2型糖尿病的胰岛素治疗糖尿病-世界21世纪大流行不同收入组糖尿病的患病率:1999,中国糖尿病分型I、1型糖尿病A.免疫性B.特发性II、2型糖尿病III、其他特异型 A.?细胞功能基因缺陷 B.胰岛素作用的基因异常 C.胰腺外分泌疾病 D.内分泌疾病 E.药物或化学制剂所致的糖尿病 F.感染 G.非常见的免疫介导的糖尿病 H.并有糖尿病的其他遗传综合征IV、妊娠糖尿病糖尿病分型诊断临床对首诊病例的分型诊断有时较困难，可先参考以下情况做暂时性分型，然后根据治疗反应检测结果重新评价:年龄起病症状体重尿酮体阳性或DKAC肽水平免疫标记物GAD抗体、ICA等2型糖尿病的发生机理★胰岛素的抵抗★胰岛素的分泌缺陷正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素第一时相快速释放的临床意义（细胞膜上的胰岛素等待释放）●维持正常血糖平衡所必需●正常肝脏胰岛素化的必需步骤●降低肝糖输出，抑制脂肪分解●第一相释放消失是糖尿病的早期缺陷，导致餐后血糖和胰岛素升高。T2DM的胰岛素分泌缺陷●胰岛素(分泌)缺陷，对血糖变化不能作出灵敏分泌反应；第一时相反应减弱、消失，第二时相分泌延缓。●第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足。●第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常，由部分代偿转为失代偿状态。胰岛素抵抗遗传性少见突变胰岛素受体葡萄糖转运子信号蛋白尚未明确的因素获得性较少运动饮食过量老龄化药物高血糖高FFA诊断时应注意：除非有显著高血糖伴急性代谢失代偿或明显症状，否则应在另1日重复试验以确认符合诊断标准血糖为静脉血浆葡萄糖随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断IGT和IFG诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行尿糖测定不能用于诊断WHO血糖指标图示2型糖尿病单一药物疗效（UKPDS)单用磺脲类、二甲双胍HbA1c控制在8%以下病例3年半数6年35-38%9年16-21%2型糖尿病单一药物疗效（ADA标准）治疗目标FPG<6.1mmol/L,HbA1c<6.5%初始单药治疗<25%的病人达标2型糖尿病单一药物疗效结论●单一药物治疗疗效差，疗效逐年减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要。T2DM胰岛素治疗●补充治疗●替代治疗胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍;半衰期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半衰期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素的主要生理作用一、CHO代谢A．增加葡萄糖利用1．促进肌肉、肝、脂肪组织摄 取葡萄糖2．增加葡萄糖磷酸化3．增加糖酵解胰岛素的主要生理作用B．减低糖异生C．增加糖原储存1．增加肝、肌肉糖原合成2．降低糖原分解胰岛素的主要生理作用二、脂肪代谢A．增加脂肪合成1．增加LPL活性，脂肪细 胞摄取FFA2．增加FA合成3．增加甘油-磷酸合成4．增加FA酯化成甘油三酯胰岛素的主要生理作用B．减少脂肪分解C．降低酮体生成胰岛素的主要生理作用三、蛋白质代谢A．增加蛋白质合成1．增加氨基酸摄取2．增加蛋白质合成B．降低蛋白质分解胰岛素的主要生理作用四、核酸代谢A．增加核酸合成1．提高核酸摄取2．提高DNA合成3．提高RNA合成B．促进细胞分裂C．促进细胞某些方面的分化基础胰岛素作用◎抑制餐前、夜间的肝糖产生◎抑制脂肪分解、酮体产生胰岛素的类型来源动物提取人工合成动物提取胰岛素结晶胰岛素·高分子物质·胰岛素原·胰岛素及其衍生物纯化胰岛素·单峰胰岛素（纯度90%）：结晶胰岛素经离子交换、层析，去除高分子物质和胰岛素原·单组分胰岛素（纯度99%）：单峰胰岛素进一步纯化人工合成胰岛素半合成胰岛素将猪胰岛素B链30位丙氨酸用苏氨酸替代基因重组人胰岛素胰岛素衍生物超短效胰岛素—AspartLyspro超长效胰岛素—Glargine预混胰岛素类似物：双相胰岛素类似物—诺和锐?30T2DM胰岛素治疗的有利作用降低空腹及餐后高血糖减少肝葡萄糖输出量，减轻肝糖原异生及肝糖原分解改善进餐后或葡萄糖刺激后胰岛素的分泌反应改善外周组织胰岛素的敏感性改善葡萄糖的氧化及贮存改善脂代谢异常减轻蛋白质及脂蛋白的非酶糖化胰岛素的补充治疗胰岛素联合用药的原则白天继续口服降糖药睡前注射中效胰岛素。胰岛素的初始剂量一般为4-6U，也可10U，但增加剂量最多不超过20U。注射时间在pm9-11点。每3天增加1-2U,直至空腹血糖达到满意标准。如睡前剂量超过20u,或2个月后HbA1c>7.0%,则改为二次胰岛素注射。如果空腹血糖正常，晚餐后血糖仍高，早餐前使用NPH。监测空腹血糖。胰岛素补充疗法-1口服药+基础胰岛素NPH睡前Glargine睡前口服降糖药联合睡前NPH(1)口服降糖药联合睡前NPH(1)★起始剂量NPH6～8单位★每3—4天增加1～2单位★FPG控制在4.5～7.0mmol/L口服降糖药联合睡前NPH男性，56岁，2型DM病程11年，BMI24.5在2型糖尿病治疗中使用睡前中效胰岛素的理论依据能减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖中效胰岛素的最大活性是在睡前用药后的8小时，正好抵消在6:00-9:00之间逐渐增加的胰岛素抵抗（黎明现象）最低的血糖水平常出现在病人醒来时（7AM），易于自我监测血糖，避免出现低血糖依从性好，操作简单、快捷睡前中效胰岛素的效果胰岛素的调整FPG>7.8?4?6.110mmol/L,↑2～4u若剂量>30u，FPG仍不达标，应停SU，改为替代治疗胰岛素的替代治疗胰岛素替代疗法适用于B细胞功能严重衰竭者（空腹C肽<0.1pg/ml，餐后C肽<0.4pg/ml)胰岛素补充治疗血糖仍控制不佳者可保留二甲双胍，必要时也可保留糖苷酶抑制剂胰岛素替代疗法早晚餐前30R或NPH三餐前R三餐前R+睡前NPH早餐前30R+晚餐前R+睡前NPH胰岛素替代疗法起始剂量体重(Kg)×(0.4～0.8)u剂量分配30R或NPH：早餐前约2/3，晚餐前约1/3；R：早餐>晚餐>中餐剂量调整三天后根据餐后或餐前BG调整，原则上剂量增加不要>6u/天胰岛素的替代和强化治疗替代和强化治疗停用口服降糖药物，改为胰岛素替代两次早晚餐前预混胰岛素三次注射法R，R，R+N四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N胰岛素的使用方案早餐中餐晚餐睡前———NPHR/NR/NNPH—NPH—R/N——NPHRRRNPHR/NRRNPH胰岛素替代治疗的注意点(一)替代治疗适应症：内生胰岛功能极差状态或口服药治疗禁忌症(二)替代治疗要求：内生胰岛功能极差时：符合生理模型40单位/日基础＋餐前大剂量基础：1u/h,约24u/day(无IR状态)餐前大剂量：6－8u/餐(进餐合理及INS敏感性好）（三）替代治疗方案的选择1、方法:1）两次注射/日:两次预混或自己混合R+中长效早餐前2/3、晚餐前1/330R或50R适应症:1型DM-尚存部分内生胰岛功能2型DM-自我监测及知识性好禁忌症:内生胰岛功能差的DM优点:简单.减少午餐前注射的不便利缺点及克服办法: 2）三次注射RRR+NPH接近生理状态缺点：NPH晚餐前?量大时：12Pm-3Am低血糖量小时：FBG控制不好3）四次注射RRRNPH睡前目前临床上常使用的方案符合大部分替代治疗不足：基础胰岛素缺乏者(NPH14-16h)4）五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前?两次NPH占30－50％日剂量，三次R占其余部分皮下注射给药方式中最符合生理模式的给药方式5）胰岛素泵治疗2、基础设定：NPH:起效时间3小时，达峰时间6－8小时，持续时间14－16小时。睡前H：对FBG最好，基础空白区2Pm--晚餐前，故NPH一次/日，不能全部覆盖。两次注射/日：8Am±10Pm±，能覆盖24小时。基础量设置过小：餐前血糖下降不满意，造成餐前R用量过大。基础量胰岛素的选择基础胰岛素用量估计如46?/日---55?/日BaSal量/日(1)2/3/日(2)50%/日(3)40--50%/日3、餐前设定基础铺垫好，餐前R不应过大，晚餐可能需要并不小。早、中、晚＝大、小、中4、替代治疗的胰岛素日剂量：应在生理剂量范围，过高外源性高胰岛素体重低血糖促进动脉硬化5、如果存在胰岛素抵抗如何处理？固定相对合理的日剂量后，血糖仍然不满意a)胰岛素增敏剂二甲双胍＋INS：控制体重上升，减少INS用量噻唑烷二酮类：稳定血糖，减少胰岛素用量b)a—糖苷酶抑制剂联合INS药物分餐作用，减少胰岛素用量对脆性糖尿病，血糖波动较大很好在老年人，胰岛素用量稍大时减少下餐前低血糖c)强调控制饮食，减轻体重，合理运动时间胰岛素强化治疗的适应症1型病人妊娠期糖尿病理解力和自觉性高的2型DM（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）胰岛素强化治疗的禁忌症①有严重低血糖危险增加的病人例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滞剂治疗者、垂体功能低下者②幼年和高年龄患者③有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)④有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况⑤酒精中毒和有药物成瘾者⑥精神病或精神迟缓者⑦多数2型病人不需要诺和锐?30——双相门冬胰岛素30%门冬胰岛素＋70%精蛋白结合的结晶门冬胰岛素组成双相胰岛素类似物诺和锐?30诺和锐?30的药代动力学与药效学特点吸收快---较人胰岛素30R起效快50%峰值高---较人胰岛素30R高50%具有更快更强的降糖作用与人胰岛素30R相比基础胰岛素作用时间相似 预混胰岛素类似物诺和锐?30仍保持了门冬胰岛素更快更强的特点低血糖的防治胰岛素的剂量调整（饮食及运动变化时）胰岛素的注射方法（部位、与进餐的关系）低血糖的识别与自我处理无症状低血糖的监测谢谢!2型糖尿病短程胰岛素强化治疗◆患者对口服降糖药失效。◆高血糖的毒性作用致胰岛素分泌缺陷◆胰岛β细胞衰竭恢复口服降降糖药物治疗指征?空腹及餐后血糖达满意控制水平?全日胰岛素总量已减少到20u以下空腹血浆C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手术、外伤、妊娠等原因用胰岛素治疗应激已消除预混胰岛素类似物--诺和锐?3030%诺和锐?30精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素30R可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬: 门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平 更接近生理性胰岛素分泌模式生理性胰岛素分泌模式门冬胰岛素精蛋白结晶门冬胰岛素NovoMix?30JacobsenLetal.EurJClinPharm2000;56:399–403WeyerCetal.DiabetesCare1997;10:1612–1614胰岛素治疗的适应症T1DMDKA、高渗性昏迷合并重症感染、消耗性疾病、视网膜病变、肾病、神经病变、急性心梗、脑血管意外。外科手术前后、妊娠和分娩口服降糖药治疗继发失效初发的2型糖尿病FBG明显升高者T2DM经饮食、运动、口服降糖药治疗不能很好控制者空腹高血糖的原因●药物作用在夜间减弱●“黎明”现象：●Somogyi现象：胰岛素补充治疗口服降糖药为基础，联合胰岛素一般睡前NPHFPG↓满意后白天餐后血糖可以明显改善早餐前NPH联合口服降糖药改善晚餐后血糖每日>2次胰岛素注射,停胰岛素促分泌剂合用胰岛素的建议继续使用口服降糖药物晚10点后使用中效或长效胰岛素初始剂量为0.2units/kg监测血糖3日后调整剂量，每次调整量在2-4units空腹血糖控制在4-7mmol/L(个体化)胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRRNPHNPH胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRRNPH胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜间RRRNPH胰岛素治疗方案早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜间RRRNPHNPH及时进晚餐或中餐后活动不宜过多晚餐前易出现低血糖午餐时口服a糖苷酶抑制剂或二甲双胍午餐后血糖很难控制(NPH不能覆盖)10AM左右小量加餐早餐后2H血糖满意11AM左右低血糖克服办法缺点江医二附院张美英糖尿病的定义糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或∕和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。显著高血糖的症状有多尿、烦渴、多食及体重减轻。AmericanDiabetesAccosiation,2003多基因遗传与环境因素相互作用的常见的慢性代谢病胰岛素绝对或相对不足，或靶细胞对胰岛素敏感性降低(受体或受体后缺陷)糖、脂肪、蛋白三大代谢紊乱和继发水电解质代谢紊乱，特别是葡萄糖代谢的紊乱共同标志----高血糖严重并发症：是致死、致残的主要原因---慢性并发症：心、脑、大血管、肾、视网膜、神经病变---急性并发症：酮症酸中毒、非酮症高渗综合征、乳酸性酸中毒?糖尿病年199419951996200020102025T1DM0.12__0.140.180.24__T2DM0.99__1.181.572.16__总计(亿)1.101.251.321.752.402.99WHO2001ProfessorPanXRetal,1999患病率(%)Basedonliterature第一时相：快速分泌相?细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映?细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30-90分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmolpmmol/L胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减血糖代谢受损正常糖代谢2型糖尿病的发生（经瑞典S.KargerAG和Basel的同意，引自GroopL.C的文章：非胰岛素依赖型糖尿病的病因。文章出处：LeslieRDG等，于1997年编著的《糖尿病发病的分子机制》一书的第22章，131~156页。）糖尿病诊断标准有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L) 或者空腹血浆葡萄糖浓度≥126mg/dl（7.0mmol/L) 或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓度≥200mg/dl(11.1mmol/L)需要在另一天对上述结果进行核实ADARecommandation,2003糖尿病IGR空腹血糖(mg/dl)75gOGTT2小时血糖值(mg/dl)126110140200正常糖耐量IFGIGTIGR=IFG+IGT血浆葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0餐后4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血红蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血压（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90体重指数（Kg/m2）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26总胆固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.5糖尿病的控制目标良好一般不良IDF/WPR2002Sheet3
Sheet2
Sheet1
BBG
达美康80mgBid二甲双胍0.5Tid
口服药不变+NPH8u(睡前）
FBG
BG2H
药物
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