格华止坚实的循证医学基础确切的心血管保护作用糖尿病与心血管疾病中国糖尿病患者迅速增加2型糖尿病的病程与并发症2型糖尿病的常见并发症心血管并发症提高T2DM患者的死亡率心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因心血管疾病在2型糖尿病中的发生机理2008年ADA糖尿病诊疗标准的治疗目标多因素干预可降低心血管事件的风险——Steno2研究结果干预性研究中2型糖尿病并发症危险性的下降格华止干预心血管疾病的风险因素格华止保护大小血管的作用机制格华止有效改善胰岛素抵抗格华止的临床利益常见降糖药物的降糖效果Cochrane：二甲双胍更有效降低HbA1CUKPDS34:格华止改善胰岛素敏感性，有效控制血糖格华止对血糖的控制存在剂量依赖性，2000mg/天疗效最显著二甲双胍全面调节血脂Cochrane：二甲双胍有效降低总胆固醇仅二甲双胍可降低LDL-C水平(10mg/dl)英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)降低冠心病(CHD)危险性次序1.LDL胆固醇2.HDL胆固醇3.糖基化血红蛋白(HbA1C)4.收缩压5.吸烟2型糖尿病中的LDL-C致动脉粥样硬化性总体LDL胆固醇浓度轻度升高或正常LDL颗粒具有高度异质性：LDL可被糖基化颗粒更小、结构更致密（sLDL）.更加的易氧化具有更强的致动脉粥样硬化作用UKPDS34:格华止长期有效控制体重大部分T2DM口服药会增加1-5公斤体重，而二甲双胍不会增加体重二甲双胍对脂肪分布的影响二甲双胍降低2型糖尿病患者纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平二甲双胍对2型糖尿病患者纤维蛋白溶解的作用二甲双胍对2型糖尿病患者血小板稳定性的影响二甲双胍显著降低因子XIII的活性，且呈剂量依赖性二甲双胍对内皮功能的影响二甲双胍减少晚期糖基化终末产物(AGEs)二甲双胍可显著降低AGEs前体分子甲基乙二醛水平二甲双胍对AGEs介导的心肌结构和功能的影响二甲双胍延缓动脉粥样硬化的进展格华止确切的心血管保护证据UKPDS34研究：超重亚组研究UKPDS34:二甲双胍和终点事件UKPDS34:格华止显著降低糖尿病相关终点事件的风险thePreventionofRestenosiswithTranilastanditsOutcomes(PRESTO)Trial曲尼司特对再狭窄的预防作用及其预后的研究PRESTO研究研究疾病：冠状动脉疾病研究目的：评估曲尼司特对主要心血管不良事件和定量血管造影和血管内终点事件的影响研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、平行分组随访：9个月患者：11484名患者，平均年龄60岁，曾接受冠状动脉腔内成形术PRESTO研究糖尿病亚组分析背景：接受冠状动脉介入治疗的糖尿病患者临床和血管病变的预后比非糖尿病患者差二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，可能减少这些不良结局的发生目的：探讨糖尿病患者采用二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗，与采用非胰岛素增敏药物治疗相比，有较低的不良事件入组人群：PRESTO研究是已完成的最大规模的随机干预试验，研究纳入2772名该研究中合并2型糖尿病的患者主要终点：心脏不良事件包括心肌梗塞、死亡和缺血导致的血管成形术（TVR)的复合发生率次要终点：死亡、MI或缺血性TVR发生率PRESTO研究糖尿病亚组分析——研究设计患者基线情况PRESTO：临床终点PRESTO：二甲双胍改善患者预后DIGAMI2研究研究入选了1181名急性心肌梗死存活出院的2型糖尿病患者（平均年龄68岁）中位随访期：2.1年其中接受磺脲类、二甲双胍和胰岛素治疗的患者分别为21%、16%和55%主要终点：全因死亡率DIGAMI2研究：二甲双胍显著降低非致死性心梗和卒中风险Cochrane荟萃研究入选人群入选了29个实验的5259例T2DM患者治疗方法：治疗组二甲双胍对照组磺脲类安慰剂饮食控制噻唑烷二酮类胰岛素格列奈类α葡萄糖苷酶抑制剂主要终点：死亡率、大/微血管并发症发生率Cochrane：二甲双胍显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率（1）Cochrane：二甲双胍显著降低超重/肥胖T2DM患者死亡率和并发症率（2）格华止各研究终点汇总总结心血管疾病是糖尿病的常见并发症，且显著提高患者的死亡率格华止全面干预心血管疾病的风险因素降糖改善血脂紊乱控制体重格华止具有确切的心血管保护证据谢谢!在众多降糖药物中，格华止是一个具有多方面优势的药物，除了有效降糖，还能有效干预心血管疾病的多个风险因素，从而降低心血管疾病风险。下面我们将介绍格华止是如何干预这些心血管疾病的风险因素。二甲双胍对大、微血管都具有保护性，从其作用机制上看，二甲双胍降低氧化应激、炎症、改善内皮功能及降低AGE(糖基化终末产物)都有助于保护大、微血管，此外，降低体内脂肪、胰岛素抵抗，提高纤维蛋白溶解、减少斑块脂质的沉积及改善血脂谱，则可有利于其降低大血管并发症，而降低血糖，减少高血糖带来的毒性作用和改善毛细血管/微循环功能则对降低微血管并发症有利。除了抑制肝糖输出外，二甲双胍可以增加2型糖尿病患者的胰岛素敏感性，增加葡萄糖摄取。但不同的研究对胰岛素引发的机体葡萄糖摄取增加量影响不同，最高可增加40%的摄取量。格华止除了有效降糖外，还可使患者在多方面获益，如降低甘油三酯、总胆固醇和LDL水平，提高HDL水平，有效控制体重、提高纤维蛋白溶解活性，降低血小板聚集，降低纤维蛋白原水平和改善血管舒张功能。在常见降糖药物中，格华止的降糖效果与磺脲类相似，是疗效最显著的口服降糖药物，预期的糖化血红蛋白可下降1.5%。根据《美国医学杂志》一项专门针对格华止的剂量－效应的研究，格华止降糖效果会随着剂量的增长而增长，2000mg/d时可以取得最好的降糖效果。二甲双胍还可以影响血脂，使总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯的水平明显下降，且轻微升高HDL-C。Cochrane研究也得到了相同的结果，格华止在降低总胆固醇方面显著优于饮食和胰岛素治疗。去年霍普金斯大学发表了一项回顾性研究。这项系统回顾检索了Medline、Embase和Cochrane协作网2006年1月以前的原文和2005年11月以前的系统回顾，共纳入216项关于二甲双胍的对照或队列研究及2个系统回顾性研究进行评估，在这些入选的研究中，患者服用经典的降糖药二甲双胍或磺脲类药物治疗，以及服用新型的噻唑烷二酮、α-糖苷酶抑制剂或氯茴苯酸类药物治疗。研究发现，只有二甲双胍可降低LDL-C水平（-10mg/dL）；反之，噻唑烷二酮类可升高LDL-C水平（+10mg/dL）；而磺脲类、瑞格列奈和阿卡玻糖对LDL-C水平有相似的、微小的影响。UKPDS34研究中，使用二甲双胍与传统治疗组表现有相似的轻微的体重增加，这种体重增加较使用胰岛素或磺脲类治疗的病人显著为少，证明二甲双胍对体重无不利影响，可有效控制体重。霍普金斯大学发表的回顾性研究进一步证实了二甲双胍能够有效控制2型糖尿病患者的体重。研究发现，与噻唑烷二酮和α-糖苷酶抑制剂等这些较新型的降糖药相比，使用长达50多年的二甲双胍具有相同的降糖效果。更为重要的是，大部分2型糖尿病患者服用其它口服降糖药治疗后体重出现增加。这张图显示的是二甲双胍及其它口服降糖药物对患者体重的影响，我们可以看出，这些统计数据都对二甲双胍有利，其它降糖药物使患者体重平均增加1-5公斤，而仅有二甲双胍不会增加患者的体重。二甲双胍治疗以后，患者的体重会下降，那么它究竟降低的是哪一种成分，是瘦肌肉组织还是脂肪组织减少呢？从身体组成成分的分析可以看见，应用二甲双胍治疗之后，瘦肌肉组织没有明显的改变，而腹部皮下或腹腔内的脂肪含量都有不同程度的减少。纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)主要由血管内皮细胞产生，是调节纤溶系统活性的重要因子，也是炎性标志物，二甲双胍可以显著降低2型糖尿病患者PAI-1水平，改善纤溶系统活性，从而降低血栓形成的风险。在6个月的双盲对照研究中，病人随机接受安慰剂或二甲双胍治疗，剂量为每天1500mg或3000mg，随着预期中的HbA1C下降，循环中的PAI-1和tPA抗原水平下降，这些发现与纤维蛋白溶解增加和血栓栓塞事件的危险下降一致。与刚才的结果相同，且效果与剂量相关。这是一项为期18个月的多中心临床研究，研究结果显示，二甲双胍在针对心血管疾病风险因素方面可以提供额外的获益，治疗3个月后即可显著降低血小板功能的标志物——b-血小板球蛋白,且持续起效。乙酰胆碱诱导血管扩张依赖于内皮功能，而维拉帕米不是。当给予乙酰胆碱诱导血管扩张时，接受二甲双胍治疗12周的患者的前臂血流量显著大于治疗前，而安慰剂组没有明显变化。此外，给予维拉帕米诱导血管扩张时，无论是安慰剂组还是二甲双胍组均没有明显变化，由此证明，二甲双胍改善了内皮功能，因此可在乙酰胆碱的诱导下导致血管夸张，使得血流量增加。对于2型糖尿病患者，二甲双胍还可显著抑制因子XIII的活性，且具有剂量依赖性，在上图中，安慰剂组的患者的因子XIII的活性均呈增加趋势，而二甲双胍组均呈现下降，且3000mg/天组患者因子XIII活性的下降较1500mg/天组更为显著。XIII因子（FXIII）的活性在血块凝固进展过程中起着重要的作用，增加FXIII活性能显著增强血块的凝固。而二甲双胍具有抑制其活性的作用，由此证明，二甲双胍具有抗血栓形成的作用，且较大剂量的应用疗效更显著。晚期糖基化终末产物(AGEs)是导致血管疾病及糖尿病的重要因素，甲基乙二醛在促进糖尿病并发症中起到直接毒素作用或AGEs前体分子，研究入选了57名2型糖尿病患者，27名患者给予饮食、磺脲或胰岛素治疗（非二甲双胍），30名患者接受二甲双胍治疗，另有28名正常人群作为对照组被研究。结果显示，二甲双胍>1000mg/天与非二甲双胍组患者相比，显著降低AGEs前体分子甲基乙二醛水平，而<1000mg/天无此作用。试验证明，格华止可显著降低AGEs前体分子甲基乙二醛水平，且具有剂量依赖性。事实证明，二甲双胍可以对AGEs介导的心肌结构和功能产生有利影响。在该研究中分4组，一组是正常对照人群作为对照组，一组是未经治疗的糖尿病患者，一组是接受二甲双胍治疗的患者，一组是接受胰岛素治疗的患者。结果显示，无论是左心室室腔僵直还是胶原-AGE水平，糖尿病患者均比对照组高，而接受二甲双胍治疗患者的这两项指标与未经治疗的糖尿病组患者相比明显下降，而与对照组相似。二甲双胍通过干预心血管疾病的各种高危因素，从而延缓动脉粥样硬化的进展。研究入选的患者被分成3组，59名患者接受格列本脲治疗。30名患者接受格列齐特治疗。29名患者接受格列本脲+二甲双胍治疗。结果显示，随访3年后，格列本脲+二甲双胍治疗组的患者的平均每年IMT变化为0.003mm，较格列本脲和格列齐特治疗组的患者都显著缩小，由此证明，二甲双胍可延缓动脉粥样硬化的进展。研究显示，与采用饮食控制的传统治疗组相比，使用二甲双胍治疗，使糖尿病相关的任何终点事件的危险都显著下降(p=0.0023），糖尿病相关的死亡(p=0.017)，所有原因的死亡(p=0.011)，心肌梗死(p=0.01)。所有原因导致的死亡率降低了36%，与糖尿病有关的死亡率降低了42%，与糖尿病有关的终点减少了32%。中风和微血管病变的发生危险下降，但缺少显著性意义。在使用磺脲类或胰岛素治疗组，各种终点事件的危险都下降，但下降没有显著性意义。从而证明，二甲双胍能够显著地减少二型糖尿病患者遭遇致命性和非致命性心血管事件的风险。而与饮食控制相比，无论是糖尿病相关并发症、糖尿病相关死亡，还是全因死亡率、心肌梗死方面，均显著倾向于二甲双胍组。在UKPDS研究中，格华止的强化治疗被证实较传统治疗以及其他降糖药物的强化治疗更显著降低终点事件的发生。PRESTO研究结果显示，格华止与胰岛素/磺脲类药物治疗相比，患者的累计无事件发生率显著降低，其中死亡率、心肌梗死率显著低于其他药物。UKPDS是一项随机、开放、析因分析研究，其目的是为了明确加强血糖控制和严格血压控制能否预防2型糖尿病并发症，同时降低2型糖尿病的死亡率和致残率；并进一步明确如果有这样的治疗，哪一种对改善预后尤其有利。UKPDS34研究是专门针对超重患者进行的亚组分析，该分析中共1704名超重患者，其中411名患者接受传统治疗，342名患者接受二甲双胍强化治疗，951名患者接受氯磺丙脲、格列本脲和胰岛素等其他强化治疗。PRESTO研究是一项针对冠状动脉疾病的随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究，其主要目的是评估曲尼司特对主要心血管不良事件和定量血管造影和血管内终点事件的影响。共入组11484名患者，平均年龄60岁，曾接受冠状动脉腔内成形术，其中合并2型糖尿病患者1997名。总共有2772例确认为糖尿病。根据糖尿病治疗方案进行分组：（1）非胰岛素增敏剂治疗（1110例），包括胰岛素和磺脲类任一组合；(2)二甲双胍或以二甲双胍为基础治疗（887例），（3）未采取药物治疗（663例）或单独采取TZDs治疗（112例）。分析中排除了没有采取药物治疗和接受TZDs治疗的糖尿病患者。最后进入本研究的人群为1997例。随访9个月，比较二甲双胍与胰岛素和磺脲类治疗的结果。在这2组患者中，其患者基线情况，如年龄、性别、合并血脂紊乱、高血压、冠心病和心梗病史的患者比例都具有可比性。无论是所有临床事件、心肌梗死、死亡还是血运重建等临床终点比较中，都倾向于二甲双胍治疗组。DIGAMI2研究入组了1181名平均年龄为68岁的急性心肌梗死存活出院的2型糖尿病患者，其中接受磺脲类、二甲双胍和胰岛素治疗的患者分别为21%、16%和55%，中位随访2.1年，主要评价不同治疗组患者的全因死亡率。StandevenKFetal.Diabetes2002;51:189-97.因子XIII活性(units/mL)p=0.01vs安慰剂二甲双胍3000mg/day二甲双胍1500mg/day安慰剂-10-505内皮功能和纤溶内皮依赖性(乙酰胆碱)非内皮依赖性(维拉帕米)基线12周0100200300400500P=0.00270100200300400500二甲双胍(n=29)安慰剂(n=15)P=0.27提高前臂血流量（%）二甲双胍(n=29)安慰剂(n=15)MatherKJetal.JACC2001;37:1344-50血管内皮功能和纤溶BeisswengerPJetal.Diabetes1999;48:198-202动脉粥样硬化无二甲双胍和二甲双胍<1000mg/天组与对照组相比：p<0.01、P=0.0001二甲双胍2型糖尿病甲基乙二醛浓度(nmol/L)p=0.001p=NSp=0.026090120150180210对照组无二甲双胍<1000mg/天>1000mg/天JyothirmayiGNetal.JCardiovascPharmacolTher1998;3:319-2601020304050对照组糖尿病糖尿病+二甲双胍左心室室腔僵直0246810胶原-AGE(U/mg)对照组糖尿病糖尿病+二甲双胍动脉粥样硬化动脉粥样硬化N.Katakamietal.Diabetologia.2004;47:1906–1913.0.0030.0640.03200.010.020.030.040.050.060.070.08+二甲双胍-二甲双胍格列齐特平均IMT的年变化(mm/年)P<0.05P<0.05P<0.05+格列本脲4209(82%)17042505非超重组氯磺丙脲n=265胰岛素n=409传统治疗n=411格华止强化治疗n=342体重指数25-3046%体重指数>3054%其它强化治疗n=951格列本脲n=409UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.糖尿病相关终点事件 32% 0.0023 7% NS糖尿病相关死亡 42% 0.017 20% NS全因死亡 36% 0.011 8% NS心肌梗死 39% 0.01 21% NS中风 41% NS 14% NS微血管病变 29% NS 16% NS二甲双胍磺脲类/胰岛素危险变化p值危险变化p值UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.终点事件患者百分比传统治疗(C)时间（年）其它强化治疗(I)格华止(M)020406003691216Mvs.C：p=0.0023Mvs.I：p=0.0034Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50回顾性分析合并冠心病需要血运重建的糖尿病患者N=2772接受胰岛素和/或磺脲类药物N=1110接受二甲双胍或以二甲双胍为基础的治疗N=887随访：9个月排除未接受降糖药物治疗N=663接受TZDs治疗N=1126051冠心病4040心梗病史(%)7774高血压(%)6562血脂紊乱(%)30/7030/70女性/男性(%/%)6163平均年龄(y)胰岛素和磺脲类药物(n=1110)二甲双胍(n=887)Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50a血运重建、心肌梗死或死亡随访时间（天）累计无事件比例a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲双胍治疗n=887胰岛素和磺脲类药物治疗n=1110Kaplan-Meier分析,p=0.005死亡 1% 3%心肌梗死 1% 3%血运重建 20% 22%单个终点二甲双胍其他Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50.KaoJetal.AmJCardiol2004;93:1347-50二甲双胍与胰岛素/磺脲类相比的临床事件风险校正的危险比(95%CI)利于二甲双胍所有临床事件(p=0.005)心肌梗死(p=0.002)死亡(p=0.007)血运重建(p=NS)利于胰岛素/磺脲类IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.-38-630-50-40-30-20-10010203040二甲双胍磺脲类胰岛素非致死性心梗和卒中风险变化率（%）P=0.03P=0.65P<0.0001IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.N=1181例SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966二甲双胍vs磺脲类/胰岛素SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966糖尿病相关并发症全因死亡相对危险度（95%CI）0.78[0.65,0.94]0.73[0.55,0.97]0.40.60.812利于二甲双胍利于对照组P值P＝0.009P＝0.035试验数(试验人数)1(1293)1(1293)SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966二甲双胍vs传统治疗（主要是饮食控制）糖尿病相关死亡全因死亡相对危险度（95%CI）0.61[0.40,0.94]0.68[0.49,0.93]0.40.60.802利于二甲双胍利于对照组P值P＝0.004P＝0.025糖尿病相关并发症0.74[0.60,0.90]心肌梗死0.64[0.45,0.92]P＝0.03P＝0.01试验数(试验人数)1（753）1（753）1（753）1（753）√未分析√√控制体重√未分析√√胰岛素增敏√√√未分析降低心血管事件√未分析√√降低HbA1c研究结果安慰剂饮食控制其他降糖药物胰岛素磺脲类饮食治疗磺脲类胰岛素安慰剂、生活方式对照组合并冠心病需要血运重建1997PRESTO2型糖尿病患者新诊断2型糖尿病患者IGT患者情况基线情况研究5259(29个试验)51023234nCochraneUKPDSDPP改善内皮功能和纤溶系统延缓动脉粥样硬化在Cochrane分析中，格华止?显著改善2型糖尿病患者糖化血红蛋白。如上森林图所示,与各类治疗相比，格华止?的可信区间都落在有利于格华止?这边，可见，格华止?对于糖化血红蛋白的作用显著优于磺脲类、安慰剂、饮食和噻唑烷二酮类。.上述阐述的是二甲双胍对心血管疾病危险因素的影响，而下面我们将探讨临床循证医学证据，看看二甲双胍是否具有确凿的临床证据来证明其心血管保护的作用。格华止上市至今已跨越了５０载，半个世纪里，格华止不但没有被后起的药物所取代，反而随着越来越多的循证医学证据的支持，格华止被各大权威指南推荐为2型糖尿病患者口服降糖治疗的首选，甚至被ADA/EASD专家共识推荐为治疗的第一步，而且贯穿全程，是降糖治疗的基础。其原因是二甲双胍不单单降糖效果出色，且超越降糖，具有全面控制心血管疾病的危险因素，有效预防心血管并发症发生的作用。下面将分别阐述糖尿病与心血管疾病的危险性，以及格华止在治疗糖尿病的同时对心血管疾病的预防作用。首先需要强调的是糖尿病与心血管疾病的关系。世界卫生组织对2000–2025年糖尿病全球流行状况进行了预测。数据显示，2000年全球的糖尿病患者数为1亿5900万，而到了2025年则增加了76%，高达2亿8000万。而在中国，糖尿病的增长率更是惊人，将近1倍，如2003年时，糖尿病前期的患者数为33百万，而到了2025年则增至54百万，2003年的糖尿病患者为23百万，到了2025年达46百万。由此可见，有效控制糖尿病，降低糖尿病并发症的危害是刻不容缓的事情。2006年ADA年会上公布的最新研究数据显示，大血管和微血管并发症的发生率在2型糖尿病患者中非常高，具体数据如上图，其中，发生心血管并发症的患者高达25.3%，也就是说每4个糖尿病患者中就有1名患者发生心血管疾病，可见，心血管疾病的预防在糖尿病患者中非常重要。而心血管疾病还是糖尿病患者最主要的致死原因之一，在芬兰进行的一项长达18年的随访研究中，入组了1373名非糖尿病人群和1059名糖尿病患者，随访调查结果显示，伴心梗的糖尿病患者的死亡率高于无心梗的糖尿病患者、无糖尿病的心梗患者以及正常人群，而无心梗的糖尿病患者与无糖尿病的心梗患者的死亡率相似。同样，伴冠心病的糖尿病患者的死亡率也明显高于其他三组人群。该研究证明，心血管并发症提高了2型糖尿病患者的死亡率。高血糖、高血压、血脂紊乱不单单是2型糖尿病的发病因素，也同样对许多疾病有影响。2型糖尿病患者中存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗既存在内皮细胞中，也存在骨骼肌、脂肪细胞以及肝脏中，从而导致炎症的出现。胰岛素抵抗在内皮细胞中的存在导致分泌一些黏附因子，并导致高胰岛素血症的出现。此外在骨骼肌中，由于患者的血糖水平是整体升高，对于该组织也造成一定的损伤，在脂肪细胞中的胰岛素抵抗，可通过白介素6、脂联素、游离脂肪酸的升高从而导致组织损伤，在肝脏中，可以释放一些炎症因子，如CRP、PAI-1等，最终都可导致动脉粥样硬化的形成、血栓的形成，以及斑块的破裂。中国糖尿病：20032380万20254610万糖尿病前期(糖耐量异常)：20033320万20255430万InternationalDiabetesFederation.DiabetesAtlas,2ndEdition,2003M.LaaksoandJ.Kuusisto.EurHeartJSupplements2003;5(SupplB):B5–B13糖尿病前期糖尿病胰岛素抵抗内源性胰岛素空腹血糖微血管并发症大血管并发症确诊2型糖尿病时间数年至数十年间大血管病变微血管病变脑血管疾病10.2%心血管疾病25.3%肾脏疾病20.9%周围神经病变41.5%周围血管病变10.6%视网膜病变33.1%ADAScientificSessions2006.AbstractNumber:1170-PAuniJuutilainen,etal.DiabetesCare2005；28:2901–2907.时间（年）累计死亡比例累计死亡比例n=2,432n=2,432BreaE.etal.DrabecesCare.2000；23：1119-1123N=5818随访10年总死亡病例n=2328ModifiedfromCaballeroAE.CurrentDiabetesReports2004;4:237-246内脏脂肪增加（中心性肥胖）胰岛素抵抗内皮功能紊乱动脉粥样硬化细胞因子,酶作用物激素高血糖高血压血脂紊乱IL-1,IL-6,TNF-?,FFA,,PAI-1,RAS,瘦素、抵抗素乙二腈基因基因<100mg/dl（2.6mmol/l）?男性：>40mg/dl（1.0mmol/l）；女性：>50mg/dl（1.3mmol/l）<150mg/dl（1.7mmol/l）LDLHDLTG<7.0%血糖（HbA1c）<130/80mmHg血压目标危险因素DIABETESCARE,2008;31(SUPPLEMENT1):S12-S54.使用DCCT为基础的测定法所测定的非糖尿病范围4.0-6.0%作为参考?对于有明显CVD的患者，LDL水平应更低<70mg/dl（1.8mmol/l）GeedeR.etal.NEnglJMed.2003；348：383-393.风险降低53%强化治疗组常规治疗组随访时间（月）高危患者数：常规治疗组强化治疗组主要复合终点（%）心肌梗死降低了91%，但实际发生的例数非常少（1例对12例）；心血管死亡；?非致死性心肌梗死UKPDS二甲双胍n=75342%36%39%50%41%25%10.7临床结果糖尿病相关死亡全因死亡心肌梗死(致死性/非致死性)致死性心肌梗死中风(致死性/非致死性)致死性中风随访(年)UKPDS磺脲类/胰岛素n=386710%6%16%6%↑11%↑17%10.7STOP-NIDDM阿卡波糖n=1429--91%---3.3Proactive吡格列酮n=5238-4%17%?-19%-2.9Dream罗格列酮n=5269-↑20%↑66%-↑39%-3大血管机制小血管机制↓脂肪过多↓胰岛素抵抗↑纤维蛋白溶解↓斑块脂质的沉积改善血脂谱↓氧化应激↓炎症改善内皮功能↓AGE↓高血糖（糖毒性）改善毛细血管/微循环功能BaileyCJ,etsl.Metformin:TheGoldStandard.AScientificHandbook:P136.Wu,1990Shepherd,1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Inzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986Reaven,1992Johnson,1993Nosadini,1987胰岛素引发的机体葡萄糖摄取增加量%Groop,1989Riccio,1991McIntyre,1991~15%~20%~25%~30%~40%DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40改善血管舒张功能内皮功能提高纤维蛋白溶解活性（降低PAI-1水平），降低血小板聚集，降低纤维蛋白原水平动脉粥样硬化控制体重体重降低甘油三酯、总胆固醇和LDL-C水平，提高HDL-C水平血脂降低血糖，但低血糖发生率低血糖PankajManoria,P.C.Manoria.IndianHeartJ2007;59(3):266–2721-1.5格列奈类1.5-2.5胰岛素0.5-1.0普兰林肽0.5-1.0Exenatide0.5-0.8α-糖苷酶抑制剂0.5-1.4TZDs1.5磺脲类1.5二甲双胍预期HbA1c降低(%)干预措施DIABETESCARE.2006;29(8):1963血糖SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966二甲双胍vs.安慰剂二甲双胍vs.饮食标准均差（95%CI）-0.97[-1.25,-0.69]-1.06[-1.89,-0.22]-2.0-1.00利于二甲双胍利于对照治疗P值P＝0.04P＝0.034.0二甲双胍vs.磺脲类-0.14[-0.28,-0.01]二甲双胍vs.噻唑烷二酮类-0.28[-0.52,-0.03]P<0.00001P＝0.01试验数(试验人数)12(2376)12(1587)3(914)3(260)血糖UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.血糖血浆胰岛素0246810磺脲类胰岛素饮食格华止-50-2502550随机分组后时间(年)中位变化(pmol/L)糖化血红蛋白(HbA1C)格华止磺脲类饮食胰岛素随机分组后时间(年)中位%HBA1c678902468100P=0.054；P<0.01;P<0.001GarberAJ.AmJMed1997;102:491-7血糖血脂DeFronzoRA&GoodmanAM.NEJM1995;333:541-9;与基线比较的变化(mg/dl)二甲双胍(n=143)安慰剂(n=146)-20-15-10-50510总胆固醇LDLHDL甘油三酯P=0.001P=0.019SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966血脂二甲双胍vs.胰岛素标准均差（95%CI）-0.77[-1.29,-0.24]-4.0-2.00利于二甲双胍利于对照治疗P值P＝0.0044.0二甲双胍vs.饮食-0.59[-0.90,-0.27]P＝0.0003试验数(试验人数)2（160）1（60）血脂ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.TurnerRCetal.BMJ1998;316:823-828DIABETESCARE,2008;31(SUPPLEMENT1):S12-S54.2008ADA糖尿病诊断标准着重指出：糖尿病患者应将LDL降至<100mg/dl，而对于有明显CVD的患者，LDL水平应更低<70mg/dl陆宗良;中国糖尿病杂志2007年第15卷第1期：2-4.UKPDS34.Lancet1998;352:854-65随机化后时间（年）0246810格华止氯磺丙脲格列本脲胰岛素常规治疗-2.00.02.04.06.08.010.0平均变化(kg)体重体重ShariBolen,MD,etal.AnnInternMed.2007;147:386-399.体重KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).数据为治疗6个月的平均值体重(kg)体重指数(Kg/m2)总脂肪(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)瘦体重与基础比较的改变值-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60%下降值4%4%9%7%11%15%无变化P0.0060.0060.0140.0250.0130.01NS血管内皮功能和纤溶NagiDK,YudkinJS.DiabetesCare1993;16:621-9p=0.001PAI-1(AU/mL)1015202530基线安慰剂二甲双胍安慰剂(n=23)二甲双胍1500mg/day(n=25)二甲双胍3000mg/day(n=27)1.00.50-0.5-1.0-1.51208040002-2-4变化值（%）与基线比较的变化比值变化值（ng/mL）HbA1CPAI-1tPA抗原p<0.05,p<0.004,p<0.001vs.安慰剂GrantPJ.DiabetesCare1996;19:64-6血管内皮功能和纤溶GregorioFetal.DiabetMed1999;16:1016-24治疗间期(月)606570758085900369121518b-血小板球蛋白(ng/mL)p<0.01vs.基线血管内皮功能和纤溶Sheet3
Sheet2
Sheet1
Chart1
心血管疾病
糖尿病
恶性肿瘤
其他
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心血管疾病
41.8%
糖尿病
13.9%
恶性肿瘤
22.2%
其他
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其他
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恶性肿瘤
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糖尿病
13.9%
心血管疾病
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心血管疾病
糖尿病
恶性肿瘤
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