重症支气管哮喘的分级诊断和治疗广州医学院广州呼吸疾病研究所70年代和80年代初的哮喘认识“痉挛学说”哮喘主要是支气管痉挛舒张支气管平滑肌是最重要的80年代和90年代初的哮喘认识“炎症学说”哮喘是Th2驱动的嗜酸细胞浸润为主的气道炎症哮喘急性发作主要治疗措施缓解气道痉挛抗炎其它：去除诱因、防治感染、稀化痰液及排痰、纠正水电解质平衡紊乱（注意低钾补充）、禁用镇静剂等。平喘药物分类长期控制药（抗炎药）吸入糖皮质激素吸入长效?2激动剂口服长效?2激动剂白三烯调节剂长效茶碱类色酮类全身使用糖皮质激素快速缓解药速效?2激动剂短效茶碱M受体阻断剂全身使用糖皮质激素哮喘急性发作期治疗一线治疗药物速效?2-激动剂肾上腺皮质激素二线治疗药物抗胆碱能药物茶碱吸入速效?2受体激动剂基本结构：儿茶酚胺类药物肾上腺素能受体：α，β1和β2α：血管β1：心脏β2：支气管，肌肉药物分代与特点Β2受体激动剂分类(Politiek法)起效速度急救药物4类起效快，作用时间短吸入特布他林吸入沙丁胺醇3类起效慢，作用时间短口服特布他林口服沙丁胺醇口服福莫特罗快速缓慢2类起效慢，作用时间长吸入沙美特罗口服班布特罗短长持续时间维持药1类起效快，作用时间长吸入福莫特罗哮喘急性发作的处理首选高剂量、高频度雾化吸入速效?2激动剂。高剂量：沙丁胺醇（全乐宁）每次0.15mg/kg（0.5%雾化溶液0.03ml/kg)，最大量5mg/次；叔丁喘宁（博利康尼）0.3mg/kg(0.25%雾化溶液0.1ml/kg),最大量10mg/次。高频度：严重发作可每20min一次，甚至持续雾化吸入(0.5mg/kg/h)。定量气雾剂（MDI）+贮雾罐：轻度发作：沙丁胺醇气雾剂0.2-0.4mg/次，q4–8h,严重发作：0.1mg(1Puff)/kg,最大量10Puff/次。?2受体激动剂的常见副作用肌肉痉挛、震颤心率加快、心律失常其它：低钾血症、头痛等Chest.2003Jun;123(6):1817-24.CardiovascularsafetyofsalmeterolinCOPD.FergusonGT,Funck-BrentanoC,FischerT,DarkenP,ReisnerC.DESIGN:Randomized,double-blind,parallelgroup,multiple-dosestudies,whichincludedsalmeterol,50microgbid,andplaceboarms.Atotalof1,443patientsreceivedplacebo,1,410patientsreceivedsalmeterolThemediandurationoftreatmentwas24weeks(range,12to52weeks).Bothgroupshadasimilarincidenceofcardiovascularevents(8%)TherewereNOepisodesofsustainedventriculartachycardia,andNOclinicallysignificantdifferenceswereobservedin:24-hheartrate,ventricularandsupraventricularectopicevents,qualitativeECGs,QTintervals,orvitalsignsbetweenthesalmeterol,50microgbid,groupandtheplacebogroup.治疗剂量的Β2受体激动剂是安全的肾上腺皮质激素重要的平喘药：针对哮喘的主要发病环节糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨唑细胞树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体?细胞因子介质?渗漏??２受体?腺体分泌?数量（凋亡）?细胞因子?数量?细胞因子?数量皮质类固醇作用的分子学机制皮质类固醇脂类皮质素-1?2肾上腺受体糖皮质激素受体（GR）信息核糖核酸mRNA细胞因子粘附分子酶类细胞核糖皮质激素应答成份糖皮质激素应答成份类固醇应答的靶基因－（GC-GR复合物）++GRE-GRE细胞膜吸入激素可以增加呼吸道粘膜B2-受体数量?2-受体密度0.400.300.200.10基线BDP100μg3天p<0.04Baranluk,etal.1997激素减少?2-受体功能下调淋巴细胞?2-受体密度0.40.30.20.1沙丁胺醇1600μg/天2周基线对照强的松50mgp<0.05Tanetal1997哮喘急发时全身使用激素的指征中重度发作吸入?2激动剂后缓解不理想(PEF:60-80%pred)患者已长期服用激素前一次发作需用激素有哮喘致呼衰的病史脆性哮喘常用激素制剂的特点：支气管舒张作用血药浓度血药浓度平喘作用激素的药物浓度与平喘作用的时间差甲基强的松龙起效最快！激素的用量有争议重症、危重哮喘发作：足量，及时。甲基强的松龙：成人：80~160mg/次儿童：每次1-1.5mg/kg/次,q6h.氢化可的松：成人：200-300mg/次儿童：4mg/kg/次,q6h.中度发作：强的松40-60mg/天(儿童1-2mg/kg/d)个体化全身使用激素的疗程个体化重症、危重哮喘：完全缓解后2-4天开始减量停药，成人10-14天，儿童3-7天。中度哮喘发作：成人4-7天，3-4天。支气管扩张剂吸入糖皮质激素平滑肌功能障碍气道炎症炎症细胞的浸润/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚支气管狭窄气道高反应性增生炎症介质释放长效?2受体激动剂糖皮质激素现在认为哮喘本质--气道炎症+平滑肌功能障碍治疗策略：抗炎+解痉联合治疗临床表现一、症状为发作性伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难或发作性胸闷和咳嗽。哮喘症状可在数分钟内发作，经数小时至数天，用支气管舒张药或自行缓解。有时咳嗽可为唯一的症状(咳嗽变异型哮喘)。在夜间及凌晨发作和加重常是哮喘的特征之一。有些表现为运动时出现胸闷、咳嗽和呼吸困难。(运动性哮喘)。二、体征有广泛的哮鸣音，呼气音延长;非常严重哮喘发作，哮鸣音可不出现，称为寂静胸(silentchest)。心率增快、奇脉、胸腹反常运动和发绀。非发作期体检可无异常。临床特征(1)发作性：当遇到诱发因素时突然发作或呈发作性加重;(2)时间节律性：常在夜间及凌晨发作或加重;(3)季节性：常在秋冬季节发作或加重;(4)可逆性：平喘药通常能够缓解症状，可有明显的缓解期。往往可根据临床特点并结合支气管激发试验、支气管舒张试验或PEFR变异率监测而作出诊断。实验室和其他检查(一)痰液检查较多嗜酸性粒细胞。(二)呼吸功能检查l.通气功能检测：在哮喘发作时呈阻塞性通气功能障碍。2．支气管激发试验，激发剂为乙酰甲胆碱、组胺,如FEV1下降>20％，可诊断为激发试验阳性。3．支气管舒张试验沙丁胺醇等，如FEVl较用药前增加>15％，且其绝对值增加>200ml，可诊断为舒张试验阳性。4．PEF及其变异率测定若昼夜(或凌晨与下午)PEF变异率≥20％，(三)动脉血气分析严重发作时可PaO2降低。PaC02下降，pH上升，表现呼吸性碱中毒。如重症哮喘，病情进一步发展，气道阻塞严重，缺氧加重并出现C02潴留，PaCO2上升，表现呼吸性酸中毒。(四)胸部X线检查在哮喘发作早期可见两肺透亮度增加,呈过度充气状态；要注意气胸或纵隔气肿等并发症的存在。2.在体试验①皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗②吸入变应原测试：该检验有一定的危险性，在体试验应尽量防止发生过敏反应。(五)特异性变应原的检测1.体外检测可检测患者的特异性IgE2.在体试验①皮肤变应原测试：用于指导避免变应原接触和脱敏治疗②吸入变应原测试：该检验有一定的危险性，在体试验应尽量防止发生过敏反应。诊断一、诊断标准1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。2．发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4．除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5．临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)至少应有下列三项中的一项：①支气管激发试验或运动试验阳性；②支气管舒张试验阳性；③昼夜PEF变异率≥20％。符合l～4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。支气管哮喘的分期及病情严重程度分级1．急性发作期是指气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生或加剧，常有呼吸困难，常因接触变应原等刺激物或治疗不当所致。2．慢性持续期在相当长的时间内仍有不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、咳嗽、胸闷等）3．缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上鉴别诊断一、心源性哮喘常见于左心衰竭二、喘息型慢性支气管炎实际上为慢性支气管炎合并哮喘三、支气管肺癌四、变态反应性肺浸润见于热带嗜酸性粒细胞增多症、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、外源性变应性肺泡炎等。并发症:气胸、纵隔气肿、肺不张；慢性支气管炎、肺气肿和肺源性心脏病；哮喘急性发作定义哮喘急性发作：气促、咳嗽、喘息或胸闷等症状突然发生或呈进行性加重，常伴有呼吸困难，以呼气流速下降为特征。GINA2002哮喘急性发作严重度分级轻度发作中度发作重度发作危重发作哮喘急性发作严重度分级一般情况：体位精神状态说话方式出汗心血管体征：心率奇脉呼吸系统：呼吸频率气促辅助呼吸肌参与运动及三凹征喘鸣音吸入β2激动剂后PEFR占正常预计值或平常最高值%血气分析结果哮喘急性发作分度的诊断标准(1)哮喘急性发作分度的诊断标准(2)哮喘急性发作分度的诊断标准(3)哮喘急性发作分度的诊断标准(4)哮喘急性发作治疗目的尽快缓解气道阻塞纠正低氧血症尽快恢复肺功能，达到完全缓解预防下一步恶化或再次发作建立长期治疗方案，争取达到长期稳定临床特点 轻度 中度 重度 危重
体位
可平卧
喜坐位
端坐呼吸
讲话方式 连续成句 常有中断 单字 不能讲话 精神状态 可有焦虑/尚安静 时有焦虑或烦躁 常有焦虑、烦躁 嗜睡、
临床特点 轻度 中度 重度 危重 气短 步行、上楼时 稍事活动 休息时 呼吸频率轻度增加增加常>30次/分钟 (清醒儿童正常呼吸频率)
<2月:<60次/分2-12月:<50次/分1-5岁:<40次/分6-8岁:<30次/分
辅助呼吸肌活动及三凹征
常无
可有
常有
胸腹矛质运动 哮鸣音 散在，呼吸末期 响亮、弥漫 响亮、弥漫 减弱、乃至无
临床特点 轻度 中度 重度 危重 脉率<100次100～120>120次>120次/分钟
/分钟次/分钟/分钟或脉率变慢
或不规则
（正常小儿脉率）
2-12月：<1601-2岁：<1202-8岁：<110
奇脉（收缩压下降） 无（<10mmHg） 可有（10～25mmHg） 常有（>25mmHg）
使用β2激动剂后PEF占正常预计值或本人平素最高值%
>70%
50%～70%
<50%或<100升/分钟或
作用时间<2小时
临床特点 轻度 中度 重度/危重 PaO2
（吸空气） 正常 60～80mmHg <60mmHg PaCO2 <40mmHg ≤45mmHg >45mmHg SaO2
（吸空气） >95% 90%～95% ≤90% PH 降低
分代 药理学特点 常用药物举例 临床地位 第一代 选择性低，对心血管系统的作用明显。维持时间短。 肾上腺素，异丙肾上腺素，异丙喘灵，氯喘通等。 少用。逐渐被第二代药物取代。 第二代 选择性高，对心血管系统的作用小。维持时间较短。 沙丁胺醇，叔丁喘宁，酚丙喘灵等。 常用，主要用于治疗急性发作。 第三代 选择性高，对受体的亲和力强，心血管系统的作用小，维持时间长。 沙米特罗（Salmeterol），
福米特罗（Formoterol），
胺双氯喘通、
制剂 抗炎效价 等效剂量 水钠作用 食欲( 肌萎缩 血浆t1/2 生物t1/2 HPA抑制剂量 氢化可的松 1 20 ++ ++ + 1.5 8-12 20-30 强的松 2.7 5 + +++ + 2.7 12-36 7.5 强的松龙 4 5 + +++ + 2.75 12-26 7.5 甲基强的松龙 5 4 0 ++ + 3.0 12-26 7.5 去炎松 5 4 0 0 +++ 4.2 24-48 5-7.5 地塞米松 30 0.75 0 ++++ ++ 5.0 36-54 1-1.5 倍他米松 30 0.6 0 ++++ ++ 5.0 36-54 1-1.5
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