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重新审视炎症对肥胖与2型糖尿病治疗的影响
赵志云张勇张羹叶建平
在肥胖症中，炎症对葡萄糖和脂质代谢有负面
作用。这是抗炎法治疗胰岛素抵抗的理论基础。
虽然抗炎疗法在动物实验中有一定疗效，但临床效
果一直不佳。这一现象已困扰我们多年，其原因至
今尚无定论。本文综述了近年来相关的临床及动物
研究结果，从一个新的角度阐述炎症在调节胰岛素
敏感性和能量平衡方面的作用，为肥胖与2型糖尿
病的治疗提供一新的视野。
一、抗炎疗法的临床结果
肥胖症中，脂肪组织炎症反应与胰岛素抵抗紧
密相关。大量研究表明炎症可引起胰岛素抵抗。1j。
在细胞和动物模型中，炎症因子可引起细胞胰岛素
抵抗，而胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(TZDs)具有抗
炎作用。这些研究证明，炎症在2型糖尿病的发病
机制中可能扮演主角。抗炎法用于治疗人体胰岛素
抵抗的临床研究已有20年的历史。多种治疗类风
湿性关节炎的抗炎药已在十几个小规模临床试验中
用于2型糖尿病患者怛J。这些药物包括肿瘤坏死因
子一仪(TNF—O／．)抗体依那西普(etanercept)、英夫利昔
(infliximab)、修美乐(humira)等；另外，还有IL
(白细胞介素)一l抗体(XOMA052)或抑制剂阿那白
滞素(Anakinra)、IL-6抗体托珠单抗(tocilizumab)
和水杨酰水杨酸(salsalate)。在所有的临床试验中，
患者的炎症指标如c反应蛋白和IL-6都明显下降，
表明抗炎效果显著。但是，大多数代谢指标显示，抗
炎治疗并不能明显改善胰岛素抵抗。
TNF一仅是一个熟知的可导致胰岛素抵抗的细胞
因子。因此，抗TNF一仅的疗法最先用于2型糖尿病
的研究‘2J。到目前为止，共有十多个关于TNF．仪抗
体治疗糖尿病的研究报道。这些药物包括依那西
普、英夫利昔和修美乐，研究结果均未能证实抗
TNF一仅具有治疗价值。因此，抗TNF—OL治疗一直未
DOI：10．3760／cma．j．issn．1674-5809．2013．09．002
作者单位：70808美国路易斯安娜州立大学潘宁顿医学研究中
心抗氧化基因调节实验室(赵志云、张勇、叶建平)；北京大学第三医
院妇产科(张翼)
通信作者：叶建平，Email：yje@pbrc．edu
．专家笔谈．
能进人大规模多中心研究。其中，有3项研究报道，
抗TNF．仪治疗在类风湿性关节炎合并糖尿病患者
中可以改善胰岛素敏感性。这些结果可能与患者服
用了糖皮质激素有关。而在无类风湿性关节炎的糖
尿病患者中，抗TNF—d治疗不能改善胰岛素敏感
性。因此，对于2型糖尿病患者，抗TNF．仅治疗并
不能改善其胰岛素敏感性和糖代谢紊乱。
IL一1参与机体的炎症反应过程，是调节能量代
谢的重要因子之一。IL一1抑制剂也用于了治疗2型
糖尿病的临床试验。在3个试验中12J，IL一1抑制剂均
不能改善胰岛素敏感性。其中两个研究表明IL．1抑
制剂可以通过改善胰岛B细胞功能，而不是改善胰岛
素敏感性来促进葡萄糖的稳态心J。在第三个临床试
验中，IL．1阻断剂并没有达到改善胰岛素敏感性和糖
代谢紊乱的预期疗效。2j。
IL-6可显著抑制肝细胞胰岛素受体信号转导，
导致胰岛素抵抗。一些临床试验评估了IL-6抑制
剂tocilizumab对类风湿性关节炎患者葡萄糖稳态的
影响。tocilizumab可以改善这类患者的葡萄糖稳态
(降低了HbAlc)和胰岛素抵抗[降低了胰岛素抵抗
指数(HOMA-IR)]_2o。但在这些研究里，为控制类
风湿性关节炎，患者同时服用了强的松，由于强的松
可引起胰岛素抵抗，所以应谨慎判断这一临床结
果旧J。总之，这些研究都不足以证明针对IL-6的治
疗可以控制一般糖尿病患者的胰岛素抵抗。
阿司匹林(水杨酸钠)可以通过抑制多种丝氨
酸激酶来保护胰岛素受体底物1(IRS．1)的活性，从
而加强胰岛素信号通路旧J。给人和小鼠服用高剂
量的阿司匹林，可以提高胰岛素敏感性。最近报道，
水杨酸盐在体外可以直接与细胞内磷酸腺苷酸活化
蛋白激酶(AMPK)蛋白作用，从而激活AMPK控制
代谢HJ。阿司匹林可以抑制多种炎症细胞因子的
表达，例如IL一1和TNF—d。由于阿司匹林调节代谢
的浓度远大于抗炎的浓度，其调节胰岛素敏感性的
作用可能与抗炎无关，可能与大剂量阿司匹林引起
的胃肠反应及能量负平衡有关。应用大剂量阿司匹
林时，患者会出现严重的并发症，如胃溃疡、出血风
险增加及肾功能不全，所以安全性差。阿司匹林类
万方数据
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似物salsalate是水杨酸的二聚体，被广泛用于治疗
类风湿性关节炎和骨关节炎。因其副作用少，安全
性高，在糖尿病的临床试验中用于替代阿司匹林。
目前有5个小型临床试验旨在评价水杨酰水杨酸在
糖尿病中的治疗效果口j。其中两个研究表明胰岛
素敏感性和血糖均得到改善口J。其他3篇评价了葡
萄糖稳态，但均未评价胰岛素敏感性心J。最近，一
个大样本多中心的临床研究结果(283例，
NCT00799643)表明水杨酰水杨酸可提高空腹胰岛
素水平，改善患者糖代谢(HbAlc)指标，但不能改善
胰岛素敏感性。5J。
他汀类药物被广泛用于降低血中胆固醇水平，
除了降低胆固醇，还能下调炎症通路中多种转录因
子的活性，包括核因子一KB(NF—KB)、转录激活蛋白
1(AP．1)和低氧诱导因子一1仪(HIF．10L)等旧J。他汀
类药物和2型糖尿病的关系已在超过90000人的
大型心血管疾病临床试验中进行了荟萃分析‘2二，结
果表明他汀类药物增加2型糖尿病发病风险9％。
与常规剂量相比，大剂量他汀类药物会加剧这种风
险。尽管他汀类药物并不是经典的抗炎症药物，其
与糖尿病发病风险的相关机制尚不明确，但其抗炎
作用可能潜在地增加了2型糖尿病的发病风险心o。
综上所述，我们认为在临床研究中，抗炎治疗并
不能有效地改善胰岛素敏感性。抗炎治疗仅在个别
试验中一定程度上改善了葡萄糖代谢，但伴随而来
的副作用是体重增加。
二、肥胖增加炎症反应的原因
肥胖者中的白色脂肪组织是产生炎症反应的主
要部位。白色脂肪组织表达一系列炎症因子，同时
还吸引巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、天然杀
伤细胞、中性粒细胞等多种免疫细胞浸润12o。脂肪
细胞和这些免疫细胞、间质血管细胞一起组成了一
个细胞网络，产生各种促炎症因子和抗炎症因子。
这些促炎症因子在脂肪细胞内削弱胰岛素的作用，
同时也调节细胞外基质，例如促进血管生成、基质重
建和死亡细胞的清除等怛J。这些炎症作用构成了
支持脂肪组织生长所必需的“健康”的微环境旧o。
脂肪细胞的分化和正常功能需要血管生成来保证血
供。在小鼠实验中，如果抑制了血管生成就会抑制
脂肪组织的生长，并起到预防肥胖的作用。新近的
研究表明心J，在肥胖的人和小鼠血浆中，血管内皮
生长因子(VEGF)和色素上皮衍生因子(PEDF)都
升高。在脂肪细胞特异性过表达VEGF的转基因小
鼠模型中，脂肪组织的血管生成增加，通过白色脂肪
“棕色化”，增加了能量消耗，从而提高了胰岛素敏
感性。与之相反，如果注射PEDF则抑制血管生成，
削弱胰岛素敏感性。如降低PEDF的作用，胰岛素
敏感性就得到改善。巨噬细胞是脂肪组织中主要的
炎症细胞，可以促进脂肪细胞的分化，刺激脂肪分
解，并且增强棕色脂肪功能。当肥胖发生时，脂肪细
胞体积变大会破坏脂肪细胞和细胞外基质的平衡。
炎症可以刺激脂肪分解，从而减少细胞体积，促进上
述平衡的恢复。
在肥胖状态下，脂肪组织缺氧被认为是慢性炎
症的诱因-2J。在肥胖小鼠脂肪组织中，间质氧含量
下降这一现象在人类和小鼠的肥胖模型中都得到了
证实。生长的组织通过短暂的缺氧，刺激新的血管
生成。如果血管的生成不能解决缺氧的问题，那么
慢性炎症反应就会发生。脂肪组织缺氧不但引起炎
症，还会导致脂肪组织产生一系列其他的改变，如内
质网(ER)应激、脂联素减少、瘦素增多、脂肪生成减
少、脂肪细胞死亡和胰岛素抵抗等’2o。这些变化也
是增加炎症的危险因素∞J。血流不足是脂肪缺氧
的潜在机制HJ。
缺氧可以改变脂肪组织中炎症因子和抗炎症因
子之间的平衡。2J。在细胞内，缺氧可以通过激活一
些转录因子，如NF—KB和HIF一1仅等引起脂肪细胞
和巨噬细胞的炎症反应导致炎症因子的表达¨1。
另外，局部的缺氧会增加巨噬细胞M2／M1型的转
换，增加瘦素的表达和脂肪细胞的死亡，从而增强了
炎症反应归j。M2型巨噬细胞分泌IL一10来抑制炎
症反应，同时还产生血管生成因子刺激血管生成。
当机体肥胖时，M2型巨噬细胞向M1型转变，标志
着慢性炎症的增强。除了缺氧假说外，还有其他关
于脂肪组织炎症来源的假说。但是，无论是什么机
制，大多数研究表明一定程度的炎症可以调节细胞
外基质重构和脂肪细胞分化，是维持脂肪组织功能
所必需的。
三、炎症对能量消耗和葡萄糖稳态的影响
引起肥胖的主要原因是能量摄入超过能量消
耗，二者之间的关系失衡。瘦素和胰岛素在调节机
体能量平衡中起着重要作用。瘦素可以抑制食欲、
增加能量消耗进而限制体重增加。相反，胰岛素会
诱导能量储存，造成体重增加。但是尽管肥胖动物
体内的瘦素显著增加，其体重仍上升。这种现象被
称为瘦素抵抗。瘦素抵抗时，瘦素调节食物摄入和
能量消耗的作用降低。能量过剩是胰岛素抵抗和高
胰岛素血症的主要危险因素。一般认为，脂肪组织
万方数据
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通过产生炎症因子，造成胰岛素抵抗。但是，新的研
究表明，这些炎症因子也刺激能量消耗，抑制食欲，
进而限制体重增加怛J。我们将着重讨论炎症因子
在调节能量消耗方面的文献。
药理学和遗传学手段获得的证据提示，降低促
炎因子活性，增加肥胖和胰岛素低抗的发生风险’2o
(表1)。相反，降低抗炎因子活性，能够减少肥胖和
胰岛素低抗的风险。表中包括了促炎因子IL．1、IL．6、
TNF．仅、瘦素和IL-18，抗炎症因子有IL-1Ra、丝裂原活
化蛋白激酶磷酸酶1(MKP．1)、脂联素和IL一10。已经
有很多文章介绍了关于炎症因子对胰岛素敏感性和
脂肪组织功能的负面作用，在此我们就不再赘述。
表1炎症因子与肥胖及胰岛素抵抗的关系
注：T：增加，J：降低，一：不变
肥胖引起多种细胞因子和脂肪因子改变，并通
过这些内分泌因子调节代谢。细胞因子并不是单独
发挥作用。一种炎症因子会促进另一种炎症因子的
表达。同时，炎症因子也会诱导抗炎因子的表达，来
实现炎症自愈。抗炎因子通过抵消炎症因子的代谢
活性来抑制能量消耗，增加体重。因此，我们认为抗
炎症因子在肥胖发病及胰岛素抵抗发展中起主导作
用。当抗炎因子的作用在体内占主导地位时，如服
用抗炎药时，体内能量消耗减少，胰岛素抵抗的风险
增加。我们把这种生理状态称为“炎症抵抗”¨…。
这种状态可能出现在肥胖的早期阶段，配合能量储
存，从而促进体重增加。
我们以细胞内信号分子为例，进一步讨论促炎
因子和抗炎因子调节能量平衡的作用。MPK一1是
一种可以抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)的胞
内抗炎激酶。MAPK是细胞内一种促炎信号分子。
在啮齿动物中，高脂饲料增加小鼠MKP一1的表达从
而反馈抑制MAPK的促炎活性。在MKP一1全身敲
除小鼠中，由于失去这一反馈抑制，造成MAPK活
性超强，在高脂喂养下造成高炎状态_2J。在多种刺
激下，例如脂多糖(LPS)、血清生长因子、茴香霉素
和渗透压，该小鼠会出现过强的炎症反应，并伴有
TNF．仪和IL-6在血中的增高。2J。因而，该敲除小鼠
很容易发生内毒素休克。这种高炎状态造成高能
耗，从而使该小鼠产生抗肥胖表型…J。在该小鼠
中，炎症并没有加重胰岛素抵抗。
NF．xB信号通路调节着大多数炎症因子的表
达。许多肥胖相关因素，例如炎症、缺氧、内质网应
激、甘油二酯和神经酰胺等，都能激活NF．KB，引发
炎症反应。该通路的转基因小鼠，已在多个研究中
被用于分析炎症和胰岛素抵抗的关系。这些研究表
明NF—KB活性增强会诱导系统性胰岛素抵抗或肝
脏胰岛素抵抗¨}14o。但是这些研究并没有分析能
量消耗和胰岛素抵抗的关系。我们实验室用了两种
NF—xB的转基因小鼠对这个问题进行了研究。脂肪
特异表达NF—KBp65亚基(aP2一p65小鼠)或全身性
敲除NF—KBp50亚基(vso小鼠)均激活NF—KB的活
性。这两种小鼠不论喂正常饲料还是高脂饲料，其
NF—KB和炎症活性都增强。在高脂饲料喂养的小鼠
中，炎症增加了能量消耗，减少了脂肪组织，同时保
护了胰岛素敏感性-15。mJ。胰岛素敏感性在正常饲
料喂养的小鼠中没有受损。另一个研究小组，用过
表达ikB激酶(IKKB)的小鼠模型，特异增加脂肪
NF—KB的活性，观察到了类似的现象。IKK[3小鼠的
能量消耗上升，同时抵抗高脂诱导的肥胖和胰岛素
抵抗。171。因此，在这些脂肪特异表达的IKK[3／NF—
KB小鼠中，炎症起到了保护胰岛素敏感性的作用。
IKKl5敲除小鼠也用于炎症和胰岛素抵抗关系
的分析。髓系细胞及巨噬细胞的IKK]3灭活小鼠，
在7周的高脂饲料喂养后，胰岛素敏感性与对照相
比明显改善¨引。此改变与炎症的增强有关。在后
续试验中发现此小鼠的炎症反应增强，血浆IL一1B
增加，同时更容易出现内毒素引起的死亡''l8I。髓系
细胞及巨噬细胞的IKKl3灭活可促进炎症反应。以
上结果表明，炎症可能会保护高脂喂养小鼠不发生
胰岛素抵抗。这些研究证实，在体内建立炎症状态
可以增加能量消耗从而预防饮食诱导的肥胖和胰岛
万方数据
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素抵抗。
Jun氨基末端激酶(JNK)是胞内促炎因子，可被
内质网应激、炎症及脂肪酸等因素激活，在肥胖诱导
的胰岛素抵抗中起重要作用。JNKl通过磷酸化
IRS一1(啮齿动物的IRS一1为丝氨酸307位点，人的
为丝氨酸312位点)抑制胰岛素信号通路。JNKl转
基因小鼠的胰岛素敏感性已见于多篇报道¨引。全
身JNKl敲除小鼠对胰岛素敏感性增加。但是，肝
脏特异性JNK敲除小鼠喂高脂饮食后，肝脏胰岛素
敏感性降低并伴有严重脂肪肝。另有研究提示，灭
活x盒结合蛋白1(Xbox—bindingprotein一1，XBP一1)
引起的JNKI活化，改善了肝脏胰岛素敏感性。相
反，在其他组织(脂肪组织、骨骼肌和脑)激活JNKI
会削弱胰岛素作用。这些结果表明，JNK依赖的炎
症反应对胰岛素敏感性的调节有组织特异性。
四、结论
简而言之，我们认为炎症是肥胖引起的代偿反
应，在调控能量消耗、葡萄糖稳态和胰岛素敏感性等
方面，有正负双重作用悼J。理论上讲，炎症对代谢
的影响与其所在组织、炎症介质性质和细胞种类有
关。脂肪炎症可以增加能量消耗，减少能量摄人，改
善胰岛素敏感性。本文重点介绍支持此理念的动物
实验和临床研究。动物实验与临床研究相比尽管有
一定局限性，但是这些研究可以帮助我们认识肥胖
相关炎症的本质。肥胖相关炎症对葡萄糖和脂质代
谢的负面作用已经被广泛报道，这也是抗炎疗法的
理论基础。遗憾的是，与常规治疗相比，这些抗炎疗
法在改善胰岛素敏感性方面并没有表现出预期的价
值。虽然抗炎疗法在人体有改善葡萄糖稳态的作
用，但伴有体重增加的副作用。这一结果正好支持
我们在此提倡的炎症增加能量消耗的观点。目前对
于抗炎疗法不成功的原因还没有统一的结论。我们
认为炎症刺激能消耗的作用可能是关键所在。尽管
炎症在肥胖和糖尿病中的正面和负面作用还有待进
一步评估，但现有结果已经充分说明炎症并不是治
疗胰岛素抵抗的一个好靶点。
本文提出的关于炎症的一些观点值得进一步探
索。以下是一些需要解决的问题：如果炎症可以防
止肥胖和能量堆积，为什么在慢性炎症的情况下，还
会有肥胖发生?在体重增加的过程中，是否是抗炎
活性占据主导地位?炎症对胰岛素的抑制作用对于
肥胖患者的能量平衡是好是坏?体育锻炼与慢性炎
症相关(比如提高IL-6)，那么促炎手段是否能够成
为治疗肥胖的方案?这些问题的答案可能会帮助我
们找到治疗肥胖和2型糖尿病的新方法。
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(本文编辑：张远明)
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