[ESC2013]优化药物治疗是否对稳定性冠心病已足够？
国际循环网??2013-10-22
美国布法罗大学WilliamBoden教授认为，稳定性冠心病管理有双重目标：预防心肌梗死和死亡，即改变疾病进程，延长生命；减轻缺血和缓解心绞痛症状，改善生活质量。
正方：对稳定性冠心病，优化药物治疗已足够
美国布法罗大学WilliamBoden教授认为，稳定性冠心病管理有双重目标：预防心肌梗死和死亡，即改变疾病进程，延长生命；减轻缺血和缓解心绞痛症状，改善生活质量。
对临床结果的影响
多项临床研究数据显示，稳定性冠心病患者心肌梗死和/或死亡事件发生率并不高，如ACTION试验（稳定性冠心病）、WOSCOPS试验（一级预防）、SAPAT试验（稳定型心绞痛）中，随访1年的事件率约1.5%。COURAGE试验中心肌梗死和/或死亡发生率为3.8%，明显低于FRISCⅡ研究中非ST段抬高急性冠状动脉综合征（ACS）患者接近15%的事件率。
在COURAGE试验结果公布之前，稳定性冠心病治疗的传统观点是：①症状性冠心病患者表现为慢性心绞痛、有缺血的客观证据、血管造影证实有明显狭窄，需实施血运重建，唯一的问题是选择经皮冠状动脉介入治疗（PCI）还是冠状动脉旁路移植术（CABG）。②基于ACS临床试验的阳性结果，PCI被普遍认为即使对稳定性患者也可改善临床预后。③PCI较CABG更少侵入性，因此是优选或默认的治疗方法。
COURAGE试验之前，一项汇总11项随机试验的荟萃分析共2950例患者数据显示，稳定性冠心病患者PCI与药物治疗对死亡、心脏性死亡或心肌梗死、非致死性心肌梗死、血运重建等各种终点事件的影响无差异。2007年发表的COURAGE试验在稳定性冠心病患者中，比较优化药物治疗联合PCI与单纯优化药物治疗的效果。试验纳入患者均有心肌缺血的客观证据，至少1支冠状动脉近段有>70%的狭窄，所有患者都适合PCI。试验中，置入支架97%为裸金属支架（BMS），3%为药物洗脱支架（DES）；患者危险因素控制良好，第5年随访时，中位低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平为71mg/dl，65%和94%患者收缩压和舒张压在135/85mmHg以下，对药物、饮食、戒烟、运动的依从性高。试验结果显示，单纯优化药物治疗与PCI加优化药物治疗相比，全因死亡和非致死性心肌梗死的主要终点无差异，因ACS住院、心肌梗死或死亡、心肌梗死、卒中联合终点也无差异（图1）。尤其需注意的是，至血运重建的中位时间两组相似，分别为10个月和10.8个月，仅16.5%的单纯优化药物治疗患者在10.8个月内需血运重建；在1～7年的随访中，从单纯药物治疗组转换到PCI组的频率为每年2.8%。在2008年发表的COURAGE后续研究报告中，分析基线时中度至重度缺血患者数据，随访7年间，两组死亡或心肌梗死发生率无差异（HR1.39，0.88～2.22）。
BARI-2D试验在糖尿病合并稳定性冠心病患者中比较药物治疗与血运重建，5年随访主要终点（全因死亡）无差异：药物治疗与PCI比较生存率无差异（P=0.48），药物治疗与CABG比较生存率也无差异（P=0.33）。
FAME2试验比较血流储备分数（FFR）指导的PCI与药物治疗对稳定性冠心病患者的疗效，主要终点为死亡、心肌梗死和紧急血运重建的复合终点。FFR<0.80的患者随机分入PCI组或优化药物治疗组，在纳入1220例患者时因两组之间主要终点事件发生率的显著差异，试验提前终止。主要终点事件发生率PCI组为4.3%，药物组为12.7%（HR0.32，95%CI0.19～0.53，P<0.001），差异主要由紧急血运重建驱动（HR0.13，0.06～0.30，P<0.001），死亡或心肌梗死的发生率无差异。需要指出的是，紧急血运重建的定义由临床状况决定，其中51.8%的患者仅为不稳定型心绞痛，21.4%为急性心肌梗死，26.8%为不稳定型心绞痛伴心电图缺血证据。
对缓解症状的影响
PCI可以消除冠状动脉狭窄，恢复血流，理论上应该对缓解心绞痛症状较药物治疗更为有利。然而，PCI与药物治疗对缓解心绞痛症状效果的差异随着时间逐渐减少，最终消失。COURAGE试验中，优化药物治疗组无心绞痛患者比例逐年增加，与PCI组的差异逐年缩小，随访5年时两组已非常已接近。COURAGE试验中，为在改善生活质量方面优于优化药物治疗，PCI的NNT（numberneededtotreat）为17。生活质量改善最多的是位于症状最严重三分位数的患者，位于症状最轻三分位数的患者则无改善。
FAME2试验中，随访3个月和6个月时，FFR指导PCI组有Ⅱ?Ⅳ级心绞痛症状患者比例显著低于药物治疗组；随访12个月时，两组间差异消失（P=0.073）。
2010年发表的一项荟萃试验，总结PCI与药物治疗对缓解心绞痛症状的效果。纳入14项随机试验，4000例患者，总体来说，PCI无心绞痛患者比例高于优化药物治疗（73.0%vs.63.9%，OR1.69）。然而，以随访年数分层，发现随访超过5年后，两组差异消失，PCI无心绞痛患者比例为69.7%，药物治疗为61.9%（OR1.75，P=0.07）。以试验招募患者年份分层，发现2000年后开展的试验，两组无心绞痛患者比例相似（77.4%vs.74.8%，OR1.13，P=0.54）。可见，随着药物治疗方案不断改进，PCI改善心绞痛症状的优势已不复存在。
另外，PCI后，并非所有患者都可缓解心绞痛症状。PCI术后1年，心绞痛患者比例在DYNAMIC试验为26%，ARTS试验为21%，COURAGE试验为34%，SYNTAX试验为28%，尤其对糖尿病患者效果更差，BARI-2D试验这一比例为60%。
血运重建解决病变部位的问题，但不能解决动脉粥样硬化问题，这就是PCI不能改善稳定性冠心病长期预后的原因。2011年美国PCI指南指出，PCI减少稳定性冠心病患者心绞痛发生率，但效果不能持久；未能证实PCI可改善稳定性患者生存率；PCI可能增加短期内心肌梗死风险；PCI不能减少长期心肌梗死风险。
Boden教授总结，稳定性冠心病患者优化药物治疗死亡和心肌梗死的事件率约为1.5%，改善这一事件率的潜力有限，即使对有近段狭窄和可诱导缺血的患者也是如此。PCI相对药物治疗的优越性不能长期维持，在优化药物治疗时代，PCI的优势最终消失。PCI对严重缺血患者是否有益仍存争议，前瞻性研究如ISCHEMIA试验正在开展之中，试图回答这一问题。PCI对心绞痛和左心室功能不全（射血分数<40%）的作用也未确定。
反方：优化药物治疗不足以应对稳定性冠心病
英国莱彻斯特大学医院AnthonyGershlick教授认为，优化药物治疗对稳定性冠心病并不足够。
本届大会公布ESC稳定性冠心病管理指南，对稳定性冠心病的治疗有清晰明确的阐述，其中推荐可疑或确诊冠心病的症状性患者，应行负荷试验，评估风险，以此决定治疗策略，是否适合血运重建。优化药物治疗是否足够的争议即从此处开始：患者是否只需要药物治疗，还是应该进行血运重建？比较优化药物治疗与血运重建的数据是什么，是否反映临床真实情况，还需怎样的数据？
最新7项相关临床研究中，除COURAGE试验和BARI-2D试验结果为优化药物治疗与血运重建的主要终点无差异外，TIME试验、SWISSIⅡ试验、JSAP试验和FAME-2试验均提示血运重建主要终点优于药物治疗，MASSⅡ试验1年结果为阴性，5年结果为血运重建优于药物治疗。
考察比较优化药物治疗与血运重建的临床试验，常见的不足之处有：①不能代表临床日常实践；②随机化之后再行血管造影；③纳入受试者为低风险人群；④转换为PCI的比例过高；⑤对很多无意义的狭窄置入支架；⑥很多有意义的狭窄没有处理；⑦95%以上为BMS和球囊血管成形术。实际上，在球囊扩张年代，降低稳定性低风险患者死亡和心肌梗死风险已被证实不现实。
COURAGE试验选用了错误的终点事件，2287例受试者中180例死亡，仅48例为心脏性死亡，73.3%为其他原因死亡或死因不明。同时，COURAGE试验的统计效能明显不足，对从药物治疗到PCI的转换率估计错误。尽管有这些问题，COURAGE试验结果仍然表明，随访2年之内，PCI主要终点优于药物治疗；随访5年，PCI组比优化药物治疗组显著更少使用硝酸酯类和钙离子拮抗剂；PCI较药物治疗改善生活质量。
Gershlick教授应用适当应用标准（appropriateusecriteria，AUC）评价英国稳定性冠心病PCI应用的正当性。200例胸痛患者中，超过60%的PCI评价为正确应用，约30%PCI的正当性不确定，仅3.5%的PCI评价为不正确应用。不确定患者负荷试验评价多为中度危险、心绞痛Ⅲ或Ⅳ级、优化药物治疗失败，对这类患者不应因为担心PCI不适当而拒绝给予PCI。
COURAGE试验和BARI-2D试验提出两个重要问题：①是否纳入足够高危患者来评价血运重建可减少终点事件？②稳定性冠心病患者参与优化药物治疗临床试验前，是否需要进行冠状动脉血管造影？正在开展的ISCHEMIA试验针对这两个问题，纳入中度和重度缺血稳定性患者，随机化前必须获得冠状动脉解剖学资料，随访4年，主要终点为心血管死亡和心肌梗死的复合终点。ISCHEMIA试验将有望更确切评价血运重建与优化药物治疗的优劣。
Gershlick教授最后指出，COURAGE试验不会改变他自己的临床实践，他和许多其他医生一样，将遵循指南推荐的症状－无创性检查确诊－优化药物治疗－血管造影－症状－PCI路径，管理和治疗稳定性冠心病患者（图2）。
（PTP：验前概率；OMT：优化药物治疗；ICA：有创性冠状动脉血管造影；FFR：血流储备分数）
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