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肥胖已成为全球范围内危害公
共健康的严重疾病，1997年世界卫
生组织(WHO)正式将肥胖列为全球
性流行病。最新资料显示
[1]
，在美
国的成人中，约2/3超重，30％肥
胖。据1982年中国的资料显示，超
重和肥胖的发病率为3.7%；2002年
的调查显示，超重和肥胖的发病率
增加至19.0%，提示在20年期间，超
重和肥胖的发病率增加了约20倍
[2]
；
2005年中国营养和健康状态调查显
示
[3]
，超重和肥胖的发病率接近1/4
(23.2%)。据此估计，目前中国成
人超重和肥胖约2.6亿，其中，2.0
亿成人属于超重，6000万人属于肥
胖。根据2012年WHO的资料，超
重和肥胖已是全球引起死亡的第五
大风险，每年至少有280万成人死
于超重和肥胖。另外，44%的糖尿
病负担，23%的特定肿瘤的负担均
可归因于超重和肥胖。
肥胖已成为21世纪最重要的医
学和公共健康问题之一。它可引起
动脉粥样硬化、冠心病、高血压、
糖尿病、痛风、非酒精性脂肪肝等
多种疾病。约80％的2型糖尿病患
者存在不同程度的超重或肥胖。以
下分别从几个方面讨论肥胖2型糖
尿病的治疗进展。
调脂治疗进展
对于肥胖的糖尿病患者，治
疗的关键是减轻体重，并在此基础
上进行包括调脂在内的其他治疗方
法。瑞典的一项资料显示
[4]
，在肥胖
患者中，88％的患者合并高血压病，
81％的患者合并血脂紊乱，29％的患
者合并异常的尿微量白蛋白。
1.肥胖、血脂紊乱与胰岛素抵抗
肥胖患者的血脂紊乱与2型糖
尿病或胰岛素抵抗患者的血脂异常
非常相似
[5]
。胰岛素抵抗本身是代
谢综合征(Mets)患者的标志，而且
它对Mets患者的血脂也具有一定的
P
rogressinmulti-channeltreatmentof
obesepatientswithtype2diabetes
肥胖2型糖尿病的多途径治疗
进展
解放军第306医院内分泌科暨全军糖尿病诊治中心陆祖谦
中图分类号587.1文献标识码A文章编号1672-2809(2012)16-0016-07
关键词肥胖；2型糖尿病；调脂；抗炎；肠促胰素；新靶点
陆祖谦副主任医师，
临床医学博士，博士后，硕
士研究生导师。现任解放军
第306医院内分泌科副主任。
中国人民解放军生理与病理
生理专业委员会委员，卫生
部公共营养师培训讲师。
《临床药物治疗》、《药品
评价》杂志编委、《国际糖
尿病》杂志青年编委。
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影响作用。在胰岛素抵抗的患者中，胰岛素抑制肝脏
葡萄糖生成的作用降低，促进骨骼肌和脂肪细胞利用
葡萄糖的作用降低，从而导致血糖增高，进而发生代
偿性高胰岛素血症
[6]
。此外，在胰岛素抵抗状态时，
胰岛素不能抑制脂肪细胞中激素敏感性脂酶，从而使
甘油三酯水解增多，其水解产物游离脂肪酸(FFAs)增
加，这些过多的FFAs进入肝脏，使肝脏的脂肪酸积
聚增多，从而影响肝脏的代谢功能
[7,8]
，导致葡萄糖
利用障碍，胰岛素抵抗不断加重，同时进一步加剧脂
代谢障碍。
脂肪不仅是能量的组织，而且它尚能分泌许多脂
肪细胞因子，这些细胞因子对机体的葡萄糖代谢、胰岛
素敏感性以及饱食中枢均具有一定的作用
[9]
。在肥胖的
患者中，脂肪细胞增多，单核白细胞增加，引起脂肪细
胞分泌功能紊乱，从而使脂肪细胞因子分泌异常
[10,11]
，
其中瘦素对能量和脂肪细胞代谢具有一定的作用
[12]
。脂
联素则具有抗动脉粥样硬化的作用，但在肥胖、糖尿病
以及血脂异常的患者中，脂联素水平降低。
肥胖也促进2型糖尿病、心血管疾病的发生和发
展，在糖尿病患者中3/4死于心血管疾病；而肥胖本
身是引起心血管疾病的危险因素，胆固醇和LDL与冠
状动脉粥样硬化性心脏病所致的死亡之间存在显著的
相关
[13,14]
。胆固醇增高预示心血管疾病死亡增加。每
年至少有280万成人死于超重和肥胖，因此肥胖糖尿
病患者将面临更加严重的心血管疾病危险，并能够在
调脂治疗中获得裨益。
2.调脂药物
肥胖的糖尿病患者应更积极的应用调脂药物。
2.1他汀类药物
他汀类(Statins)药物如辛伐他汀(Simvastatin)和普
伐他汀(Pravastatin)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原
酶的抑制剂，它抑制胆固醇的合成，被临床应用于心
血管事件的一级和二级预防。
4S(Scandinaviansimvastatinsurvivalstudy)临床试
验
[15]
结果显示，在5.4年的随访中，辛伐他汀治疗可
使全因死亡的风险降低30％，冠心病的死亡风险减
少42％。LIPID(Long-terminterventionwithpravastatin
inischemicdiseasetrial)临床试验
[16]
结果显示，在6年
的随访中，普伐他汀治疗可使冠心病的死亡率减少
24％，冠心病和非致死性心肌梗死发生率下降22％，
心肌梗死率减少26％。
他汀类药物被用于心血管事件的一级预防的临
床试验也显示，它能有效预防心血管事件。空军/得
克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究(Airforce/Texas
coronaryatherosclerosispreventionstudy)显示
[17]
，在
5.2年的随访中，洛伐他汀(Lovastatin)可使第一次冠
状动脉事件(致死性和非致死性心肌梗死、不稳定性
心绞痛以及心源性猝死)发生率减少37％。阿托伐他
汀糖尿病协作研究(Collaborativeatorvastatindiabetes
study，CARDS)评价了在2型糖尿病患者中，应用阿
托伐他汀(Atorvastatin)对于急性冠脉事件、冠状动脉
血管重建术和中风的一级预防作用，结果显示，阿托
伐他汀可使全因死亡率降低
[18,19]
。
2.2非他汀类药物
虽然他汀类药物被广泛用于预防心血管事件
的发生，但是在临床实践中，其他的非他汀类也
用于调脂治疗，包括依折麦布(Ezetimibe)、贝特类
药物(Fibrates)如吉非贝齐(gemfibrozil)和非诺贝特
(fenofibrate)、烟酸(Niacin)以及ω-3脂肪酸(Omega-3
fattyacids)等。
依折麦布主要用于降低LDL，可单独应用或与他
汀类药物联合。依折麦布与他汀类联合用于单独应用
他汀类药物不能使LDL治疗达标的患者，或不能耐受
他汀类药物的高LDL患者。
贝特类药物包括吉非贝齐和非诺贝特，单独或联
合应用，主要用于高甘油三酯和/或低HDL的血脂紊
乱患者。贝特类药物的不良反应发生率较低，包括皮
疹、胃肠道不良反应、血清肌酐增加、肌痛、横纹肌
溶解症、肝功异常、深静脉血栓形成等
[20-22]
。
烟酸可以单独用于高LDL、高甘油三酯和/或低HDL
的血脂紊乱的患者，或作为这些血脂紊乱患者的辅助
治疗。烟酸的不良反应包括脸红、胃肠道不良反应以
及罕见的肝毒性
[20]
。
ω-3脂肪酸是食物补充剂，其专有配方(Lovaza)可应
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用于高甘油三酯患者，它对LDL和HDL的作用甚小
[23]
；
而与他汀类药物联合应用时则作用更显著
[24,25]
。
抗炎治疗进展
基础和临床研究显示，肥胖、胰岛素抵抗和2型
糖尿病与慢性炎症密切相关。
1.肥胖2型糖尿病炎症机制
早在上世纪50和60年代，就发现肥胖和2型糖尿
病患者的炎症介质水平和急性期炎症标记物增高，如
C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、纤溶酶原激
活物抑制剂-1(PAI-1)和白细胞计数等
[26,27]
。提示肥胖
和2型糖尿病患者存在慢性炎症过程，称之为代谢性
炎症(Metaflammation)。虽然它与感染性炎症均为炎
症反应，但是它与传统的感染性炎症反应不同。因代
谢性炎症无典型的红、肿、热、痛等炎症反应，故将
这种慢性炎症又称之为低度炎症
[28]
。引起慢性低度炎
症的原因是能量过剩。
传统的脂肪细胞功能为储存能量和维持代谢
平衡，然而近年来的基础研究显示，它能分泌许多
脂肪细胞因子，如TNF-α、IL-6、单核细胞趋化因
子-1(MCP-1)、血小板纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)
等，从而引起炎症反应。肥大的脂肪细胞或前脂肪细胞
均能产生化学趋化因子，如MCP-1，引起巨噬细胞在脂
肪组织浸润，导致并维持肥胖介导的炎症反应
[28]
。
肥胖和2型糖尿病均与低度炎症反应相关，其信
号传导途径包括IκB激酶β(IKKβ)/核因子κB(NF-κB)和
氨基末端激酶(JNK)通路
[29]
。该两条信号转导通路的
激活可导致脂肪细胞分泌促炎症细胞因子、炎症趋化
因子等，从而导致并维持慢性低度炎症反应。
在IKKβ/NF-κB信号转导通路中
[30]
，核转录因子NF-
κB广泛存在于多种细胞内，它能够调节体内多种致炎
细胞因子的表达，从而影响机体内的炎症反应。在正常
状态下，位于细胞质中的核因子NF-κB与其抑制蛋白IκB
结合而处于失活状态。机体因营养过剩导致脂肪细胞因
子如TNF-α、IL-6等过度表达，可激活IκB激酶(IKK)，随
之使NF-κB信号通路激活，继而引起炎性因子的大量表
达，最终导致脂肪组织发生低度炎症反应
[31,32]
。
JNK信号转导通路参与细胞分化和凋亡、应激反应
以及多种人类疾病的发生与发展过程。该炎症通路可被
TNF-α、LPS等激活，从而调节细胞的炎症反应
[33]
。JNK
是有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员之一。在
肥胖小鼠的脂肪组织中，脂肪细胞因子TNF-α和游离脂
肪酸的表达量增加均可激活JNK通路
[34]
。提示营养过剩
导致肥胖而使脂肪细胞分泌的脂肪细胞因子如TNF-α
增多，导致JNK通路的激活，从而引起慢性低度炎症
反应。
2.抗炎治疗药物
Minsheng等人
[35]
的研究资料显示，在肥胖的大鼠
中，大剂量的水杨酸制剂通过改善胰岛素信号转导通
路而降低血糖、增加胰岛素敏感性、改善血脂异常。
IKKβ的激活或过度表达可损害胰岛素的信号转导，
抑制IKKβ可改善胰岛素抵抗状态。因此，水杨酸制
剂通过IKKβ通路而不是环氧合酶途径来降低血糖、
增加胰岛素敏感性以及改善血脂异常。
Nixon等人
[36]
的资料显示，在肥胖的小鼠和人类
的脂肪细胞中，水杨酸制剂通过11β-羟类固醇脱氢
酶-1(11β-HSD1)的调节而改善胰岛素的敏感性。Jiao
等人
[37]
的研究资料证实，大鼠脂肪组织中的IKKβ激
活可预防饮食诱导的肥胖。vanDiepen等人
[38]
的资料
显示，在高脂肪喂养的小鼠中，阿司匹林可通过减少
VLDL-TG的合成来降低甘油三酯。
肥胖和2型糖尿病均存在低度炎症反应，虽然它们
与典型的炎症反应不同，属于代谢性炎症，但是它们具
有相同的信号转导通路，通过应用水杨酸制剂如阿司匹
林和水杨酸钠可抑制IKKβ/NF-κB和JNK信号转导通路，
从而改善胰岛素抵抗，提高胰岛素的敏感性。
HMG-CoA还原酶抑制剂或他汀类是临床常用的
调脂药物。临床试验证实，他汀类药物可显著降低心
血管疾病的死亡率，应用该类药物所获得的裨益主要
源自其降低胆固醇的作用。然而，最近的临床试验
[39]
提示，该类药物的临床获益与改善血管内皮细胞功
能、减少血栓形成、抗炎及免疫调节作用有关。
其中，HMG-CoA还原酶抑制剂减少冠状动脉死
亡和事件的发生率，主要通过减少血栓形成和抗炎作
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用，该作用不依赖于HMG-CoA还原酶抑制剂的调脂作
用。HMG-CoA还原酶抑制剂的抗炎作用机理包括减少
黏附分子、化学性趋化因子、炎性转录因子、炎性细
胞酶以及血清炎症标志物。在应用HMG-CoA还原酶抑
制剂的患者中，血清超敏C反应蛋白(sCRP)的降低独立
于其调脂作用以外
[39]
。因此，HMG-CoA还原酶抑制
剂可抑制肥胖糖尿病患者机体内的低度炎症反应，与
血清LDL水平的降低无相关关系。
HMG-CoA还原酶抑制剂的直接抗炎作用机理为
它能够抑制动脉粥样硬化斑块中的炎症细胞数量
[40]
。
因肥胖和2型糖尿病患者均存在低度炎症反应，故在
这些患者中应用HMG-CoA还原酶抑制剂可抑制慢性
低度炎症反应，从而减少心血管疾病的发生和死亡，
成为预防和治疗肥胖糖尿病患者的新靶点。
肠促胰素在肥胖糖尿病中的应用
肠促胰素是一类肠源性激素，包括胰高血糖素
肽1(GLP-1)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)等。
GLP-1由位于回肠和结肠的L细胞分泌；而位于十二
指肠和空肠的K细胞分泌GIP。GLP-1和GIP对机体的
作用存在差异。
在动物和人类中，GIP呈葡萄糖依赖性地增加胰
岛素的分泌
[41,42]
。敲除GIP受体基因的小鼠表现为口服
葡萄糖后糖耐量受损
[43]
。推测GIP不是唯一的肠促胰
素，尚存在其他的肠促胰素。在GIP和GLP-1受体基因
敲除的小鼠模型中，它们的作用具有叠加作用
[44]
。在
生理状态下，小量进食时促进GIP的分泌，而大量进
食时则促进GLP-1的分泌。脂肪细胞存在GIP受体，因
此GIP可调节脂肪细胞中脂肪的代谢，如增加胰岛素
介导由脂肪酸合成甘油三酯的过程、激活脂蛋白酯酶
以及促进脂肪酸的合成。目前尚不清楚该过程的信号
转导机理。体外实验显示
[45]
，GIP促进胰岛B细胞等增
生，减少凋亡。与GLP-1不同，GIP对于胰岛A细胞分泌
胰高糖素无显著的作用，它对胃排空也无明显的作用。
无论在动物和人类的胰岛B细胞、灌注胰腺还是
体内试验中，GLP-1具有葡萄糖依赖性地增加胰岛素
分泌的作用。当血浆葡萄糖的浓度低于4.5mmol/L时，
则其增加胰岛B细胞分泌胰岛素的作用消失。GLP-1
刺激胰岛素基因的转录，促进胰岛素合成的全部过
程。因此，GLP-1维持胰岛B细胞持续分泌胰岛素，
以维持血浆胰岛素水平
[46]
。GLP-1可抑制胰岛A细胞
分泌胰高糖素，该作用机理可能通过促进胰岛素释放
和生长抑素分泌。它尚具有可抑制胰高糖素介导的
肝脏葡萄糖生成的作用
[47]
。GLP-1不仅增加胰岛B细
胞的数量，而且也能增强胰岛B细胞的功能。它刺激
胰岛B细胞的增生和新生
[48]
。GLP-1对胃肠道的分泌
和蠕动，特别是胃排空具有抑制作用
[49]
。在正常健康
人中，生理剂量的GLP-1以剂量依赖性方式延缓胃排
空以及葡萄糖的吸收，因而降低餐后血糖水平
[49]
。同
时，GLP-1可能通过迷走神经机理而发挥对胃蠕动和
分泌的调节作用。GLP-1的生理作用可能是通过减缓
胃肠蠕动和减少消化酶的分泌来调节肠道的吸收能力
和调节食糜量。在生理条件下，GLP-1的主要作用是
调节胃肠道功能，如减缓胃肠蠕动和减少消化酶分
泌，而不是促进胰岛素的分泌
[49]
。在病理情况下，例
如2型糖尿病时，GLP-1对胃肠蠕动具有抑制作用，
特别是抑制胃排空，这是非常重要的，因为它具有潜
在性的降低餐后血糖漂移的作用。
GLP-1通过中枢神经系统的作用而减少摄食和增
加饱腹感。在正常健康人
[50]
、肥胖
[51]
和2型糖尿病
[52]
患者中，它具有增加饱腹感和减少摄食的作用。在应
用皮下注射GLP-1的糖尿病患者中，在治疗的第6周
时仍然能维持摄食减少，并开始出现体重的下降。
GLP-1通过增加胃饱腹感和终止进餐而抑制胃排空，
进而调节摄食；GLP-1导致的恶心也可减少摄食。
在合并稳定性冠心病的2型糖尿病患者中，
GLP-1可改善血管内皮细胞功能。在大鼠模型中，它
具有保护心肌的缺血/再灌注损伤的作用。GLP-1的
代谢产物GLP-1
[6-33]
酰胺不具备促进胰岛素分泌的作
用，但是它可介导心肌对葡萄糖的摄取，从而改善扩
张型心肌病的左心室功能
[53]
。
GLP-1能调控骨吸收。缺乏GLP-1受体的小鼠表
现为皮质骨估量减少，骨脆性增加，破骨细胞数量
增加以及出现骨吸收的标志物
[54]
。降钙素治疗可纠正
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GLP-1对骨骼的作用，提示GLP-1对骨的作用通过降
钙素依赖的通路。
GLP-1可促进生长抑素的分泌，该作用依赖于血
浆葡萄糖的浓度。在正常人和2型糖尿病患者中，它
也可降低餐后甘油三酯的升高，抑制空腹和进餐诱导
的非酯化脂肪酸的增加
[55,56]
。
在2型糖尿病患者中，血循环中的基础和餐后
GIP浓度可正常，也可增加。与此相反，在2型糖尿
病糖耐量受损的患者中，血浆GLP-1浓度显著降低。
GLP-1降低的机理尚未清楚，但是糖尿病严重程度或
体质指数可影响GLP-1的分泌。在慢性胰腺炎所致
的继发性糖尿病患者中，肠促胰素效应减低，提示
GLP-1减少是2型糖尿病的结果而不是原因。
2型糖尿病患者对外源性GIP和GLP-1的分泌反应
存在显著的差异。与正常人相比，2型糖尿病患者对
GIP的促胰岛素分泌反应降低54％
[57]
。与GIP相反，
2型糖尿病患者对GLP-1的促胰岛素分泌反应与正常
人相似，其抑制胰高糖素的作用仍然存在。外源性
GLP-1的促胰岛素分泌作用、抑制胰高糖素作用以及
延缓胃排空的作用仍然存在
[58]
。
在2型糖尿病患者中，GLP-1分泌受损而GIP的分
泌不受影响；GIP的促胰岛素分泌作用较弱而GLP-1
能维持其以葡萄糖依赖性方式的促胰岛素分泌和抑制
胰高糖素作用；因此，GLP-1和GIP受体的激动剂对2
型糖尿病患者具有潜在的治疗价值。
二肽基肽酶-4(DPP-4)的主要作用是灭活GLP-1和
GIP，从而使它们失去活性
[59]
。DPP-4抑制剂可抑制
DPP-4，从而减少GLP-1和GIP的灭活，提高它们的水
平。DPP-4抑制剂通过阻止GLP-1的灭活而增加胰岛
素分泌，减少胰高糖素分泌，从而达到降低血糖的作
用。DPP-4抑制剂单用或与盐酸二甲双胍、磺脲类药
物和噻唑烷二酮类药物联合应用可显著改善2型糖尿
病患者的血糖控制，可使HbA
1c
下降0.6%~1.1%，低
血糖反应较少，对体重无明显的影响。
新靶点药物探寻
目前用于治疗肥胖的药物大多数均作用于大脑和
胃肠道
[60]
。许多神经递质，如单氨类、氨基酸以及神
经肽类参与摄食的调节过程。5-HT2c受体调节脂肪和
能量的摄入。Sibutramine阻止色氨酸和去甲肾上腺素
的再摄取；Lorcaserin直接作用于大脑的色氨酸-2C受
体。α1受体可调节摄食
[61]
。在应用α1受体药物降血压
的患者中，发现该类药物可增加体重。激活大脑内的
β2受体可减少摄食，而β受体阻滞剂可增加体重。某
些减肥药物作用于外周，如应用Orlistat来阻止小肠的
脂肪酶将出现体重的下降。内分泌胰腺分泌的Amylin
具有减少摄食的作用。
拟交感神经药物包括benzphetamine、
diethylpropion、phendimetrazine和phentermine。持续
性和间断性应用phentermine均可减轻体重。但该类药
物可引起失眠、口干、乏力以及便秘等不良反应。此
外，该类药物也可升高血压。
奥利司他(Orlistat)是选择性的脂肪酶抑制剂，它
可减少肠道对脂肪的消化。在一项4年的随机、安慰
剂对照的临床研究中
[62]
，第1年受试者体重下降超过
11％，而第4年体重下降6.9%。
虽然有些药物如二甲双胍、fluoxetine、
bupropion、topiramate以及zonisamide等的适应证不是
减轻体重，然而在临床却用于减肥。在对肥胖患者处
方该类药物前，应该首先签署知情同意书。
普兰林肽(Pramlintide)是经过修饰后的胰淀素，
它与胰岛素一起由胰岛B细胞分泌。它用于治疗糖尿
病，同时尚具有减轻体重的作用。
Bupropion是去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制
剂，主要用于治疗抑郁症和戒烟。Gadde及其同事的研
究资料显示，8周和14周后受试者体重分别下降6.2%和
12.9%
[63]
。
Topiramate属于抗惊厥药物，临床主要用于癫痫
和偏头痛。它可以减少摄食，而在临床用于治疗癫痫
的患者时，发现它具有减轻体重的作用。在治疗3个
月和1年后，体重分别下降了3.9％和7.3%。
Lorcaserin是一种5-羟色胺受体激动剂，它具有
减轻体重，耐受性良好的特点，然而在FDA申请上市
时因疑其增加肿瘤的发生风险而需要重新评价安全性
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数据
[64]
。
在中枢神经系统，内源性大麻素CB1激活后可引
起多种神经递质的释放，还可以通过调节下丘脑来影
响食欲和能量代谢，最终引起食欲增加。服用利莫那
班(大麻素CB1受体拮抗剂)的肥胖患者一年后体重平
均下降4.5kg，而且内脏脂肪含量、腹围及其他代谢
综合征的指标均有了明显的改善。然而上市后调查资
料显示，服用利莫那班可能会导致神经精神异常，如
抑郁、自杀倾向及癫狂症。2007年7月FDA指出，由
于利莫那班生产商Sanofi-Aventis未能提供该药物安全
性方面的足够证据，所以延期批准其生产申请。随后
欧洲医药评价署(EMEA)一致认同利莫那班弊大于利
并停止了欧洲范围的市场审定。故所有的制药企业均
停止了对中枢作用药CB1拮抗剂的进一步研究。
人体内的二脂酰甘油酰基转移酶(DGAT)是催化
三酰甘油最终合成的关键酶，其基因缺失或酶活性受
抑制时，机体不会因高脂饮食而发生肥胖，且对胰岛
素的敏感性增强，因此该酶可作为肥胖和糖尿病治疗
药物的靶点。虽然DGAT基因的基因敲除研究以及体
内研究均显示出DGAT抑制剂良好的调脂和胰岛素增
敏作用，但DGAT作为药物靶点尚存在一些问题
[65]
。
参考文献
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