2型糖尿病的治疗王国兴EndoDeptSRRSH糖尿病的病因、发病机理和病程口服降糖药胰岛素联合治疗糖尿病的控制目标
和治疗原则2型糖尿病的病理生理示意图2型糖尿病致病机理之一胰岛素抵抗肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肝摄取糖的作
用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱高胰岛素血症对其他组织、代谢的不利影响存在FFA升高2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷
胰岛素分泌缺陷对血糖变化不能作出灵敏分泌反应第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正
常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态2型糖尿病病程演变波动性进
展胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重发展至胰岛素分泌出现衰竭胰岛素抵抗难以克服伴随慢性并发症的逐渐进展口
服降糖药物1。磺酰脲类(SU)作用机制：刺激胰岛素释放，不刺激合成增强β细胞对刺激物的敏感性外周作用：增强对胰岛素
的敏感性和对葡萄糖的摄取，降低血糖磺酰脲类(SU)磺酰脲类(SU)适用对象2型糖尿病，有胰岛素分
泌者血糖，尤其是空腹血糖较高者体重较轻或正常者磺酰脲类(SU)副作用低血糖症：最常见也最危险体重增加：未及时调整饮食
和运动者消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见皮肤过敏反应：不常见，较轻血细胞减少：偶见神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失调，
不常见常见的磺酰脲类降糖药第一代(60年代)甲苯磺丁脲tolbutamide(D.860)
氯磺丙脲chlorpropamide 妥拉磺脲tolaza
mide 醋酸已脲acetohexamide第二代(70年代)格
列本脲glyburide（优降糖） 格列吡嗪glipizide（美吡达）
格列齐特gliclazide（达美康） 格列喹酮Gliqui
done（糖适平）
第三代(90年代)格列美脲Glimepirid
e（亚莫利） 格列波脲Glibornuride（克糖利）常见的磺酰脲类降糖药及作用特点应尽
可能用一天一次的磺酰脲类降糖药物！为什么选择一天一次？2。苯甲酸衍生物类作用特点：非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同
，但作用位点不同作用机制及副作用与磺脲药相似苯甲酸衍生物类与磺脲类差别作用更快，持续时间更短恢复餐后早期胰岛素分泌的作用
更显著更符合生理性控制餐后高血糖的效果更好 食物吸收后低血糖发生率较低控制餐后血游离脂肪酸水平的作用较强β细胞选择性较强
瑞格列奈可慎用于肾功能轻度减退者苯甲酸衍生物类适用对象2型糖尿病，有胰岛素分泌但对磺脲药效果不佳者血糖，尤其是餐后血
糖较高者体重较轻或正常者常见的苯甲酸衍生物类药3.双胍类作用机制抑制肝脏的糖异生作用抑制食欲及肠壁对葡萄糖的吸
收加强外周组织摄取葡萄糖和无氧酵解，抑制组织呼吸，生乳酸不刺激胰岛素分泌，能增强胰岛素与其受体结合及作用，一定的胰岛素增敏作用
双胍类作用示意图
双胍类适用对象各型糖尿
病，食欲较好者体重较重者年龄不太大，无乳酸增高之虞者双胍类副作用消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻肝肾
损害：常见肝肾功能不全者乳酸性酸中毒：老年，或者有心、肺、肝、肾病变及缺氧者易发生,极罕见常见的双胍类降糖药及作用特点4.
葡萄糖苷酶抑制剂作用机制抑制小肠葡萄糖苷酶活性延缓葡萄糖吸收降低餐后高血糖不刺激胰岛素分泌葡萄糖苷酶抑制剂作用示
意图葡萄糖苷酶抑制剂适用对象各型糖尿病餐后血糖较高者经济条件较好者葡萄糖苷酶抑制剂副作用拜唐苹、卡博平等服
用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻发生低血糖需要纠正时，应使用葡萄糖，进食双糖或多糖难以纠正低血糖症副作用
较小，价格较高常见的葡萄糖苷酶抑制剂类降糖药5.噻唑烷二酮类降糖药作用机制及特点通过激活核转录因子PPARγ调控
多种与糖、脂代谢等有关基因转录(增强或抑制)，而明显提高胰岛素敏感性(主要肌、脂组织，次要肝脏)降低空腹及餐后血糖并降低血胰岛
素、C肽、胰岛素原降血糖作用可维持2～3年，不减弱HOMAβ细胞功能2～3年内不下降，反有上升明显降血游离脂肪酸作
用对血脂谱可起有利影响多项指标提示有潜在器官保护作用多项结局性随机对照试验已启动适用于IGT，T2D早期，及较后期的联合治
疗噻唑烷二酮类降糖药适用对象各型糖尿病及血糖增高阶段者胰岛素抵抗较重者经济条件较好者噻唑烷二酮类降糖药副
作用低血糖发生率：0.5％水肿发生率：4.8％体重增加发生率：0.9％ALT≧3倍正常值发生率：0.17％常见的噻唑烷二
酮类降糖药口服抗糖尿病药物的主要作用位点胰岛素胰岛素几乎所有类型糖尿病控制血糖的重要手段直接
降低血糖通过降低高血糖而改善β细胞功能和胰岛素抵抗抗炎症和抗动脉粥样硬化不刺激内源性胰岛素释放胰岛素应用指征1型
糖尿病2型糖尿病糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病其他因素引起的糖尿病：垂体性糖尿病、胰源性糖尿病等胰岛素在2型糖尿病中的应用指征
长期适应证胰岛β细胞功能衰竭由于肝肾功能不全及药物的副作用，无法坚持口服药物治疗者严重的糖尿病慢性并发症：如3期及
以上的视网膜病变、临床糖尿病肾病等胰岛素在2型糖尿病中的应用指征短期适应证严重急性代谢并发症：糖尿病酮症酸中毒、非酮症
高渗性昏迷、乳酸性酸中毒急性或慢性应激状态：严重感染、急性脑卒中、急性心血管事件、大手术、慢性活动性肺结核、慢性活动性肝炎等“
糖毒性”状态，尤对于FBG>15mmol/l胰岛素制剂分类(一)按来源：动物胰岛
素（牛、猪、牛-猪混合胰岛素）半合成人胰岛素生物合成人胰岛素（诺和灵、优泌林）
胰岛素类似物（速效Lispro、Aspart；特慢Glargine、Detemir）
胰岛素制剂分类(二)按作用时间：超短效胰岛素(Aspart诺和锐orLispro优泌乐)短效胰岛素(诺和
灵R、优泌林R、RI)中效胰岛素(诺和灵N、优泌林N、NPH)长效胰岛素(GlargineorDeterm
ir、PZI)预混胰岛素(诺和灵30R或50R、诺和锐30、优泌乐25、优泌林70/30、
甘舒霖30R等)按作用时间分类的胰岛素2型糖尿病药物联合治疗联合疗法提出的基础单一治疗糖尿病药物的继发性失效率：磺
脲类(SU)每年约10%二甲双胍(MET)每年约10%UKPDS:2型糖尿病治疗的经验U
KPDS——单一药物长程治疗的效果磺脲类、胰岛素、二甲双胍类第1年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著以后FPG、HbA1c
逐年回升至第6年回复到开始治疗前水平第6年，22%二甲双胍组患者和33%磺酰脲类组患者换用胰岛素UKPDS:单一药物长期疗
效(磺酰脲类、胰岛素、饮食控制)CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst13
66UKPDS:2型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例
3年半数6年35-38%9年16-21%结论：单一药物治疗疗效差,逐年
减退。早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要有必要对2型糖尿病进行早期强化治疗2型糖尿病诊断时:50%
的患者已经有并发症1超过50%的?细胞失去功能2现今的治疗:2/3的患者HbA1C不达标3,4联合治疗的潜在益处
更早的治疗达标最小剂量的联合应用几种药物，而不是使用单一的药物剂量递增，将会减少副作用可以使不同的口服降糖药作用得以互补
可延缓疾病的进展多数患者在一段时间后需要多种药物同时治疗Onlyapproximately25%ofpat
ientsintheUKPDStreatedwithmonotherapyachievedtheirglycem
icgoalsafter9yearsandrequiredpolypharmacy.5 2型糖尿病联合疗法的目
的改善糖代谢改善β细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率，降低病死率2型糖尿病联合疗法的原则掌
握指征：单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处提高药
物疗效，加强药物安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物考虑费用－效果因素二种药物联合应用的可能选择
不同联合降糖疗法的评价标准非结局性指标(临床及实验室)血糖控制良好程度基础及餐后血糖，长期血糖稳定对血胰岛素水平
的影响明显增加，中度增加，影响不明显，下降对HOMAβ细胞功能测验长期的影响对血脂谱影响TC，LDL-C，HD
L-C，TG对血游离脂肪酸的影响轻度降低，显著降低联合降糖疗法的评价标准对体重的影响明显增加，轻度增加不变，
稍减低血糖发生率严重程度对器官损害的危险因子的影响尿白蛋白排量，血PAI-1水平等反映炎症因子的指标C-反应性蛋白
(CRP)血基质金属蛋白-9(MMP-9)等联合降糖疗法评价标准结局性指标糖尿病相关死亡率所有原因死亡率微血管病变发
生率肾脏：明显蛋白尿，肾衰视网膜病变、神经病变心血管病变(大血管病变)心肌梗死、卒中、外周血管病变联合降糖疗法的模式胰
岛素促泌剂与胰岛素增敏剂合用针对2型糖尿病的两大发病机制搭配合理，临床上可取得良好效果有多种可能的选择 磺脲 ＋ 二甲双胍
磺脲 ＋ 格列酮 格列奈 ＋ 二甲双胍 格列奈 ＋ 格列酮评价不同联合用药方案的利弊磺酰脲类加二甲双胍空
腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降对脂代谢可起有益的作用体重的增加较单用SU明显减少血浆胰岛素水平较低历史
悠久、价格低廉阿卡波糖（拜唐苹?）的联合用药与磺酰脲类合用改善糖代谢：PBG下降20%以上FBG轻度降低H
bA1c明显下降磺酰脲类用量平均减少18%餐后PIn升幅较低，减轻胰岛β细胞负担口服药物加胰岛素联合疗法治疗2型糖尿病
的评价口服抗糖尿病药加睡前胰岛素(NPH)无需住院治疗小剂量血浆胰岛素水平升高轻微体重增加轻微降低空腹血糖，加强口服药
疗效糖尿病的控制目标和治疗原则ADA,AACE、IDF及中国血糖控制目标2型糖尿病患者治疗原则2型糖尿病治疗为一长期
过程(数十年)应尽可能防止、延缓胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷恶化尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期、良好控制血糖为治疗的关键
生活方式(饮食、运动)改进为最基本治疗合理选用口服抗糖尿病药及胰岛素单一药物效果差时联合用药全面控制危险因子高血压、高血脂、
肥胖等临床治疗原则早期联合治疗方案强化控制血糖达标–十点建议1.将理想的血糖控制目标定义为HbA1c<6.5%2
.每3个月监测一次HbA1c3.积极控制高血糖，血脂紊乱及高血压，以取得最好的病情控制4.将所有新诊断的病人尽可能地推
荐到糖尿病专科5.治疗潜在的病理生理缺陷--胰岛素抵抗?细胞功能缺陷6.积极治疗病人，以期在6个月内达到将HbA1c控制到
<6.5%的目标7.治疗3个月后如病人达不到HbA1c<6.5%的目标，则应考虑联合治疗8.如新诊断的病人HbA1c>9%
，则应立即给予联合治疗或注射胰岛素9.用不同作用机制的口服抗糖尿病药物来进行联合治疗10.联合多学科在相同的理念下分工协作
，努力让病人得到良好的血糖控制，实现糖尿病的管理目标注：在无法监测HbA1c时，可用空腹血糖<110mg/dl(6.
0mmol/l)来替代1StanderdofMedicalCareinDiabetes.AmericanDiab
etesAssociation.Diabetescare2005;28(Suppl.1):S4-S36.2Amer
icanDiabetesAssociation.DiabetesCare2002;25:S35–S49.3Amer
icanAssociationofClinicalEndocrinologists.EndocrinePract20
02;8(Suppl.1):40–82.4EuropeanDiabetesPolicyGroup.DiabetM
ed1999;16:716–730.5《中国糖尿病防治指南》编写组.中国糖尿病防治指南.北京大学医学出版社P72-73
.NA110–150睡前血糖<140<180餐后血糖<11090–130空腹/餐前血糖生化指标AA
CE3ADA1,2IDF4(欧洲)mg/dlmmol/lmg/dlmmol/lmg/dlmmol/l<6.0
5.0–7.2<10.0<110<6.0NANA6.0–8.3<7.8NANANAHbA1c(%)
<7<6.5<6.5中国5<6.5mg/dl79-110NANAmmol/l4.4-6.1NAN
A新诊断2型糖尿病患者超重/肥胖体重正常饮食控制、运动治疗2～3个月血糖控制不满意二甲双胍或格列酮类或α-
糖苷酶抑制剂磺脲类或格列奈类或双胍类/α-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意两种口服降糖药合用二甲双胍+格列酮类或α-糖苷酶
抑制剂或磺脲类或格列奈类+双胍类或格列酮类或α-糖苷酶抑制剂两种口服降糖药合用：磺脲类或格列奈类+格列酮类或磺
脲类或格列奈类+双胍类或α-糖苷酶抑制剂血糖控制不满意胰岛素补充治疗：一种/两种口服降糖药+胰岛素（中效或长效制剂每
日1-2次）血糖控制不满意胰岛素治疗：短效、中效或长效制剂间合用，多次注射注：有代谢综合征表现者可优先考虑；肥胖、
超重者可优先考虑使用二甲双胍或格列酮类；如胰岛素用量较大，可加用非胰岛素促分泌剂如果3个月后HbA1Ｃ>6.5%
饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素如果诊断时HbA1Ｃ≥9%饮食锻炼的同时应用联合治疗/胰岛素0123
456如果诊断时HbA1Ｃ<9%饮食锻炼的同时应用单一药物治疗诊断后的月数6个月内达到HbA1Ｃ<6.5%
的标准空腹/餐前血浆葡萄糖<110mg/dL(6.0?mmol/L)（如果没有条件检测HbA1c）?联
合治疗应选用作用机制互补的药物DelPratoS,etal.IntJClinPract2005;59:134
5–1355.S.DelPrato,etal,IntJClinPract,November2005,59,
11,1345-1355文迪雅?通过激活脂肪中的PPAR?减轻肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗胰岛素抵抗减轻正常血糖脂肪组织
提高葡萄糖转运和GLUT-4脂溶解减少+-减少葡萄糖输出血浆FFA水平降低文迪雅?胰腺?
-细胞胰岛?-细胞颗粒化提高胰岛素含量PPARgTNFa15，30，45瑞彤，艾汀,卡司平吡格列酮2，4，8
文迪雅，维戈络罗格列酮mg/片商品名药名葡萄糖胰岛素IIIIIIIIGGGGGGG
GIGGG脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠IG碳水化合物胃?-糖苷酶抑制剂磺脲类和苯甲酸衍生物类双胍类A
daptedfromKobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S3
2–S40.文迪雅文迪雅14-1810-16双峰0.5-150/50(50%NPH50%RI)14-1810
-16双峰0.5-170/30(70%NPH30%RI)预混胰岛素20-2418-2010-164-6长效胰岛
素(PZI)14-1810-166-102-4中效胰岛素(NPH)6-83-62-30.5-1短效胰岛素(RI
)4-63-40.5-1.50.25-0.5超短效胰岛素(IA)类似物持续时间(h)作用时间(h)峰值时间(h)
起效时间(h)胰岛素制剂糖尿病的联合治疗口服药物的联用胰岛素和口服药物的联用原发性失效：严格控制饮食，药量
已达最大，持续2周,但血糖仍未达良好控制或未能降低30%以上继发性失效：定义：在最初成功控制血糖后药物失去疗效；注意：
失效并非无效3年6年9年1UKPDSGroup.Diabetologia19
91;34:877–890.2HolmanRR.DiabetesResClinPrac1998;40(Sup
pl.):S21–S25.3SaydahSH,etal.JAMA2004;291:335–342.4Liebl
A,etal.Diabetologia2002;45:S23–S28.5TurnerRC,etal.JAM
A1999;281:2005–2012. 磺脲类笨甲酸衍生物噻唑烷二酮类?-糖苷酶抑制剂 二甲双胍与二
甲双胍合用糖代谢改善餐后90min血糖峰值下降63mg/dlFBG均值下降27mg/dl
HbA1c下降0.8%(与安慰剂比较)与胰岛素合用糖代谢改善餐后90min血糖峰值下
降50mg/dlHbA1c下降0.4%(与安慰剂比较)胰岛素用量减少，1/3病例减少15%以上
磺酰脲类加睡前Ins(NPH)血糖(空腹、餐后)及HbA1c皆显著下降低血糖发生率较多体重增加较多血浆胰岛素
水平略高不同磺酰脲品种有差别二甲双胍加睡前Ins(NPH)血糖改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚显著低血
糖发生率较低对脂代谢可起有益的作用体重增加较单用In明显较少血浆胰岛素水平较低心血管危险因子较少环境因素摄
食过多缺乏活动吸烟药物肥胖遗传因素遗传因素环境因素胰岛素抵抗(肌肉和肝脏)?-细胞功能
缺陷糖调节受损2-DM2型糖尿病发病机理碳水化合物葡萄糖(G)胰岛素(I)IIIIIII
GGGGGGGGIGGG胰岛素分泌过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低IG过度糖生成胰岛素作
用抵抗F02-17胰岛素分泌（纵坐标）高葡萄糖水平
第1相第2相基值0～5分钟时间胰岛素抵抗肝
糖生成内源性胰岛素餐后血糖空腹血糖内源性胰岛素IGT ?4—7年?
“诊断糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000显性糖尿病糖尿病的自然病
程微血管大血管磺酰脲类(SU)作用机制示意图作用快而强﹢603～
41、2格列美脲作用最强，价格便宜﹢﹢﹢5010～162.5格列苯脲作用较强，快速短效﹢902～45
格列吡嗪作用平和，肾病可用﹢51～330格列喹酮作用时间较长﹢﹢7010～1240、80格列齐特作用平和
，价格便宜﹢～﹢﹢1003～8500甲磺丁脲作用特点低血糖肾排率半衰期（h）mg/片药名PaesAet
al.DiabetesCare.1997患者的顺应性研究100020406080一天一次一天二次一天三次98.783.165.8顺应性(%)P<0.05vs一天一次60mg、120mg唐力那格列奈0.5、1、2诺和龙、孚来迪瑞格列奈mg/片商品名药名副作用较大25降糖灵、DBI苯乙双胍副作用小250，500，850美迪康、格华止、迪化糖锭二甲双胍作用特点mg/片商品名药名餐时第一口饭时嚼服50拜唐苹、卡博平阿卡波糖副作用小0.2倍欣伏格列波糖作用特点mg/片商品名药名胰岛素分泌（纵坐标）第1相基值第2相0～5分钟时间高葡萄糖水平第1相第2相基值0～5分钟时间糖异生糖原葡萄糖葡萄糖糖原分解葡萄糖产生（肝脏）糖酵解血糖葡萄糖摄取（肌肉）葡萄糖吸收（肠道）葡萄糖淀粉葡萄糖吸收（肠道） |
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