雾化吸入糖皮质激素在小儿呼吸道
疾病中的临床应用
广州呼吸疾病研究所
孙丽红
主要内容
?ICS多途径多环节控制气道炎性疾病机制
?布地奈德吸入混悬液的药代动力学特点
?雾化吸入激素在儿童呼吸道疾病中的临床应用
哮喘急性发作和维持治疗、婴幼儿毛细支气管炎、毛支炎后RAD急性喉气管支气管炎、机械通气极低出生
体重早产儿等
ICS作用途径
基因（经典）途径
非基因（非经典）途径
糖皮质激素作用的基因（经典）途径
GR
hsp90
Nucleus
mRNA
nGRE+GRE
Steroid-responsive
targetgene
X
?Cytokines
?Induciblenitricoxide
synthase(INOS)
?Induciblecyclo-
oxygenase(COX-2)
?PhospolipaseA2
?NK2-receptors
?Endothelin-1
?Lipocortin-1
β-adrenoceptors
?Endonucleases
?Neutralendopepbidase
GCS
调节多种蛋白和细胞因子合成但起效缓慢（4－6h)
ICS基因途径发挥强大的抗炎作用
circle6抑制炎症介质的合成和释放
circle6减少参与炎症相关细胞的数目
circle6干扰和阻断炎症细胞的浸润
糖皮质激素作用的非基因（非经典）途径
通过膜受体介导及
与细胞膜非特异性作用快速作用
吸入糖皮质激素非基因血管效应机理
——非经典途径的机理之一
摄取-1
（再利用）
交感神经元
去甲肾上腺素
a1-肾上腺受体平滑肌细胞
糖皮质激素
摄取-2
新陈代谢
非基因血管效应机理：吸入型糖皮质激素与细胞膜特殊位点结合，抑制气道
血管平滑肌细胞的神经元外单胺转运蛋白，提高与α-肾上腺素受体结合的
去甲肾上腺素浓度，导致气道血管平滑肌收缩，从而减少气道血流
ICS非基因途径的主要病理生理改变
?引起气道粘膜血管收缩
?减轻气道粘膜水肿
?减少气道黏液分泌
快速平喘作用
“足量”的原因：糖皮质激素
膜受体的特点
布地奈德吸入混悬液（BIS）的药代动力学特点
?BIS目前唯一采用喷雾方式给药ICS(普米克令舒）
?局部高效低全身作用，可用于12个月以下婴儿
（3-6ys雾化全身吸收药物为标志剂量6%,强肝首过效应)
?具有适度的水溶性，迅速溶解在气道表面的水样层
通过气道快速吸收
（平均吸收时间：BUD0.8h,FP5.9h)
VolovitzB,etal.RespirMed,2007,101:685-695
AnnAllergyAsthmaImmunol.2004,93:83-90
?哮喘急性发作和维持治疗
?婴幼儿毛细支气管炎
?毛支炎后反应性气道疾病（RAD)
?急性喉气管支气管炎
?机械通气极低出生体重早产儿
?其他疾病
雾化吸入激素在儿童呼吸道疾病的临床应用
BIS治疗哮喘急性发作
circle6与其他雾化吸入药物的理化兼容性
circle6BIS能否替代全身激素
circle6对全身激素的附加效应
与其他雾化吸入药物的理化兼容性
80%
82%
84%
86%
88%
90%
92%
94%
96%
98%
最初浓度(%)
budesonideventollinatrovent
儿童哮喘急性发作,简化方案缩短时间,几种药物混合同时吸入
上述药物混合30min后,PH稳定,无沉淀物,色谱分析无附加峰值
保持最初药物浓度budesonide97%,ventollin97%,atrovent93%
AnnPharmacother.2004,38(6),967-72
BISvsPrednisoneinacutemoderateasthma
2-7y,moderateattacks
allnebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)
prednisone:1mg/kgbudesonide:2mg
Baselineclinicalscores
BIS能否替代全身激素
Devidayal,eral.ActaPediatr.1999,88,835-40
BISvsPrednisoloneinacutemoderateasthma
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
Hospitalizationrate(%)
PrednisoloneNebulizedBUD
0
1
2
3
4
5
6
Emergencyroomstay(h)
OralPrednisoloneNebulizedBUD
(At2haftercompletionofnebulization)
Randomized,double-blind,Placebocontrolled;n=80,2-12y,moderateattacksemergencyvisit
GroupA:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+nebulizedBUD(800μg/dose),3dosesat30min
intervals
GroupB:nebulizedsalbuterol(0.15mg/kg/dose)+oralPrednisonlone(2mg/kg)
高剂量、短时间间隔雾化吸入BIS快速平喘可替代全身用激素
雾化吸入布地奈德在儿童哮喘急性严重发作
对全身激素的替代作用
MatthewsEE,etal.ActaPaediatr1999;88:835–840
Randomized,double-blind;n46,5-16y,hospitalization,nebulizedterbutaline
BUD:2mg,q8h;Pred:2mg/kg,onemoredose24hlater
BUDPrednisolone
0.24
0.22
0.20
0.18
0.16
0.14
0.12
0.10
0.08
0.06
0.04
0.02
0
FE
V
FE
V
FE
V
FE
V
FE
V
FE
V
FE
V
FE
V11111111的的的的的的的的
改
变
值
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值
((((((((升升升升升升升升
))))))))
p<0.01
24h
?喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫
?不能讲话
?衰竭状态/意识模糊
?发绀、三凹征
?呼吸浅弱、喘鸣音消失
?呼吸频率及心率明显增快
?SaO2<90%
?PEF<33%正常预计值
?对β2激动剂无反应,有插管抢救史
有潜在生命危险急性发作
PeterJBarnes
有潜在生命危险急性发作强调全身使用激素
对全身激素的附加效应
?Berger发现中-重度哮喘恶化时，吸入BIS可使病
情更快缓解，减少全身激素的疗程。
?婴幼儿急性喘息伴呼吸困难，静脉氢化可的松和
吸入β2受体激动剂的同时,雾化BIS1mg/d比吸入
爱全乐0.4mg/d更快改善症状和缩短住院时间(P
<0.01)。
?严重急性发作病人，早期全身激素联合吸入BIS1-
2mg/d可增强治疗效果。
Drugs.2005,65(14):1973-89
JAllergyClinImmunol.2000,105:699-703
哮喘急性发作的治疗
我国儿童支气管哮喘诊断与防治指南2008
?大剂量ICS可治疗儿童哮喘发作，选用雾化吸入
BIS1mg/次，每6～8小时用1次。
?哮喘严重急性发作时，吸入高剂量激素疗效不佳或近
期有口服激素史，应早期全身用静脉糖皮质激素可以
防止病情恶化、减少住院、降低病死率。
?全身激素剂量：口服泼尼松1～2mg/kg?d（1～7d）。
重症静脉注射琥珀酸氢化可的松5～10mg/(kg?次)，或
甲泼尼龙1～2mg/(kg?次)，间隔4～8h可重复使用。
?病情严重时不能以吸人治疗替代全身糖皮质激素治疗
，以免延误病情。
雾化吸入布地奈德治疗儿童哮喘急性发作
小结
?普米克令舒能快速有效缓解哮喘急性发作的症状,改善肺功能
?轻-中度急性哮喘发作,BIS联合支气管扩张剂雾化可替代全
身用激素。
?中度以上非危及生命急性发作，对β受体激动剂反应好,大剂
量普米克令舒可替代或部分替代全身用激素。
?危及生命严重急性发作，强调全身使用激素
?高剂量吸入BIS治疗急性发作有待于研究其成本--效益的关系
BIS-哮喘慢性持续期的维持治疗
?轻中度持续性哮喘的维持治疗
?重度持续性哮喘的维持治疗
?治疗中需考虑的几个问题
各年龄组各种严重程度哮喘，改善症状，提高肺功能
减少支气管扩张药物的使用
轻-中度持续哮喘的BIS维持治疗
哮哮
喘症状评分自基线的平均改变值喘症状评分自基线的平均改变值
-0.6
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
安慰剂0.25mg一天一次
夜间
日间
0.25mg
一天两次
0.5mg
一天两次
1mg
一天一次
BIS推荐剂量0.25-1mg/d,最小剂量0.25mgqd症状评分有数量的减少，与安慰剂
比较未达显著界值，仅适用轻度持续。0.5mgbid比1mgqd更有效。
p≤0.050;p≤0.010;p≤0.001vs安慰剂
Bakeretal.Pediatrics1999;103:414–421
12周
重度持续哮喘的BIS维持治疗
哮哮
喘症状分自基线的平均改变值喘症状分自基线的平均改变值
-0.6
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
安慰剂0.5mg一天两次1mg一天两次
夜间
日间
p≤0.050;p≤0.010vs安慰剂
Shapiroetal.JAllergyClinImmunol1998;102:789–796
BIS推荐剂量0.5~2mg/d。
0.25mg
一天两次
激素依赖持续哮喘的BIS维持治疗
?初始量要足：Volovitz对反复喘息发作的6月-3岁的婴幼儿
BIS1mgbid给药，每隔2天减25%，用药8天，比低剂量
0.25mgbid8天给药症状改善早，β2激动剂使用少,且不
影响血中皮质醇的浓度。
?口服激素依赖推荐起始量0.5mg-1mgbid，开始1周与原口
服激素联用防病情反复及肾上腺皮质功能不全发生。根据
病人反应每1-2周口服激素减量１次，每次减量不超过前次
总量的25%。
AlleryClinImmunol1998;102:789-96
Asthma2003:40(6)625-629.
Alleryclinimmunol.2002;109:730-42
BIS维持治疗中需考虑的几个问题
circle6每日两次给药更有利于症状改善、FEV1增加。考虑依从性
g17743中度g2754喘儿g12473病情g12295g4462，g17829g7411g7092喘息发作，g2499g980次g7214g19400
给药。激素依赖的g18337度g6357g13505g2754喘g17878g2524每日两次给药
circle6g1633g7214g6122g3824g19400给药比早上更有g6940。
circle6g19766g13629g6122口g3132改善日g3824症状g5058g2047不g3835，g13475g20576g13792g16340g4579g21848儿g12473使
用g19766g13629g2499能更g1262g1457g16789g8847g11115g6940g7536。
circle6儿g12473g5468g19602g11842g4462剂量g6940应g1863g13007、g5192g21848剂量g1863g13007，婴幼儿剂量
与g3835g4579g4413g5058g2047不g3835。
circle6开g4649g1022g1319g2282g8847g11115，g13479g2524g5192g21848、g1017g18337度g2656g8847g11115g6940g7536，g4559g6226g7380
低有g6940剂量。
Pediatrics1999,103:414-421
JAlleryClinImmunol1998;102:789-96
JAlleryclinimmunol.2002;109:730-42
Pdeiatrics.2002:110(2):460-1
BIS12周研究的安全性总结
安全性变量
?报告的不良事件、严重
不良事件
?HPA轴功能
?体检、生命体征、临床
实验室检查的改变
安全性结果
?在下列指标的比较方面，普米克
令舒治疗组和安慰剂组没有显著
差异
–不良事件的类型、发生率及严重
程度
–生命体征或体检
–口部/鼻部真菌培养
–基础的或ACTH激发的皮质醇水平
Kempetal.AnnAllergyAsthmaImmunol1999;83:231–239
Bakeretal.Pediatrics1999;103:414–421
Shapiroetal.JAllergyClinImmunol1998;102:789–796
NebulizedBudesonideinyoungchildrenwithbronchiolitis
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
35%
40%
45%
50%
0.00%
5.00%
10.00%
15.00%
20.00%
25.00%
30.00%
35.00%
40.00%
45.00%
AtleastonewheezingepisodeAtleastonewheezingepisodeleadingtohospitalisation
1-8w9-16w1-8w1-16w
%ofchildren
%ofchildrenBUD
Placebo
Placebo:n30(meanage11m)
BUD:n31(meanage10m),0.5mg,bid,8w0.25mg,bid,8w
Children(1-23months)withacutebronchiolitis
ReijonenT,etal.ArchPediatrAdolescMed,1996,150:512-517
BIS吸入治疗呼吸道合胞病毒毛支炎可预防
日后喘吸性疾病的发生
哮哮
喘发生率喘发生率
(%
)
(%
)
40
30
20
10
0
对症治疗普米克令舒(0.5mg,tid,7d)普米克令舒(0.5mg,bid,2m)
Kajosaarietal.PediatricAllergyandImmunology2000;11(3):198-202
37%
18%
12%
随访2年
BIS治疗毛细支气管炎
?高剂量雾化吸入BUD能控制婴幼儿急性喘息
?雾化吸入布地奈德能有效预防RSV感染后患儿
（RAD)：减少反复喘息的发作、预防哮喘的发
生
?BIS在治疗毛细支气管炎急性期剂量多为1-
2mg/d,分两次给药。
0
10
20
30
40
50
60
Hospitalstay(h)
PlaceboBUD
雾化吸入布地奈德对儿童喉炎的疗效
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
41224
Placebo
BUD
Croupscore
p<0.05
BUD:innitial2mg1mg,q12h
ArchDisChild,1997,76:155-158n87,7-12M,double-blind,randomized
nebulisedadrenaline0.5mg/kgifnecessary
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Ch
an
ge
fr
om
ba
se
lin
e
PlaceboBUDDexamethasone
雾化吸入布地奈德对儿童喉炎的疗效
NewEnglandJMed,1998,339(8):498-503
p<0.05
Croupscore
BUD:4mg,雾化
Dexamethasone:0.6mg/kg，肌注
n144,double-blind,randomized
5h
BIS治疗喉炎
?治疗喉炎需要高剂量给药2-4mg/d以上
?中-重度喉炎需12h一次雾化2mgBIS，甚至更多
次给药。
?对于感染性喉炎，口服或静脉用激素有全身的
抗炎、抗毒和抑制变态反应的作用。这点是局
部用药无法替代的
JAMA1998;279:1629-32.
JPaediatrChildHealth.1999:35(2):170-4.
AmFamPhysician2004;69:535-40,
BIS对机械通气极低出生体重早产儿的治疗
N=30,胎龄23～29周极低出生体重儿，已机械通气6天或插管拔除但仍需持续气道
正压通气，治疗组BIS0.5mgbid,治疗14天,8例插管7例拔除，安慰剂组9例插管
仅有2例拔,BIS吸入组静脉用地塞米松也明显减少
ActaPaediatr.2000,89(12):1449-55
其他
?治疗特发性肺含铁血黄素沉着症：局部抗炎活
性，局部免疫抑制、降低肺损伤机理。口服激
素症状未控制,出现激素的全身副作用，或甲
基强的松龙冲击治疗,症状改善后可改用BIS雾
化吸入，1mg每天两次，用药3个月后复查Hb,
如正常可逐渐减量，症状g14731g5483g19283g7411g13543g16311。
?g17829g7481g1075有BIS治疗g6915g8680g12661肺发g13958g993g14403、g3230性g13432
g13512g11161的g6265g17959。
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