?1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
腹泻患儿,其血清IFN2γ水平较急性腹泻患儿增高,而两组患
儿的血清TNF2α和IL210则无区别;急性与迁延性腹泻患儿
比较,血清免疫球蛋白水平(IgA、IgM、IgG)均无显著差异;相
反,对于结核菌素的皮肤迟发性超敏反应,迁延性组较急性腹
泻组患儿有更低的阳性率(35.7%vs62.9%)[11]。
肠道内大多数外源性抗原不需要机体免疫保护作用,如
果这些肠道内抗原经肠道外途径进入体内,将引起明显的免
疫反应。因此黏膜免疫系统必须能识别有害的外来抗原,并
激发适当的机体免疫反应,而对于对机体无害的良性抗原不
发生免疫反应。这种对肠道内抗原的不反应性称之为口服耐
受(oraltolerance,OT),是肠道免疫系统的一种基本特征。自
身免疫耐受(自身免疫性肠病)或口服免疫耐受的障碍都是婴
儿肠道疾病的病理基础。在每年数以百万计死于慢性腹泻的
婴儿中,如能适当给予营养供给,避免敏感抗原,腹泻通常可
缓解。所以肠道抗原在这些婴儿的肠道损伤和免疫病变中的
作用是巨大的,探讨这些婴儿的肠道病变中口服耐受机制发
生的改变是非常重要的[12]。
免疫紊乱在小儿慢性腹泻发病机制中的作用越来越引起
人们的关注,更好地了解小儿肠黏膜抗感染免疫机制和对食
入抗原的免疫耐受机制,将能为预防和治疗慢性感染性腹泻
和食物过敏提供更有效的手段。
[参考文献]
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(本文编辑:李建华)
[收稿日期]2006-08-12
[作者简介]王宝西,男,主任医师,教授,硕士生导师,中华医学会陕西
儿科学会、西安市儿科学会副主任委员,陕西省围产医学会常委,全军
儿科学术委员会委员,《实用儿科临床杂志》《中国实用儿科杂志》《临床
儿科杂志》《中国小儿急救医学》《中国当代儿科杂志》《中国循证儿科杂
志》编委,《中华儿科杂志》通讯编委,主编专著2部,发表论文60余篇,
承担国家自然科学基金1项,陕西省自然科学基金1项,全军重大科学
研究子项目1项,获全军科技进步奖3项,陕西省科技进步二等奖1
项,研究方向为消化系统疾病。
小儿慢性腹泻并乳糖不耐受及其治疗对策
王宝西
(第四军医大学唐都医院儿科,西安710038)
[关键词]腹泻,慢性;乳糖不耐受;治疗;儿童
[中图分类号]R725.7[文献标识码]A[文章编号]1003-515X(2006)19-1286-03
小儿慢性腹泻病(chronicdiarrheadisease,CDD)的治疗已
成为当前儿科消化专业的重点研究课题之一。目前国内将病
程在2周以上的腹泻称为迁延性腹泻(persistentdiarrhea,
PD),病程>2个月称为CDD,而国外将病程>2周者即称为
CDD[1]。本文仅就CDD并乳糖不耐受(lactaseintolerance,LI)
的治疗对策进行重点讨论。
一、CDD(或PD)的发病机制
1.肠黏膜损害(1)对CDD患儿空肠黏膜活检标本电镜
下观察到小肠黏膜超微结构异常,如绒毛萎缩、坏死,上皮细
胞胞质溢出,细胞脱落,吸收上皮细胞表面微绒毛损害及糖萼
丢失,导致肠细胞吸收面积减少;(2)双糖(尤其是乳糖)吸收
障碍和动物蛋白过敏;(3)肠黏膜屏障功能不全,同时带有抗
原性的完整蛋白质被吸收,触发免疫机制,损伤黏膜;(4)肠内
细菌过度繁殖,胆酸被分解,影响脂肪吸收,细菌还可将胆酸
转变为二羟胆酸,亦可将未被吸收的脂肪转化为羟脂肪酸,二
者进入结肠,促使结肠分泌亢进而加重腹泻。
2.免疫损伤CDD患儿免疫功能低下,其粪便分泌型
IgA(sIgA)明显降低,同时血CD4降低,CD8增高,CD4/CD8
比值降低。以上均说明CDD患儿体液及细胞免疫功能低下。
3.肠黏膜修复延迟正常发育成熟的肠细胞(enterocyte,
EC)具有良好的消化吸收功能,每3～5d更新1次,以保证EC
的吸收功能。CDD时EC更新缓慢,特别是位于肠绒毛隐窝
部的隐窝细胞移行至肠绒毛顶端补充EC的速度减慢,致使肠
黏膜修复延迟达数周或数月。
4.乳糖酶活性降低CDD患儿十二指肠及空肠黏膜乳糖
酶活性测定结果表明,黏膜组织学结构正常者每克蛋白质乳
糖酶活力为(22.6±2.1)U,组织学结构轻度和明显异常者乳
糖酶活力分别为(12.9±2.2)及(6.9±1.9)U。
二、LI的机制
乳糖在小肠内由乳糖酶2根皮苷水解酶(lactasephlorizin
hydrolase,LPH)将其水解为葡萄糖与半乳糖(单糖)后被吸收。
如缺乏LPH则未被分解的乳糖滞留于肠腔内,由于其渗透作
·6821·实用儿科临床杂志第21卷第19期2006年10月JApplClinPediatr,Vol.21No.19,Oct.2006
?1994-2010ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
用导致水、Na+及Cl-向肠腔内转运,肠内液体增多促进肠蠕
动引起水样泻。未被消化吸收的乳糖在回肠和结肠内被细菌
分解,产生乳酸、乙酸及氢气(H2),以上有机酸使肠内渗透压
增高,加重腹泻。临床表现为腹泻、腹痛、腹鸣及腹胀,称之为
LI。2.LPH基因定位于第2号染色体。出生时整个小肠LPH
mRNA水平及酶活性较高,断乳后LPH表达呈下降趋势,机
体对乳糖酶的调节作用可能发生在LPHmRNA水平。有学
者在对小于17岁儿童小肠黏膜活检标本中测定乳糖酶活性
为36.7(13.4～100.4)U,2～17岁则为23.2(3.9～
108.1)U,表明随年龄增长酶活性降低。成人小肠长度为5～
6m,其黏膜有许多环形皱襞,其表面有大量似指状突起的绒
毛,使小肠吸收面积增大30倍。绒毛表面覆盖一层柱状上
皮,其顶端的细胞膜尚有许多细小的指状突起称微绒毛,每个
上皮细胞有1000～3000个微绒毛,吸收面积增加约600倍以
上。紧密排列的微绒毛及覆盖在微绒毛上0.1～0.5μm黏多
糖组成黏膜的刷状缘,其上含有许多双糖酶(乳糖酶最重要)、
肽酶、脂肪水解酶等。以上结构具有特殊消化吸收功能。
CHO吸收部位在近端和中段小肠。乳糖酶于肠绒毛刷毛缘,
位置表浅,任何原因所致肠黏膜结构破坏均可导致黏膜水解
酶及载体蛋白减少,故乳糖酶对弥漫性肠黏膜病变最敏感,极
易引起乳糖吸收障碍。哺乳动物断奶后一生中极少可能再大
量摄入乳糖,成年后肠道乳糖酶即失去存在的意义,故多数哺
乳动物乳糖酶活性随年龄增长而下降。发生于断奶后乳糖酶
下降称为迟发性乳糖酶缺乏,全球人口此情况超过半数以上。
有研究表明,出生1个月的健康婴儿即使接受典型的喂
养方式也出现乳糖吸收不完全,原因为乳糖酶基因关闭。而
在某些成年人,乳糖酶却持续保持高度活性,因常染色体显性
突变,阻止了生长过程中乳糖酶表达的退化。
国内外学者经多年研究已成功在自产乳糖酶的微生物中
研制了一系列“商品乳糖酶”,应用于临床能有效改善乳糖吸
收不良(LM)症状。产乳糖酶的微生物有细菌(乳酸菌、芽孢
杆菌、大肠杆菌)、酵母菌(脆壁克鲁维酵母、乳酸克鲁维酵
母)、霉菌(米曲霉、黑曲霉、硫球曲霉)及放线菌等。乳糖酶能
改善LM、LI,但实际应用中尚存在很多问题需解决:1.加入乳
糖酶后在最适条件下预先水解奶中乳糖可使奶甜度增加3～4
倍,某些患儿依从性差;2.作用时间长达24h,影响实际应用;
3.片剂乳糖酶在胃肠道内可被降解;4.胃肠道温度、pH可影
响酶活性;5.价格昂贵,尚未能普遍应用。
三、LI的临床研究
1.流行病学目前认为由于乳糖酶缺乏或不足,导致乳
糖水解及吸收障碍称为LM,若同时有临床症状者称为LI。
我国汉族成人LM发生率高达76.3%～92.4%。原发性LM
系遗传因素所致,又称先天性LM。多为家族性,呈显性或隐
性遗传,新生儿及成人均可发病。继发性LM常累及小肠黏
膜或伴其他全身性疾病,原发疾病若能痊愈,LM可望治愈,但
肠黏膜吸收功能恢复常迟于原发病变好转。
继发性LM或LI其原发病有急性肠炎、乳糜泻、热带口
炎性腹泻、Whipple病、克罗恩病、小肠细菌污染综合征、蓝氏
贾第鞭毛虫病及全身性疾病(营养不良、药物损害)。儿科临
床最常见者系急性肠炎迁延不愈导致迁延性肠病(PDD)及
CDD。其中LI者达62.96%～82.83%,年龄越小发生率越
高。近年关于轮状病毒性肠炎(rotavirusentertis,RVE)并LI
报道较多。有作者认为肠黏膜表面的乳糖酶为轮状病毒
(RV)的“靶酶”,且婴儿乳糖酶水平较高,系婴儿易感染RV的
原因。最新资料认为,RVE主要累及十二指肠和空肠,少数累
及胃、回肠和盲肠,RV与受体结合位点在VP4上的胰酶裂解
处和393氨基酸区域[2～4]。RV进入细胞时通过VP4的DEG
序列与整合素α1β1亚基结合,包涵体内Ca2+浓度下降,RV得
以脱壳并穿入。病毒在溶酶体内脱壳后,在细胞质内发育并
组装成单壳颗粒趋向内质网,在其中成熟及集聚,以细胞分裂
的方式将病毒释放。非结构蛋白4(NSP4)现已证实为一种肠
毒素,NSP4引起Ca2+升高导致Cl-分泌引发腹泻,同时NSP4
可特异性破坏细胞间隙,改变丝状肌动蛋白的分布,在上皮细
胞间紧密连接形成过程中阻止紧密连接蛋白21(ZO21)锚定,
影响紧密连接和极化上皮形成,NSP4肽段对小肠刷状缘膜的
Na+耦合的葡萄糖和L2亮氨酸同向转运有直接抑制作用,可
造成钠吸收不良。传统解释认为RV感染引起小肠黏膜破
坏,上皮功能降低,吸收面积减少,导致吸收不良及继发性乳
糖酶缺乏导致乳糖吸收障碍,同时细菌分解乳糖其分解产物
使肠腔渗透压升高而产生腹泻,但不能解释早期肠黏膜无损
伤病例出现的腹泻。但对于RVE恢复期腹泻迁延不愈同时
粪便还原糖大于(++)者,肯定存在LI,应予适宜治疗。
2.LI的临床表现肠道内未被消化吸收的乳糖增加肠腔
内渗透压,肠壁水分渗出形成腹泻液,同时乳糖进入结肠被细
菌发酵分解生成短链脂肪酸、气体(如H2、甲烷),并产生乙酸、
丁酸及丙酸盐,短链脂肪酸可被吸收作为代谢能量。患者可
发生腹泻、腹胀、腹痛、腹鸣及排气增多。此外是否产生症状
尚取决于小肠黏膜乳糖酶活性、乳糖在小肠内被消化吸收程
度、胃排空时间(GET)、口2盲转运时间(OCTT)及结肠因素。
(1)GET加快可导致单位时间内进入小肠的乳糖量增多,加重
小肠负荷,产生症状;(2)OCTT延长(速度减慢)可增加乳糖
在小肠内与乳糖酶接触时间,发挥有限的乳糖酶的消化作用;
(3)结肠菌群对乳糖的代谢水平,影响结肠产H2量,与LI症
状(尤其是腹胀、腹痛、腹鸣等)有关,某些作用于乳糖而不产
H2的细菌(如双歧杆菌)可用来辅助治疗LI。
3.LI的诊断(1)病史:多数患儿均有胃肠道不耐受症状
(已如上述),但症状描述可因患儿月龄小或母亲观察是否细
致而差别较大,特别是有关腹胀、腹痛及腹鸣的叙述不能详
尽,绝大多数家长关注焦点在腹泻方面,以大便性状改变及次
数增多为主。继发性LI发病率较高的年龄为婴幼儿,其大便
次数及性状因年龄(月龄)及饮食而不同,母乳喂养儿粪便可
呈BristolⅥ、Ⅴ型(条形软便),1、2次/d。如粪便中含水量增
多(达90%)必然改变性状呈水样(BristolⅥ、Ⅶ型)并次数明
显增多;(2)新鲜粪便pH检测<5.5(正常为7～8),表明未吸
收的乳糖在肠内细菌发酵后产生酸所致。此为简便的间接诊
断试验;(3)粪便还原糖测定,采用Benedict或Clinitest片测
定,还原糖大于(++)为阳性,表明粪便中乳糖含量为2～
5g/L,因亦可在少数(3.1%)健康婴儿粪便中检出微量乳糖
(±～+)0.5～1.0g/L,故有意义的阳性指标定为大于
(++)。粪便乳糖定性(量)检测临床诊断价值在于简便、实
·7821·实用儿科临床杂志第21卷第19期2006年10月JApplClinPediatr,Vol.21No.19,Oct.2006
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用、依从性强;(4)小肠黏膜活检测定乳糖酶活性:该法最直
接、最可靠证明乳糖酶活性,并可区分原发性或继发性,但操
作难度大,临床使用受很大限制;(5)呼气氢试验(BHT):为非
侵入性试验,应用广泛,结肠细菌发酵乳糖产生H2弥散入肺,
取呼气末样本1次/30min,共测2～3h,H2值>2×10-6即提
示乳糖酶缺乏,婴幼儿患者气体标本采集为技术关键;(6)
13C/2H葡萄糖试验:口服13C/2H乳糖2.5g及2H葡萄糖0.5
g,45～75min测13C/2H葡萄糖的血清质量浓度比,乳糖酶活
性缺乏者比值为0.26±0.09(正常值0.46);(7)口服乳糖
(1.0g/kg),于30、60、90及120min后采血测血糖,血糖最高
值<200mg/L(1.1mmol/L)即为异常,提示有LM或LI,但采
血标本频繁,不适于婴幼儿。
4.LI的治疗原本健康儿童在罹患感染性腹泻病后极易
发继发性乳糖不耐受(SLI)已如前述,SLI可致腹泻迁延或为
CDD,此种情况的治疗对策与原发性(或先天性)LI不应等同。
(1)膳食剔除疗法:乳糖富含于母乳或牛乳中,以乳类为主要
营养品的婴幼儿在患病期间应完全避免富含乳糖的食品。曾
有学者提出豆浆代替乳类,但口感及营养成分远不及乳类,且
依从性差不易推广,在短期内暂时替代乳类尚可考虑。目前
婴幼儿食品市场“无乳糖奶粉”供应充足,配制后奶液,每
100mL含脂肪3.33g、蛋白质1.68g、碳水化合物7.55g,热
量279kJ,口感与普通奶粉无异,依从性佳,已在临床推广,改
善和消除LI症状效果显著,为目前常用的膳食调整对策。我
院儿科近10年内应用无乳糖奶粉治疗SLI已逾百例,疗效颇
佳,多数患儿于喂以无乳糖奶粉后1～2d大便性状及次数正
常。但疗程不宜超过2周,否则热量偏低且影响钙质等吸收。
(2)酸奶:其中所含乳糖已预先被部分(75%)水解成单糖(半
乳糖+葡萄糖),因此较等量牛奶有更好的耐受性,但乳儿对
酸奶的依从性并不理想,限制其在临床中的应用;(3)乳糖酶
制品:商品性乳糖酶在国外已普及,加入牛奶中可使70%～
80%乳糖水解,但价值昂贵,目前国内尚无应用报道;(4)基因
治疗:基因表达高效、稳定的基因“片剂”,系口服腺病毒相关
载体能使上皮及固有层细胞中β2半乳糖苷酶转基因持续表达
治疗LI,有应用前景,但仍有若干问题需解决;(5)双歧杆菌制
剂:该菌作用于乳糖后不产生H2,减轻腹胀、腹鸣可作为辅助
治疗。
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(本文编辑:蔺琳)
[收稿日期]2006-08-13
[作者简介]黄永坤,男,教授,硕士生导师,中华医学会儿科学分会消
化学组委员,中华预防医学会微生态学分会儿科学组委员,中华医学会
云南儿科学会副主任委员,《实用儿科临床杂志》《中国实用儿科杂志》
《临床儿科杂志》《昆明医学院学报》编委,发表论文近百篇,研究方向为
消化、感染与免疫疾病。
小儿慢性腹泻病的营养治疗
黄永坤,杨武
(昆明医学院第一附属医院儿科,昆明650032)
[关键词]腹泻,慢性;营养治疗;儿童
[中图分类号]R725.7[文献标识码]A[文章编号]1003-515X(2006)19-1288-03
小儿慢性腹泻病(chronicdiarrheadisease,CDD)是导致小
儿营养不良的重要原因,而营养不良又常会加重CDD患儿病
情,严重影响患儿生长发育,因此若想减轻或避免腹泻引起的
营养不良和提高患儿生存质量,合理地作好CDD患儿营养治
疗是非常必要和必须的。
一、腹泻病的定义
我国儿科学教科书根据腹泻症状的持续时间,将腹泻病
分为急性、迁延性和CDD3型。急性腹泻病是指病程不超过
2周者;迁延性腹泻病是指急性起病后,病程迁延至2周以上,
但不超过2个月;CDD是指腹泻经久不愈,病程迁延至2个月
以上[1]。世界卫生组织(WHO)将腹泻持续14d或14d以上
称为迁延性腹泻[2]。而国外教科书将腹泻持续2周以上称为
CDD[3]。
如以WHO的标准,约有10%急性腹泻转为迁延性腹泻。
迁延性腹泻经常造成营养状况恶化和死亡率增加,迁延性腹
泻致死亡约占全部腹泻死亡患儿35%。虽然志贺菌、沙门菌、
黏附性大肠杆菌可能较其他细菌作用更大,但细菌不是单一
的原因,在严重营养不良或免疫缺陷的患者中隐孢子同样重
要。在急性和慢性腹泻中许多其他致病细菌和原虫约占半
数,但其在疾病病因学中作用尚不清楚。
二、CDD的危险因素
1.营养不良:可使受损的肠上皮细胞修复延迟,致使腹泻
延长。2.最近食用动物奶和配方奶:反映了乳糖不耐受,对乳
蛋白高度敏感,细菌污染奶或某些其他机制。慢性腹泻的发
病中,30%～40%动物奶起重要作用。3.年幼:大部分患儿在
18个月内。4.免疫功能受损:见于严重营养不良小儿、麻疹
后、其他病毒感染、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者。5.近
期腹泻:包括近期有急性腹泻病或以前有CDD的小儿。
三、CDD与机体营养的关系
CDD大部分是一个营养性疾病,多发生于已患营养不良
小儿。CDD可持续3～4周或更长时间并可引起体质量明显
下降,有时迅速导致严重营养不良如消瘦。CDD体质量下降
是由于所有营养物吸收减少,尤其是脂肪,部分小儿中有乳糖
吸收减少。其他因素包括食物摄入差,这是由于食欲不振或
禁食或予稀释低能量食物。患者也可能缺乏各种维生素和矿
·8821·实用儿科临床杂志第21卷第19期2006年10月JApplClinPediatr,Vol.21No.19,Oct.2006
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