药物分子设计的策略:苗头和先导物的品质决定新药的成败
郭宗儒3
(中国医学科学院药物研究所,北京100050)
摘要:苗头化合物2先导物2候选药物是创制新药的三个重要里程碑,其中候选药物的确定是新药创制的关键环
节,将创制过程分成研究和开发两个阶段,并且开发阶段所有环节都取决于候选药物的化学结构,所以决定了临床
前和临床研究的命运。候选药物质量的高低又受制于先导化合物的类药性和苗头化合物的品质,苗头化合物演化
成先导物是将新药的研究植根于有研发前景的结构上,先导物的优化是将活性化合物转化成候选药物的过程,是在
药效、药代、安全性和物化性质等多维空间中的优化操作。本文结合实例讨论了发现苗头、确定先导物、先导物优化
和确定候选药物的策略原则。
关键词:分子设计;苗头化合物;先导物;候选药物;配体效率;优化
中图分类号:R916文献标识码:A文章编号:0513-4870(2008)09-0898-07
收稿日期:2008204203.
3通讯作者Tel/Fax:86-10-83155752,
E2mail:zrguo@imm.ac.cn
Strategyofmoleculardrugdesign:hits,leadsanddrugcandidates
GUOZong2ru3
(InstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100050,China)
Abstract:Hits,leadsanddrugcandidatesconstitutethreemillstonesinthecourseofdrugdiscovery
anddevelopment.Thedefinitionofdrugcandidatesisacriticalpointinthevaluechainofdrug
innovation,whichnotonlydifferentiatestheresearchanddevelopmentstages,butmoreimportantly,
determinestheperspectiveanddestinyofthepre2clinicalandclinicalstudies.Alloutcomesfromthe
developmentstageareactuallyattributedtothechemicalstructureofcandidates.Thequalityof
candidates,however,isrestrictedbythedrug2likenessofleadcompounds,whichinturnisdecidedbythe
characteristicsofhits.Thehit2to2leadistoprovideapromisinganddruggablestructureforfurther
development,whereastheoptimizationofleadcompoundsisaprocesstotransformanactivecompound
intoadrug,whichinessenceismolecularmanipulationinmulti2dimensionalspacerelatedto
pharmacodynamic,pharmacokinetic,physico2chemical,andsafetyproperties.Thisreviewdiscussesthe
strategicprinciplesinhitdiscovery,leadidentificationandoptimization,aswellasdrugcandidate
definitionwithpracticalexamples.
Keywords:moleculardrugdesign;hit;lead;drugcandidate;ligandefficiency;optimization
1新药创制的过程和知识价值链:确定候选药物是
药物研发价值链的中心环节
新药的创制过程是将非药的活性化合物向成药
转化,以臻于满足安全、有效、稳定和质量可控的要
求。转化过程由许多环节组成,包括生物学方面的
活性评价模型和评价方法;在化学上是发现苗头化
合物(hit)和(或)先导化合物(lead),通过优化结
构,确定一批有成药前景的物质,即候选药物(drug
candidate);然后按照药政法规对候选药物进行系统
的临床前研究,经审批后进入临床I期、II期和III
期研究,最终经批准上市应用。这是一条研究开发
链,其中确定候选药物是个重要环节,它将研发链分
为研究阶段(R)和开发阶段(D)。图1是新药创制
过程的示意图。
·898·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2008,43(9):898-904
图1新药研究与开发过程
上述诸环节构成了串行的知识价值链(临床前
为并行试验),从技术和投入的层面上考察,每个环
节是对前面环节的价值增量,后面的环节凝集了前
面各阶段的研发投入,所以越到后期价值含量越高。
在新药研发链上,各个环节的价值贡献度和占用时
间是不同的,其中先导物的发现和优化以确定候选
药物,大约占总价值链的10%,时程约5年。确定
候选物对后面的环节有决定性影响,因为其化学结
构决定了后面开发所涉及的药学、药效、药代和安全
的性质以及临床效果,10%的贡献度决定了后面
90%的命运,所以优化先导物并确定候选药物对于
新药创制的成败至关重要。
候选药物的确定是新药研发成败的关键,而候
选药物的质量又取决于先导物的优劣和优化准则,
所以,发现和确定高质量先导物是重要的起点。
2苗头化合物的发现和向先导物的过渡
创制新药的物质准备,始自于发现苗头化合物
(hit),苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活
性的化合物。发现苗头物可有多种途径,其中主要
是用随机筛选的方法(天然产物和高通量筛选化合
物库)和理性的方法(基于受体或配体结构和机制
的分子设计)。基于片段的筛选方法也是最近用仪
器分析和分子模拟相结合的技术,是发现苗头和演
化成先导物的有效方法[1,2]。
苗头化合物未必都能进入研究阶段,是因为固
有的缺陷不能发展成先导物,例如活性表现为非特
异作用、药代动力学不合理、物化性质差、毒副作用
大、作用机制不明确和获得专利的可能性等存在的
问题。活性强度并不是苗头的唯一指标。由苗头演
化成先导物(hit2to2lead)是必须经过的阶段,以达到
先导物的标准和具有优化的前景。
先导化合物的质量直接影响研发的速度和成
败,这可由上市的新药与其先导物有很高的结构相
似性加以佐证。例如Proudfoot分析比较了29个上
市新药和它们的先导物结构,发现多数具有结构相
似性,而且相对分子质量和logP值变化不大[3]。
所以,由苗头向先导物的过渡,是趋于类药的过程。
结构变换最常见的方法是电子等排置换原子、
基团或片段,例如乙酰胆碱(1)可视作苗头,由此
过渡为先导物(2),经构象限制得到(3),电子等排
置换,成功发现蕈毒碱M1激动剂西维美林
(cevimeline,4)(图2),用于治疗阿茨海默病[3]。
由52羟色胺(5,苗头)发展成先导物(6),经成
环限制构象,得到52HT1B激动剂夫罗曲普坦
(frovatriptan,7)(图2),临床用于治疗偏头疼[3]。
由苗头演化成先导物还可用骨架迁越(scaffold
hopping)的方法,例如由全反式维甲酸(8,可视作苗
头物)经芳维甲(arotinoidacid,9,先导物)[4]得到新
型维甲酸RAR受体激动剂他米罗亭(tamibarotene,
10)治疗急性髓细胞白血病[5]和维甲RXR激动剂
贝沙罗汀(bexarotene,11)(图3)治疗皮肤T细胞淋
巴瘤[6]。
3先导物的标准
先导物无统一的标准,而且不同的药物类别标
准也不同,但从优化过程的判断,往往有普遍认可的
标准,即类药特征(drug2like),反映在药效学、药代
动力学和物理化学性质上应达到一定的要求。
在药效学上,首要前提是先导物具有活性。先
导物的活性强度一般在1μmol·L-1(酶)～011
μmol·L-1(受体)范围;应在细胞水平上呈现活性,
因为酶(或受体)和细胞试验的区别,还在于后者涉
及过膜、多靶标和特异性作用;有明确的作用机制、
方式和环节;先导物应存在剂量(浓度)和活性的相
关性;有明确的构效关系(SAR),以表明药理活性是
特异性作用。
在药代动力学性质上,应达到吸收、分布、代谢
和排泄(ADME)的基本要求,例如口服生物利用度
(F)大于10%,以确保起码的口服吸收性;消除半衰
期(T1/2)大于30min;静脉注射的清除率(clearance)
低于35mL·min-1·kg-1,大鼠肝细胞的清除率低
于14μL/min/106细胞,对人肝微粒体的清除率低
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图2化合物1～7的结构式
图3由苗头演化成先导化合物实例
于23μL·min-1·mg-1,以显示与细胞色素P450
有较弱的作用(不是底物、抑制剂或诱导剂),保障
先导物有起码的代谢稳定性;分布容积Vd大于015
L·kg-1;与血浆蛋白的结合率低于9915%,以避免
发生药物2药物相互作用[7]。
在物理化学性质上,先导物的相对分子质量宜
低于400,以便在优化过程中有较大化学空间添加
原子、基团或片段和增加相对分子质量的余地;水溶
解性应大于10μg·mL-1;脂水分配系数clogP或
分布系数logD0～310,确保被优化的分子的溶解
性和分配性低限[8]。
在化学结构上,先导化合物一般含脂肪或芳香
环数1～5个,可旋转的柔性键2～15个,氢键给体
不超过2个,氢键接受体不多于8个。偏离这些结
构因素不能保障上述的药效、药代和物化性质。
此外,先导化合物的结构及其类型还应有新颖
性,能够获得专利以保障研发药物的知识产权。
4先导物的质量判断与保障
4.1先导物应有较大的化学空间进行优化
遴选苗头或先导物仅以活性强度作为指标,忽
视其他因素是不利于新药研发的。相对分子质量大
的先导物与靶标的结合力强,活性一般高于低分子
量的化合物。这似乎是优点,但也未必,因为结构中
往往有“冗余”的原子或基团,对吸收、过膜和代谢
等是不利的因素,以致活性强度被不利因素折扣或
抵销了,而且过多的原子减小了化学修饰空间,难以
添加更有益的基团。所以相对分子质量不宜过大、
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标
准[9,10],以避免错误的导向。
传统的高通量筛选(HTS)所筛选的化合物,往
往忽略分子的成药性,即使发现了高活性化合物,却
也会因药代或物化性质等缺陷而无研发前途。基于
片段筛选的方法是用相对分子质量低的分子进行筛
选,虽然只与靶标的一部分结合,因而活性较弱,但
这样的片段分子有它的长处:首先,相对分子质量低
的分子与靶标结合的原子效率较高;第二,分子结构
简单,优化设计与合成比较容易;第三,所筛选的化
合物数量不多,只有千余个,结构简单,还提高了与
靶标蛋白的结合和匹配的几率。Congreve等[11]分
析了一系列苗头物片段的结构特征,发现相对分子
质量大都低于300,氢键的给体或接受体低于或等
于3个,clogP值低于3,概括为“片段3规则(rule
ofthree)”。这个规则对于筛选具有良好物化和药
代性质、有发展前景的苗头化合物是有指导意义的。
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图4由配体效率指导优化的实例
4.2配体效率
为了衡量苗头物或先导物以及优化的化合物的
质量,提出了配体效率(ligandefficiency,LE)概念,
以表征化合物的活性效率。配体效率系指配体(苗
头、先导物、优化物等)中每个原子对结合能的贡
献,在选取先导物和优化过程中是有用的参数[12]。
配体效率整合了Andrews特定的功能基的结合能贡
献[13]和Kuntz提出的每个原子实际的实验结合
力[14],用以估价苗头和先导物与受体结合的能力。
配体效率(LE)的计算方法首先是将复合物结合常
数Kd转换为在温度300K的结合的自由能(ΔG)
(式1),然后ΔG除以非氢原子数N非氢原子(式2)。
ΔG=-RT·lnKd(1)
式中,R为气体常数,T为绝对温度,ΔG单位是
kcal·mol-1。
每个原子的自由能贡献即配体效率用式2表
示:
LE=ΔG/N非氢原子(2)
配体效率将化合物的相对分子质量与其活性强
度统一起来,用以比较活性化合物的质量,评价先导
物的成药性。
所以,随机筛选应选取有较高配体效率的化合
物,而相对分子质量低、结构简单的化合物往往有较
高的配体效率,具有提高活性的潜力[15]。
4.3配体效率指导优化的实例
研究蛋白激酶B(PKB)抑制剂,发现化合物12
有弱活性(IC50=80μmol·L-1),但因相对分子质
量低,有较高的配体效率(LE=0147),优化结构要
求化合物的配体效率保持在0130以上。基于PKB
与化合物12的三维结合特征,发现在苯环对位的结
合部位有负性基团和较大的腔穴,因而合成了含有
碱性基团的13和14,增强了活性,虽相对分子质量
增大,但仍保持了较高的LE值。加入新的苯环,化
合物15和16仍维持了相同的配体效率,最后在新
的苯环上引入卤素,得到高活性的17和18[16](图
4,表1)。
表1化合物12～18的IC50值和LE值
化合物IC50/μmol·L-1LE/kcal·mol-1
12800147
13120148
143100161
1501510143
1601200140
17010310149
18010180144
5先导物的优化
5.1优化的目的
先导化合物的优化是将有活性的化合物转化成
药物、将非药演化成候选药物的过程,是通过药物化
学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造
中,使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和
药学(物理化学)等性质同步地构建于一个分子之
中,所以,优化是在多维空间中通往候选药物的分子
操作。
在新药的研发链中越到后面的环节价值的增量
越大,此时如若失败造成的损失越严重,因此在优化
阶段对无成药前景的化合物要尽早地摒弃,为此,需
要用体外或动物体内的试验模型预测并模拟对人体
的作用,将试验结果实时地反馈于新一轮的设计与
合成中,直至化合物的诸多性质达到最佳匹配。
5.2优化的内容
①提高化合物对靶标分子的选择性或特异性。
如果研发的是作用于双(或多)靶标化合物,不仅对
双靶标有选择性作用,而且作用强度应相近或匹配。
要试验对同源靶蛋白或蛋白亚型是否有作用,由于
·109·郭宗儒:药物分子设计的策略:苗头和先导物的品质决定新药的成败
同源蛋白之间的结构与功能有相似性,往往因选择
性不强,导致产生不良反应;②用细胞或功能性试
验评价活性强度。亲和力试验不能代表生物功能,
对于高亲和力的化合物应进一步在靶标高表达的细
胞系上试验,评价活性和功能;③提高化合物的代
谢稳定性。用克隆的人细胞色素P450,试验是否是
重要CYP亚型的底物、诱导剂或抑制剂。用肝微粒
体和肝细胞温孵试验评价代谢类型和速率。代谢稳
定性对于保障化合物的活性、避免药代动力学的复
杂性和降低毒副作用是很重要的;④整体动物的
药代动力学试验。对于有可能成为候选药物的分子
进行初步药代动力学试验,用大鼠或犬评价口服生
物利用度,化合物在血浆中浓度和时间的关系
(Cmax,Tmax,AUC等),消除半衰期和清除率等;⑤
运用药物化学知识指导优化设计。整合各种生物学
方法的试验结果,达到对药效强度和选择性、药代
(ADME)的合理配置,以判断受试化合物是否在一
定的时间内在作用部位达到足够的药物浓度,确保
产生药效作用;⑥改善溶解性和化学稳定性。在
分子的非药效团部位引入溶解性基团,消除化学不
稳定原子或基团。根据药物的作用部位调节化合物
的脂2水分配性。⑦提高安全性。在高于药理有效
浓度(或剂量)下试验化合物的不良反应或毒性,确
保候选药物的安全性。进行细胞毒试验和对心肌
hERG钾通道抑制试验等。
5.3先导物优化举例
5.3.1胆固醇吸收抑制剂为了降低机体对先导
物的代谢,既要着眼于分子的整体性,也要注意个别
功能基的特性。细胞色素P450氧化酶(CYP)有亲
脂性结合位点,亲脂性化合物往往发生CYP代谢作
用。例如分子中烯丙基和苄基的α亚甲基常常是
CYP3A4的氧化代谢位点。抑制胆固醇吸收的化合
物SCH248461(19)(图5)含有无取代基的苄基,为
了防止α亚甲基氧化,用氧原子代替α亚甲基,但
又会因p2π共轭使苯环的对位易被羟基化,为此,同
时引入氟原子得到SCH253079(20)(图5),20仍保
持降胆固醇活性,提高了代谢稳定性[17]。为防止α
亚甲基的氧化,也可在α碳上引入羟基,同时苯环
对位引入氟原子,也增加代谢稳定性,成功的研制出
降血脂药物依泽替米贝(ezetimibe,21)[18](图5)。
当然,α羟基的引入带来了新的手性中心,增加了研
制的复杂性。
5.3.2磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶E4
(PDE4)抑制剂CDP2840(22)(图6)可解除气管收
缩,用于治疗哮喘病,但半衰期短,代谢稳定性差
(松猴t1/2=1h),系因分子内有较多的代谢位点:苯
环A容易发生氧化,为此在对位引入六氟羟乙基得
到23(图6)以减少羟基化;苯环B的邻位甲氧基和
环戊氧基可发生去烷基化,生成儿茶酚并氧化成邻
醌,产生细胞毒作用。为避免此氧化代谢,用二氟甲
氧基代替烷氧基得到24(图6),由于降低了α碳的
电荷密度,增加了稳定性;吡啶环可发生N2葡醛酸
苷化,将吡啶进行N2氧化,得到L2791,943(25)(图
6),25的稳定性显著提高(t1/2=48h),降低了用药
剂量,提高了有效性[19]。
5.3.3神经激肽22受体拮抗剂化合物26(图7)
对神经激肽22(neurokinin22,NK22)受体拮抗活性
pA=819,临床用于治疗尿失禁,但易被人肝微粒体
N2去甲基化而失效,t1/2<10min,提示酰伯胺没有活
性。以26作先导物,将氮原子参入到环内成哌啶酮
(27)(图7),限制构象后降低了CYP的代谢速率,
27的活性提高为pA=913,半衰期虽有所延长
(t1/2=30min),但仍嫌短暂,用32吗啉基吖丙啶代
替42羟基哌啶,化合物28(图7)仍保持有氢键给体
图5化合物19～21的结构式
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的功能,活性pA=910,减弱了被CYP代谢的能力,
t1/2=70min,但此时代谢的位点转到苄基的羟基化,
因为28的分布系数较高(logD=312)。进而用脂
环替换苯环,其中环丙甲基(化合物29)(图7)降低
了分布系数(logD=213),具有最佳的活性和代谢
稳定性搭配(pA=811,t1/2=120min)。再将氨磺酰
哌嗪替换吗啉环,得到化合物30(图7),活性进一
步提高(pA=819),半衰期t1/2>120min,logD=
117,30(UK2224671)处于临床试验研究,治疗尿失
禁。这个实例用5个有代表性的化合物“浓缩了”
公开发表的44个目标化合物的结果,用以阐述优化
过程的成功路径,实际上研发者设计合成的化合物
可能更多[20]。
6候选药物的确定与开发
确定候选药物标志着分子设计—化学合成—各
种生物评价的往复反馈的完成,达到了新药开发的
阶段。确定候选药物还意味着开始更大的投入进行
临床前、工艺过程和临床研究。为了降低失败的风
险率,缩短开发时间,确定候选药物宜遵循以下一般
原则:①药效学(强度和选择性)原则上强于或不
弱于临床应用的同类药物;②对大鼠和(或)犬有
适宜药代动力学,例如口服生物利用度,合理的分布
图6磷酸二酯酶抑制剂
图7神经激肽22受体拮抗剂
·309·郭宗儒:药物分子设计的策略:苗头和先导物的品质决定新药的成败
(例如作用于外周的药物较少进入中枢系统,反之
亦然),适宜的半衰期,较低的血浆蛋白结合率,与
细胞色素P450无相互作用(CYP的底物、抑制剂或
诱导剂等);③良好的物理化学性质,例如水溶性、
离解性、分配性、化学稳定性和多晶性等,这些会影
响生物药剂学与制剂的质量;④安全性预试验,如
致突变致畸试验,围产期毒性试验、对心肌hERG钾
通道的抑制试验、用大鼠和(或)犬作数周的多剂量
耐受性观察。这些试验中任何一项出现问题,应终
止开发;⑤选择多个候选药物,避免单打一。候选
药物的开发有很强的时效性,为防止首选开发的化
合物夭折而贻误时间,往往同时有后续跟进的药物
(back2upcandidate)。后续药物一般与首选物的结
构类似,药理作用机制相同。后续药物的跟随开发
到什么程度,取决于首选候选药物的命运。
7结语
新药研发是高投入、周期长和多学科综合的技
术创新。为了降低研发的风险,就需要在新药创制
价值链的重要节点上,设定质量要求,将难以成药不
适宜研发的化合物尽早终止,以避免后期无益投入
的损失。所以,把握苗头、先导物和候选物的标准,
逐步使化学和生物学多种属性“和谐地”共存与化
学结构之中。因此,理性地运用和整合化学和生物
学技术,将得到的数据、模拟的信息,结合已有的知
识和经验,在预测的基础上及时地作出决策和判断,
是十分重要的。
References
[1]HajdukPJ,GreerJ.Adecadeoffragment2baseddrug
design:strategicadvancesandlessonslearned[J].Nat
RevDrugDiscov,2007,6:211-219.
[2]SiegalG,ABE,SchultzJ.Integrationoffragment
screeningandlibrarydesign[J].DrugDiscovToday,
2007,12:1032-1039.
[3]ProudfootJR.Drugs,leads,anddrug2likeness:an
analysisofsomerecentlylauncheddrugs[J].Bioorg
MedChemLett,2002,12:1647-1650.
[4]FlanaganJL,WillhiteCC,PermVH.Comparative
teratogenicactivityofcancerchemopreventiveretinodal
benzoicacidcongeners(arotinoids)[J].JNatlCancer
Inst,1987,78:533-539.
[5]KawachiE,HashimotoY,HimiT,etal.Retinobenzoic
acids.1.Structure2activityrelationshipsofaromatic
amideswithretinoidalactivity[J].JMedChem,1988,
31:2182-2192.
[6]BoehmMF,ZhangL,BadeaBA,etal.Synthesisand
structure2activityrelationshipsofnovelretinoidX
receptor2selectiveretinoids[J].JMedChem,1994,37:
2930-2941.
[7]BaxterA,BennionC,BentJ,etal.Hit2to2Lead:the
discoveryofpotent,orallybioactivetriazolethiolCXCR2
receptorantagonists[J].BioorgMedChemLett,2003,
13:2625-2628.
[8]FlowerDR.Molecularinformatics:sharpeningdrug
design’scuttingedge.inDrugDesign.Cuttingedge
approaches[M].EdbyFlowerDR.RS.C,2002:1-
52.
[9]TeagueSJ,DavisAM,LeesonPD,etal.Thedesignof
leadlikecombinatoriallibraries[J].AngewChem(Int
EdEngl),1999,24:3743-3748.
[10]LahanaR.HowmanyleadsfromHTS?[J].DrugDiscov
Today,1999,4:447-448.
[11]CongreveM,CarrR,MurrayC,etal.A“ruleofthree”
forfragment2basedleaddiscovery?[J].DrugDiscov
Today,2003,8:876-877.
[12]Abad2ZapateroC,MetzJT.Ligandefficiencyindicesas
guidepostsfordrugdiscovery[J].DrugDiscovToday,
2004,10:465-469.
[13]AndrewsPR,CraikDJ,MartinJL.Functionalgroup
contributionstodrug2receptorinteractions[J].JMed
Chem,1984,27:1648-1657.
[14]KuntzI,ChenK,SharpKA,etal.Themaximalaffinity
ofligands[J].ProcNatlAcadSciUSA,1999,96:
9997-10002.
[15]HannM,LeachAR,HarperG.Molecularcomplexity
anditsimpactontheprobabilityoffindingleadsfordrug
discovery[J].JChemInfComputSci,2001,41:856-
864.
[16]SaxtyG,WoodheadSJ,BerdiniV.etal.Identification
ofinhibitorsofproteinkinaseBusingfragment2basedlead
discovery[J].JMedChem,2007,50:2293-2296.
[17]DugarS,YubileN,CladerJW.etal.Metabolismand
structureactivitydatabaseddrugdesign:discoveryof
(-)SCH253079ananalogofthepotentcholesterol
absorptioninhibitor(-)2SCH48461[J].BioorgMed
Chem,1996,6:1271-1274.
[18]HuynhT,AfonsoA,DavisHRJr,etal.Discoveryof12
(42fluorophenyl)2(3R)2[32(42fluorophenyl)2(3S)2
hydroxypropyl]2(4S)2(42hydroxyphenyl)222azetidinone
(SCH58235):adesigned,potent,orallyactiveinhibitor
ofcholesterolabsorption[J].JMedChem,1998,41:
973-980.
[19]ChauretN,GuayD,LiC,etal.Improvingmetabolic
stabilityofphosphodiesterase24inhibitorscontaininga
substitutedcatechol:preventionofreactiveintermediate
formationandcovalentbinding[J].BioorgMedChem
Lett,2002,12:2149-2152.
[20]MacKenzieAR,MarchingtonAP,MiddletonDS,etal.
Structure2activityrelationshipsof12alkyl252(3,42
dichlorophenyl)252{22[(32substituted)212azetidinyl]
ethyl}222piperidones.1.Selectiveantagonistsofthe
neurokinin22receptor[J].JMedChem,2002,45:
5365-5377.
·409·药学学报ActaPharmaceuticaSinica2008,43(9):898-904
|
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