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吴永健,宋光远
K12010年调查显示中国糖尿病患者已高达9240万,而糖尿病前期的患者更是高达1148亿,防控形势十分严峻b
1998年随着UKPDS研究结果的公布,糖尿病患者的血糖管理进入了/强化降糖0的时代,其研究显示将糖化血红蛋白控
制在7%以下,可以显著减少微血管并发症,并能够一定程度减少大血管并发症的发生;然而2008年ACCORDa
ADVANCE和VADT研究显示强化降糖并未减少大血管并发症的发生,甚至会增加死亡率,给糖尿病患者的血糖管理带
来了巨大的困惑b强化降糖,何去何从,本文将结合最新临床研究,阐述自己的观点b
1oM糖尿病;冠心病;强化降糖;血糖管理
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2000年前的糖尿病指南规定2型糖尿病的血糖
管理分为3类,控制良好(空腹血糖<610mmol/L,餐
后两小时血糖<810mmol/L,糖化血红蛋白<
710%)a控制一般(空腹血糖610~718mmol/L,餐后
两小时血糖810~1010mmol/L,糖化血红蛋白
710%~910%)和控制不良(空腹血糖>718mmol/L,
餐后两小时血糖>1010mmol/L,糖化血红蛋白>
910%)b
UKPDS研究[1]入选了3867例平均年龄54岁的
新诊糖尿病患者,受试者基线糖化血红蛋白(HbA1c)
810%,研究随访10年后强化控制组和对照组分别为
7%和719%b结果显示其能够显著降低微血管并发
症的发生(降低25%,P=010099);同时降低糖尿病相
关终点事件(12%,P=01029);而大血管并发症虽然
有下降趋势,差异却没有统计学意义,包括死亡
(10%,P=0134)a心肌梗死(16%,P=01052)b研究
结束后,两组患者均转为强化血糖控制,1年后HbA1c
差别消失,继续随访10年,原磺脲)胰岛素控制组微血
管并发症降低(24%,P=01001);糖尿病相关终点事件
减少(9%,P=0104);心肌梗死下降(15%,P=0101);
全因死亡下降(13%,P=01007)[2]b
DCCT的后续研究[3]对既往入选的1441例1型
糖尿病患者为研究对象,患者基线HbA1c为911%,研
究结束随访615年后强化治疗组和对照组分别为
714%和911%,之后均转为强化血糖控制,17年后两
组HbA1c分别为719%和718%,结果显示原强化降
糖组较原对照组心血管病事件发生减少(42%,P=
01002),非致死性心肌梗死a中风和心血管死亡联合
终点事件减少(57%,P=0102)[4]b
自此,强化血糖治疗成为关注的热点,基于以上研
究,2007年美国糖尿病学会建议糖尿病患者HbA1c总
体目标值定于<7%b个体目标是不导致明显低血糖
情况下尽量降至正常;而国际糖尿病指南更是把
HbA1c总体目标值定于<615%b然而2008年随着
ACCORDaADVANCE和VADT研究结果的公布,强化
降糖给我们带来了巨大的困惑b
ADVANCE研究(actionindiabetesandvascular
disease,ADVANCE)纳入11140例2型糖尿病患者,
平均病程8年,5年随访显示强化降糖组HbA1c为
615%,对照组为713%,强化降糖组低血糖的发生率
明显增加(217%vs115%,P<01001)b结果发现强
化降糖组微血管并发症明显降低(914%vs1019%,P
=0101),但大血管并发症(HR0194,P=0132)a心源
性死亡(HR0188,P=0112)和全因死亡(HR0193,P
=0128)在两组之间差异没有统计学意义[5]b
VADT研究(veteransaffairsdiabetestria,lVADT)
纳入了1791例2型糖尿病患者,平均病程1115年,
基础HbA1c为914%b随访观察516年,强化降糖组
HbA1c为619%,而对照组为814%,强化降糖组低血
糖的发生率明显增加(2411%vs1716%)b研究显示
两组患者大血管并发症(HR0188,P=0114)和死亡率
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(HR1107,P=62)差异没有统计学意义[6]b
而ACCORD研究(actiontocontrolcardiovascular
riskindiabetes,ACCORD)甚至为我们带来了负面的结
果,其纳入了10251例2型糖尿病患者,平均病程10
年,实施了更加严格的血糖控制,预计强化降糖组
HbA1c降至6%以下,对照组控制在710%~719%,1
年内强化降糖组HbA1c由811%降至614%,普通降
糖组HbA1c降至715%b研究显示随访315年时两组
患者大血管并发症未见显著差异(HR0190,P=16),
强化降糖组死亡率显著升高(257例vs203例,P=
0104),研究被迫提前终止试验[7]b
强化降糖,究竟何去何从?
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强化降糖不是越低越好,而是越早越好:对比上述
临床研究,我们发现UKPDS研究和DCCT研究强化标
准是HbA1c<710%,而后来的ADVANCE研究强化降
糖组HbA1c的目标值<615%,VADT研究强化降糖组
HbA1c的目标值较对照组降低115%;而ACCORD研
究甚至要求HbA1c目标值降至610%以下b最终研究
显示,血糖控制目标越低非但没有降低大血管并发症,
甚至会增加死亡率的发生b究其原因,可能与以下因
素相关:第一,在良好的危险因素控制的基础上,强化
血糖治疗的效果难以体现,盲目强化降糖必要导致低
血糖的发生增加(DCCT研究显示强化降糖使低血糖
发生风险增加3倍),而多种降糖药物联合应用也会
增加药物副作用;第二,3个研究入选的糖尿病患者病
程较长(平均约10年),这提示这些患者很可能已经
存在冠状动脉病变,一定程度上增加了心血管事件发
生的风险,使得差异难以体现;第三,强化降糖的策略
存在问题,包括降糖药物的选择a强化降糖的力度选择
(ACCORD研究4个月内HbA1c下降114%,1年下降
118%)以及体重的增加等等b与上述研究不同,UKP-
DS和DCCT纳入的患者分别为新诊的2型糖尿病患
者和年轻的1型糖尿病患者,均为糖尿病早期患者;干
预时间最早,为糖尿病初期;ADVANCE研究干预时间
为糖尿病病程8年;ACCORD研究干预时间为糖尿病
病程10年;VADT研究干预时间为糖尿病病程1115
年b研究最终显示,即便UKPDS和DCCT最终随访时
HbA1c相差无几,但是得益于早期的血糖干预,与对
照组相比,强化降糖组仍然显著减少了大血管并发症
和死亡的发生b
多重危险因素的良好控制是基础:影响糖尿病患
者心血管病事件发生的因素是很多的,高血糖只是其
中之一,1998年UKPDS研究显示,血压由154/
87mmHg(1mmHg=01133kPa)下降至144/82mmHg
可以降低糖尿病相关终点(24%,P=010046);降低死
亡率(32%,P=01019);降低心肌梗死(21%,P=
0113);降低中风(44%,P=01013);降低微血管并发
症(37%,P=010092)b虽然不能证实2型糖尿病患
者血压的良好控制优于强化血糖治疗,却提示其降压
治疗同样重要b另外ADVANCE降糖研究虽然没有
显著减少大血管并发症和死亡的发生,其降压研究
却显示收缩压降低516mmHg可以减少心血管病事
件18%(318%vs416%,HR0182,P=0103)和全因
死亡率14%(713%vs815%,HR0186,P=0103)b
因此做好糖尿病患者多重危险因素的综合控制是减
少大血管并发症和死亡率的基础,包括戒烟a日常生
活方式的改变a控制血压[130/80mmHga他汀类治
疗低密度脂蛋白[100mg/dla高敏C反应蛋白(hs-
CRP)<2mg/dla阿司匹林的应用等[8],在此基础上
对于糖尿病病程较短a预期寿命较长以及没有明确
心血管疾病的患者,在避免严重低血糖的情况下,
HbA1c可以控制在615%以下,从而进一步减少微血
管并发症以及远期不良事件的发生;而对于既往有
严重低血糖病史a生命预期短a有明确微血管和大血
管并发症以及糖尿病病史较长的患者则血糖控制目
标是HbA1c控制在7%左右b
降糖药物的合理选择及个体化治疗:目前临床应
用的主要降糖药物包括胰岛素a磺脲类和格列奈类a二
甲双胍aa-葡萄糖苷酶抑制剂a噻唑烷二酮类和新型药
物,包括胰高血糖样肽类似物(GLP-1,glucagon-like
peptide)和二肽激肽酶-4(DPP-4)抑制剂等b其中磺
脲类和格列奈类属于胰岛素促泌剂,其主要不良反应
是低血糖,长期使用会引起体重增加,UKPDS研究证
明,磺脲类使患者体重增加117kgb而二甲双胍是唯
一被证实能够最有效降低糖尿病心血管事件发生和死
亡率的口服降糖药物;对于糖尿病早期和中期的患者,
二甲双胍是首选的降糖药物,尤其是合并肥胖的患
者[9]b但需要指出的是,二甲双胍一般不单独使用,
常与磺脲类降糖药联合应用,可增强疗效,减小用量,
降低不良反应的发生率b双胍类药物血管内造影前后
48小时要停用,只有在评估肾功能正常后才可以继续
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使用b同时对于心力衰竭和严重心肺疾病患者使用双
胍类药物应当警惕乳酸酸中毒,避免高死亡率b噻唑
烷二酮类药物能增加心血管风险,可能和此类药物增
加体重和水钠潴留有关,因此其在临床中的应用是纽
约心功能(NYHA)分级?~ò级推荐使用,NYHAó
级患者可以应用,但是在使用时应该慎重考虑其不良
影响;而对于严重心力衰竭患者(NYHAIV)则不推荐
使用b除了药物的合理选择和使用外,糖尿病患者的
个体化治疗是关键,强化降糖并不适应于所有糖尿病
患者,尤其是以下3类患者,包括儿童,尤其是13岁之
前;而高龄患者的血糖控制也不宜过于强化,有研究显
示会增加其中风a心肌梗死和死亡率;对于预期寿命较
短长期病程的糖尿病患者强化降糖也要慎重,其本身
已经丧失了强化降糖的最佳时机,过度降糖会导致其
病情恶化,增加死亡率b
重视餐后糖耐量异常:2006年胡大一教授和潘长
玉教授主持的中国心脏调查显示,在冠心病患者中糖
代谢异常患者占7619%,其中糖调节受损的比例为
2410%,糖尿病的比例为5219%b特别需要指出的是
仅仅进行空腹血糖检查会漏诊8714%的餐后糖耐量
异常患者和8015%的糖尿病患者,以上数据均远远高
于国际数据的双2/3现象[10]b餐后糖耐量异常不仅
发生率很高,其对大血管病变的预测价值也远远高
于空腹血糖,多项研究显示餐后糖耐量升高是心血
管疾病独立的危险因素,DECODE和DECODA研究
显示餐后糖耐量异常与心血管死亡呈明显的正相
关;与空腹血糖相比其与心血管疾病关系更加密切,
能够更好的预测大血管并发症和全因死亡[11,12]b我
们目前的血糖管理目标是HbA1c,因为它反映血糖
的长期控制水平b但是,这个目标值包括空腹血糖
和餐后血糖,更重要的是研究显示HbA1c控制的越
低,餐后血糖对其贡献更大b在临床实践中,强化平
时血糖管理比单纯强化长期目标更重要,而强化控
制餐后血糖才能使HbA1c达标b目前强化餐后血糖
控制最有力的武器就是a-葡萄糖苷酶抑制剂b2003
年,STOP-NIDDM研究显示阿卡波糖可以降低任一心
血管病事件49%(P=010326);降低心肌梗死91%
(P=010226)[13];2004年,MeRIA荟萃分析进一步
显示,应用阿卡波糖降低餐后高血糖可以减少任一
心血管事件35%(P=01012);减少心肌梗死64%
(P=010061)[14]b
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