病例讨论二甲双胍2000mg/d胃肠道不良反应是否会增加，患者能否坚持长期用药病例特点二甲双胍胃肠道不良反应少，不会影响患者的长期应用合适剂量二甲双胍不会增加胃肠道不良反应起始低量，持续加量有利于增加二甲双胍顺应性主诉患者男，53岁，干部，身高172cm，体重81.5kg，体重指数27.55kg/m2主诉：体检时发现血糖升高体格检查和实验室检查于2009年8月来医院就诊，检查结果空腹血糖7.2mmol/L随机血糖16.1mmol/L糖化血红蛋白HbA1c8.5%TG2.27mmol/L(参考值范围0~2.3mmol/L）TC5.7mmol/L(参考值范围3~5.2mmol/L)LDL-C3.7mmol/L(参考值范围2.7~3.1mmol/L)HDL-C0.9mmol/L(参考值范围1.16~1.42mmol/L)腹部B超示中度脂肪肝血压130/85mmHg治疗方案思考（1）本例患者应使用哪种降糖药物治疗？两大更新：二甲双胍成为所有患者唯一的首选起始用药，贯穿全程2010年中国2型糖尿病防治指南或或生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂二线药物治疗胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂三线药物治疗基础胰岛素或预混胰岛素GLP-1受体激动剂α-糖苷酶抑制剂或胰岛素促分泌剂或噻唑烷二酮类药物或DPP-Ⅳ抑制剂四线药物治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径结合相关指南和文献的思考二甲双胍是2型糖尿病患者初始治疗的首选药物2012年最新ACP指南强烈推荐二甲双胍为2型糖尿病患者初始治疗的首选药物AnnInternMed.2012;156:218-231.治疗药物的选择在饮食、运动等生活方式干预的基础上，应用二甲双胍治疗方案思考（2）对于本例患者，应用二甲双胍的最佳剂量是多少？2000mg/d二甲双胍可获得最佳血糖控制AmJMed.1997;102;491–497.根据《美国医学杂志》一项专门针对格华止的剂量－效应的研究，格华止降糖效果会随着剂量的增长而增长，2000mg/d时可以取得最好的降糖效果。这里还要注意的一点，就是二甲双胍控制血糖失败的定义：那就是足量的二甲双胍治疗，仍然不能控制血糖。目前比较通用的足量的定义是：2000mg/d治疗方案思考（3）如何管理二甲双胍治疗可能出现的胃肠道不良反应？考虑应用二甲双胍可能发生的胃肠道不良反应二甲双胍在临床中最常见的副作用就是胃肠道反应，而根据权威研究，二甲双胍剂量超过1000mg/d时，胃肠道反应并没有剂量依赖性，小剂量开始并逐渐缓慢增加剂量可以使胃肠道症状最小化(1997)EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.TheAmericanJournalofMedicine,103,491-497小剂量开始并逐渐增加剂量的治疗策略小剂量开始并逐渐缓慢增加剂量可以使胃肠道症状最小化SetterSM,IltzJL,ThamsJ,CampbellRK.ClinTher.2003Dec;25(12):2991-3026.小剂量开始并逐渐增加剂量的治疗策略二甲双胍推荐剂量第1周500mgbid第2周500mgbid第3周850mgbid第4周1000mgbid小剂量二甲双胍开始，若患者未出现明显胃肠道不良反应或可耐受，可逐渐缓慢增加剂量，肥胖患者（BMI>30）可加量至每日2550mg（850mgtid）成人最大推荐剂量为每日2550毫克。对需进一步控制血糖患者，剂量可以加至每日2550毫克(即每次0.85克，每天三次)。每日剂量超过2克时，为了更好的耐受，药物最好随三餐分次服用11.格华止处方说明书思考过后的治疗方案在饮食、运动等生活方式干预的基础上，应用二甲双胍500mgbid，2周后加量至1000mgbid不良反应及管理随访期间未见严重的不良反应仅在治疗开始后前2周偶有胃肠道不适，腹泻两次，患者耐受性良好随访通过一系列的治疗（包括运动，饮食，药物治疗及监测），患者应用二甲双胍治疗2年来，血糖基本正常，体重维持在70-72kg，HbA1c正常，最近1次为6.4%体重（%）kg基线HbA1c8.5%基线体重81.5kg结合指南和文献的思考二甲双胍最常见的不良反应为胃肠道反应，其原因可能是二甲双胍在胃内快速溶解后高浓度附着在消化道黏膜上，从而产生刺激作用。因此，为减少胃肠道不良反应，应注意以下原则胃肠道不良反应症状可出现于初始治疗阶段的患者，通常为一过性，可在继续治疗中自行缓解为减少胃肠道反应，可通过减少剂量，从低剂量开始，饭中或饭后服用，坚持服药可使胃肠道症状减轻或消失苏青.二甲双胍不良反应的应对策略.中国社区医生临床论坛.2009患者例数观察时间二甲双胍用量胃肠道副作用(%)二甲双胍/安慰剂二甲双胍安慰剂饮食控制不佳的患者284/1446个月850~22502510143/14629周225010a1a161/16120周1317b432442/4016周200025c12c31/3224周170063已行口服降糖药治疗或既往治疗方式不明确的患者372/7914周500~2500241352/236个月1500~300040a9a在胰岛素治疗基础上加用二甲双胍或安慰剂的患者196/19416周25507a2a27/236个月17007d0d二甲双胍胃肠道副作用的发生率受多种因素的影响(2003)Six-monthefficacyofbenfluorexvs.placeboormetforminindiet-failedtype2diabeticpatients.Actadiabetologica,40,20-27;(1995)Efficacyofmetformininpatientswithnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.TheMulticenterMetforminStudGroup.TheNewEnglandJournalofMedicine,333,541-549;(2002)Simultaneousglyburide/metformintherapyissuperiortocomponentmonotherapyasaninitialpharmacologicaltreatmentfortype2dibetes.Diabetes,Obesity&Metabolism,4,201-208;(2002)Effectofmetformininpediatricpatientswithtype2diabetes:arandomizedcontrolledtrial.DiabetesCare,25,89-94;(1997)Efficacyof24-weekmonotherapywithacarbose,metformin,orplaceboindietary=treatedNIDDMpatients:theEssen-IIStudy.TheAmericanJournalofMedicine,103,483-490;(1997)EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.TheAmericanJournalofMedicine,103,491-497;(1996)Theeffectsofhigh-andmedium-dosemetformintherapyoncardiovascularriskfactorsinpatientswithtypeIIdiabetes.DiabetesCare,19,64-66;(2003)Effectsofshort-termtreatmentwithmetforminonserumconcentrationsofhomocysteine,folateandvitaminB12intype2diabetesmellitus:arandomized,placebo-controlledtrial.JournalofInternalMedicine,254,455-463;(1993)Metforminforobese,insulin-treateddiabeticpatients:improvementinglycaemiccontrolandreductionofmetabolicriskfactors.EuropeanJournalofClinicalPharmacology,44,107-112a因胃肠道副作用而终止治疗；b平均最终剂量，其他剂量则是目标剂量；c出现腹痛；d出现腹泻随机双盲临床研究中因胃肠道不良事件而导致观察中断的时间胃肠道副作用多出现于二甲双胍（格华止）治疗早期3项随机双盲研究显示二甲双胍的胃肠道副作用一般多出现在治疗的早期因胃肠道退出研究几乎都发生在治疗前10周，其中大部分集中在前6周(2003)Efficacyofglyburide/metformintabletscomparedwithinitialmonotherapyintype2diabetes.TheJournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,88,3598-3604;(2002)Simultaneousglyburide/metformintherapyissuperiortocomponentmonotherapyasaninitialpharmacologicaltreatmentfortype2diabetes.Diabetes,Obesity&Metabolism,4,201-208;(2002)Glyburide/metformincombinationproductissafeandefficaciousinpatientswithtype2diabetesfailingsulphonylureatherapy.Diabetes,ObesityMetabolism,4,368-375不同剂量二甲双胍（格华止）的胃肠道副作用发生率和退出治疗发生率为期14周的随机、安慰剂、对照、平行分组研究显示500mg/d二甲双胍与安慰剂的胃肠道副作用发生率相似1000~2500mg/d二甲双胍的胃肠道副作用发生率比安慰剂高1倍1000~2500mg/d二甲双胍的胃肠道副作用大致相同，无量-效关系14周随机双盲安慰剂对照研究中服用不同剂量二甲双胍而产生的胃肠道副作用及由此而退出研究的发生率(1997)EfficacyofmetforminintypeIIdiabetes:resultsofadouble-blind,placebo-controlled,dose-responsetrial.TheAmericanJournalofMedicine,103,491-497心得体会起始低量，持续加量有利于增加二甲双胍顺应性胃肠道不良反应多发生在治疗前6周长期应用二甲双胍胃肠道不良反应少影响二甲双胍耐受性的最常见的不良反应是胃肠道的副作用，尤以腹泻和恶心多见。表中显示了一项研究中使用二甲双胍的患者胃肠道副作用的发生率。在该系列研究中患者随机服用二甲双胍或安慰剂，二甲双胍组至少有25名患者。实际上，在不同的研究中胃肠道副作用的发生率不尽相同，这主要是因为在不同的研究中观察到的二甲双胍胃肠道副作用的发生率受多种因素的影响，例如如何定义胃肠道副作用、二甲双胍的剂量、不同研究持续的时间等。二甲双胍的胃肠道副作用一般多出现在治疗的早期。图示由于二甲双胍的胃肠道副作用而导致治疗中断的时间，此数据来自于两项评估二甲双胍的随机双盲研究，以及一项长达16周的评估磺脲类药物的双盲研究。从图中可以看出，因胃肠道副作用而退出研究几乎都发生在治疗的前10周，其中大部分又集中在前6周。这一时间段刚好对应于研究中的药物剂量调整期。有研究评估了患者对不同剂量二甲双胍的耐受性。该研究采用随机、安慰剂对照、平行分组的方式，以饮食或磺脲类药物控制不甚理想的2型糖尿病患者为研究对象。患者随机接受安慰剂或是每日剂量500~2500mg的二甲双胍，疗程为14周。这项设计能够较好地评价不同剂量二甲双胍的疗效，以及患者对此剂量的耐受性。图示研究中胃肠道副作用的发生率和由于胃肠道副作用而中断研究的比例。每日剂量500mg二甲双胍组与安慰剂组相比较，胃肠道副作用的发生率相似，没有患者在此剂量中退出研究。在每日1000~2500mg的二甲双胍组中，胃肠道副作用的发生率比安慰剂组高了约1倍，且每组中有3%~10%的患者因此而退出研究。但是在1000~2500mg范围内，不同剂量的二甲双胍所产生的胃肠道副作用发生率大致相同，没有很明显的量-效关系。影响二甲双胍耐受性的最常见的不良反应是胃肠道的副作用，尤以腹泻和恶心多见。表中显示了一项研究中使用二甲双胍的患者胃肠道副作用的发生率。在该系列研究中患者随机服用二甲双胍或安慰剂，二甲双胍组至少有25名患者。实际上，在不同的研究中胃肠道副作用的发生率不尽相同，这主要是因为在不同的研究中观察到的二甲双胍胃肠道副作用的发生率受多种因素的影响，例如如何定义胃肠道副作用、二甲双胍的剂量、不同研究持续的时间等。二甲双胍的胃肠道副作用一般多出现在治疗的早期。图示由于二甲双胍的胃肠道副作用而导致治疗中断的时间，此数据来自于两项评估二甲双胍的随机双盲研究，以及一项长达16周的评估磺脲类药物的双盲研究。从图中可以看出，因胃肠道副作用而退出研究几乎都发生在治疗的前10周，其中大部分又集中在前6周。这一时间段刚好对应于研究中的药物剂量调整期。有研究评估了患者对不同剂量二甲双胍的耐受性。该研究采用随机、安慰剂对照、平行分组的方式，以饮食或磺脲类药物控制不甚理想的2型糖尿病患者为研究对象。患者随机接受安慰剂或是每日剂量500~2500mg的二甲双胍，疗程为14周。这项设计能够较好地评价不同剂量二甲双胍的疗效，以及患者对此剂量的耐受性。图示研究中胃肠道副作用的发生率和由于胃肠道副作用而中断研究的比例。每日剂量500mg二甲双胍组与安慰剂组相比较，胃肠道副作用的发生率相似，没有患者在此剂量中退出研究。在每日1000~2500mg的二甲双胍组中，胃肠道副作用的发生率比安慰剂组高了约1倍，且每组中有3%~10%的患者因此而退出研究。但是在1000~2500mg范围内，不同剂量的二甲双胍所产生的胃肠道副作用发生率大致相同，没有很明显的量-效关系。Sheet1
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