研究结果：瑞格列奈?在CKD患者体内无蓄积各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别肾功能正常组与CKD组比较，血药浓度无统计学差
别肾功能正常血药浓度In(Cmax)(ng/mL)轻中度CKD重度CKD透析MarburyTC,eta
l.ClinPharmacolTher.2000;67(1):7-15.研究结果：药物安全性MarburyTC,
etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.项目肾损害程度正常(n=6)
轻到中度(n=6)重度(n=7)透析(n=6)低血糖223—头晕141—头痛111—振颤1
2——恶心111—关节痛—11—结论瑞格列奈?在不同程度肾损害患者中的应用是安全且耐受良好在肾
功能受损或肾衰竭患者中不需要调整瑞格列奈?的起始剂量在重度肾功能受损患者中，起始给药后需要上调药物剂量时需警慎和密切监测
MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.讨论1：
2型糖尿病合并CKD患者应慎重选择降糖药血糖控制目标个体化治疗原则上，血糖达标值为HbA1C<7.0%1,2严格
控制血糖可显著减少肾损害，降低死亡率1.KDOQI.AmJKidneyDis.2007;49(2Suppl2):
S12-1542.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2012;35(S
uppl1):S11-63肾功能不全是导致低血糖的最常见病因之一很多降糖药在CKD是禁用的大部分降糖药缺乏在CKD人群中
的研究和临床数据治疗挑战1讨论2：瑞格列奈?在体内主要通过肝脏代谢CYP2C8是瑞格列奈?在肝脏代谢起主要作用的酶，(瑞格
列奈?)的代谢物未见临床代谢意义的降血糖作用重度肾功能受损者：瑞格列奈?血药浓度无明显改变，且不增加不良反应，药物清除率有轻度
增高，故在重度CKD患者0.5-2mg的起始推荐剂量是安全的诺和龙?药品说明书.2010年.MarburyTC,eta
l.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.诺和龙?药品说明书.2010年.瑞格列
奈?与人体血浆蛋白结合率95.4%-97.3%，透析不影响诺和龙?的血药浓度诺和龙?血浆蛋白讨论3：瑞格列奈?血浆蛋白
结合率高，代谢物主要通过胆汁排泄以代谢物形式自尿排出讨论4：2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药的用药原则2型糖尿病合并慢性肾
脏病患者：患病率高，低血糖风险显著增加多种口服降糖药由于增加低血糖风险慎用或禁用瑞格列奈在慢性肾脏病可全程安全使用2型糖
尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药用药原则中国专家共识.中国糖尿病.2013;21(10):865-870.各位好！今天我要和大家
分享的内容是有关诺和龙?在肾功能损害患者中的药代动力学研究。糖尿病和慢性肾脏病往往是相伴而生，糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的慢
性微血管并发症之一，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。除了DN，很多糖尿病患者还合并慢性肾脏病如高血压肾病
，肾血管病及其他原因引起的肾病等。糖尿病引起细小动脉硬化进而引起肾病加重，肾病引起肾脏动脉变窄使糖尿病更加的顽固难治。2000
年美国肾脏病数据库统计，糖尿病已成为美国终末期肾病ESRD主要的原因，因糖尿病所致的终末期进行透析的患者比例高达50.1%，预计到
2010年，ESRD透析的患者数量会增加一倍，而导致数量增倍的主要原因就是糖尿病相关的慢性肾病。在中国2型糖尿病患者进行的一项研
究评估了慢性肾脏病和糖尿病的关系，研究纳入上海30个城镇年龄30岁以上的2型糖尿病患者共1099例，评估CKD的流行率，结果发现，
这些糖尿病患者合并CKD（1-5期）的比列高达64%。这一结果提示，在中国，2型糖尿病患者合并肾损害的比例之高，需要引起临床医生的
足够重视。当2型糖尿病患者合并肾脏损害时，他们的降糖达标就面临很多困难。肾功能受损时，药物代谢时间就会延长，对于半衰期较长的药物
则容易蓄积；另外，药物的本身特性也很重要，有些药物主要经过肾脏排泄，使本来已经受损的肾脏负荷增加；而药物的半衰期及清除时间越长，药
物越容易蓄积。因此肾功能受损的患者血糖控制很难达标，高低血糖交替出现，血糖波动大，从而使肾脏进一步受损，增加药物的不良反应，诱发糖
尿病急性并发症等。图为2mg诺和龙?的药代动力学曲线。诺和龙独特的化学结构，作用机理决定了它快速起效，快速达峰的药代动力学：诺和
龙起效时间为30分钟以内，达峰时间为1小时，半衰期也约为1小时，清除时间4-6小时，足见其代谢迅速。诺和龙这种快速吸收快速代谢的药
理特点，确保患者在进餐时服用诺和龙可有效促进餐时胰岛素分泌的迅速增加；并且因为可以被较快地代谢，不在体内蓄积，而使两餐间无药物的持
续刺激作用，胰岛素分泌恢复到餐前空腹水平，控制好空腹血糖。从而模拟出生理性的胰岛素分泌应答。本研究旨在评估诺和龙在不同程度肾损
害患者中的药代动力学和安全性。研究共入组受试者25例，健康对照组6例，肾功能损害患者（CKD）共19例，根据24h肌酐清除率分为
轻到中度CKD，重度CKD和透析三组。健康对照组，轻到中度CKD以及重度CKD这三组受试者各接受7天诺和龙治疗，第1天服用诺和龙2
mgqd，第2-6天服用诺和龙2mgtid，第7天只在早餐前服用2mg诺和龙后即结束给药，在第1和第7天给药后24h和48h
分别检测血药浓度和尿中药物浓度，评估药代动力学指标；而透析治疗组分别在透析后24h和下次透析前1h给予诺和龙2mg，于第1次透析后
和下次透析前分别检测血药浓度和尿中药物浓度，评估药代动力学指标。药代动力学指标主要是血药峰浓度（Cmax），即药物在吸收过程中
出现最大的血药浓度，此时吸收和消除达平衡。评价药物安全性的指标主要是药物副反应（包括低血糖及其他不良反应）。该表为研究入组受
试者的基线资料，共入组25例患者，其中重度肾损害组有1例患者因低血糖退出实验，增加一名替代，共7例。如图所示，CKD患者较正常组比
较，年龄更大，体重减轻，合并心血管疾病，肝肾，糖尿病等疾病更多。同时，透析时收集了尿液及透析液以检测诺和龙的药物浓度，结果发现
尿液和透析液中诺和龙浓度均低于检测的下限值（4ng/ml）,提示诺和龙不通过肾脏排泄，也不被透析清除。这张图反映了四组不同人群第
1天和第7天诺和龙的血药浓度（透析组为第1次透析后和下次透析前血药浓度），结果显示，肾功能正常组和CKD各组之间，诺和龙的血药浓度
并无统计学；而各组第1天和第7天的血药浓度也无统计学差异。该结果表明，诺和龙在CKD患者体内代谢和正常人一样，不会引起体内蓄积。
评估各组药物安全性，该表提示各组用药后低血糖发生率和药物不良事件相似，无显著差异。最常见的药物不良反应为头晕，头痛，振颤，恶心和关
节痛。因此，从该研究中得出结论，诺和龙在不同程度肾损害患者中的应用是安全的，且耐受性良好；在肾功能受损或肾衰竭患者中不需要调整诺
和龙的起始剂量；在重度肾功能受损患者中，起始给药后如果需要上调诺和龙药物剂量时需警慎和密切监测。对于2型糖尿病合并CKD患者来
说，血糖控制目标应为HbA1C<7.0%，良好的血糖控制可显著减少进一步的肾损害，降低死亡率。但在实际治疗中还存在许多挑战，CK
D是导致低血糖的最常见病因之一，很多降糖药在CKD是禁用的，大部分降糖药缺乏在CKD人群中的研究和临床数据。因而在这部分患者选择
降糖药要谨慎，可以优先选择从肾排泄较少的降糖药。为什么诺和龙是糖尿病合并CKD患者安全的选择？诺和龙在体内主要是通过肝脏代谢，C
YP2C8是诺和龙在肝脏代谢起主要作用的酶，其代谢物未见临床代谢意义的降血糖作用。对于重度肾功能受损患者，诺和龙血药浓度无明显改变
，并无体内蓄积，且不增加不良反应。因此在重度CKD患者0.5-2mg的起始剂量是安全的。此外，诺和龙与人体血浆蛋白结合率很高，
为95.4%-97.3%，因此透析不影响诺和龙的血药浓度；诺和龙及其代谢物主要通过胆汁和粪便排泄，很少部分(小于8%)以代谢产物自
尿排出。因此在CKD及透析的T2DM患者是安全有效的，不会加重其肾脏损害。2013年2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖用药原则
中国专家共识指出，中国目前2型糖尿病合并慢性肾脏病患者患病率高，低血糖风险显著增加，因此多种口服降糖药由于增加低血糖风险需慎用或禁
用，中国专家共识推荐瑞格列奈在慢性肾脏病可全程安全使用。目前尽管口服降糖药物种类繁多，但临床应用均受限于不同程度的肾功能损害，
只有诺和龙是中国专家共识中推荐的唯一可在2型糖尿病合并CKD患者中全程使用（CKD1-5期）的口服降糖药。诺和龙在不同程度的肾功
能受损患者中药物的药代动力学无明显改变，即使在重度CKD患者，血药浓度也无明显改变，且不增加药物不良反应，因此推荐诺和龙在肾功能受
损患者中的起始剂量为0.5-2mg，不需要调整；在重度肾损害患者药物清除率轻度升高，起始诺和龙后如果需要上调药物剂量时需警慎（可适
当延长药物调整的间隔期，减小调整剂量），因诺和龙同人体血浆蛋白结合率很高，故透析不会影响诺和龙的血药浓度和清除率。因此，诺和龙是T
2DM合并CKD患者降糖治疗中可全程选择的安全有效的口服降糖药。瑞格列奈?在肾功能损害患者中的药代动力学糖尿病与慢性肾脏病关
系密切其他原因引起的肾病糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病肾脏病高血压肾病肾血管病Can
adianJDiabetes.2013,37(sup1):s1-196糖尿病：终末期肾病最常见的病因透析患者的病因Un
itedStatesRenalDataSystem.Annualdatareport.2000.糖尿病50.1
%高血压27%肾小球肾炎13%其他10%患者数预计95%CI19841988199219962000
200420080100200300400500600700r2=99.8%243,524281,355
520,240患者数(千人)中国2型糖尿病患者中合并CKD的比例可达64%研究对象：上海市区年龄≥30岁的2型糖尿病患者
，n=1009CKD64%LuB,etal.JDiabetes&itsComplications.2008
.96-103CKD，慢性肾脏病肾脏损害的T2DM患者对口服降糖药的顾虑药物蓄积高血糖难以控制、药物不良反应增加、
诱发急性并发症等药物经肾排泄的比例大半衰期/清除时间长肾毒性……肾功能受损排泄延缓药物特性患者特性瑞格列奈?独特的
药代动力学特点诺和龙?可模拟生理性胰岛素分泌快速起效、快速达峰，确保餐时胰岛素快速应答，改善早相快速代谢，两餐间胰岛素分泌
恢复到基础水平25201510500100200300400起效时间：30分钟内达峰时间：1小时半
衰期：1小时清除时间：4-6小时瑞格列奈浓度（ng/ml）服药时间(分钟)诺和龙?药品说明书.2010年.研究目的
MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1):7-15.评估瑞格
列奈?在不同程度肾损害患者中的药代动力学和安全性研究方法MarburyTC,etal.ClinPharmacolT
her.2000Jan;67(1):7-15.轻到中度CKD(CLCR30-80ml/min)入组患者n=25健康
对照n=6肾功能损害CKDn=19重度CKD(CLCR5-29ml/min)透析(CLCR<5ml/min)连
续7天服用诺和龙?，第1天2mgqd；第2-6天2mgtid透析后24h2mg；下次透析前1h2mg第1和第7
天给药后24h和48h分别检测血药浓度和尿中药物浓度第7天只在早餐前给予2mg后即结束给药CLCR,24小时肌酐清除率评价
指标药代动力学指标：血药峰浓度(Cmax)：药物在吸收中出现最大的血药浓度，此时吸收和消除达平衡安全性：药物副反应，如低
血糖及其他不良反应MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67(1)
:7-15.研究组基线值MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2000Jan;67
(1):7-15.项目肾损害程度正常(n=6)轻到中度(n=6)重度(n=7)透析(n=6)年龄31.5(8.9)
46.3(8.3)53.0(9.7)40.9(9.8)性别(男/女)5/10/65/24/2体重(kg)94.
2(17.0)74.8(15.2)90.2(22.3)81.8(11.8)身高(m)1.80(0.09)1.57(0.
05)1.76(0.10)1.77(0.11)BMI28.8(3.1)30.6(6.5)28.9(4.9)26.5(
4.8)合并疾病心血管疾病0556肝脏疾病0110肾脏或生殖泌尿系疾病1676血液或淋巴系
统疾病0344肾病0020大血管病0010糖尿病0253研究结果：透析时药物清除和尿中的排
泄提示该药物不通过肾脏排泄，也不被透析清除MarburyTC,etal.ClinPharmacolTher.2
000Jan;67(1):7-15.瑞格列奈?在尿液及透析液中的浓度均低于检测下限值(4ng/ml)各位好！今天我要和大家分
享的内容是有关诺和龙?在肾功能损害患者中的药代动力学研究。糖尿病和慢性肾脏病往往是相伴而生，糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者的慢性
微血管并发症之一，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。除了DN，很多糖尿病患者还合并慢性肾脏病如高血压肾病，
肾血管病及其他原因引起的肾病等。糖尿病引起细小动脉硬化进而引起肾病加重，肾病引起肾脏动脉变窄使糖尿病更加的顽固难治。2000年
美国肾脏病数据库统计，糖尿病已成为美国终末期肾病ESRD主要的原因，因糖尿病所致的终末期进行透析的患者比例高达50.1%，预计到2
010年，ESRD透析的患者数量会增加一倍，而导致数量增倍的主要原因就是糖尿病相关的慢性肾病。在中国2型糖尿病患者进行的一项研究
评估了慢性肾脏病和糖尿病的关系，研究纳入上海30个城镇年龄30岁以上的2型糖尿病患者共1099例，评估CKD的流行率，结果发现，这
些糖尿病患者合并CKD（1-5期）的比列高达64%。这一结果提示，在中国，2型糖尿病患者合并肾损害的比例之高，需要引起临床医生的足
够重视。当2型糖尿病患者合并肾脏损害时，他们的降糖达标就面临很多困难。肾功能受损时，药物代谢时间就会延长，对于半衰期较长的药物则
容易蓄积；另外，药物的本身特性也很重要，有些药物主要经过肾脏排泄，使本来已经受损的肾脏负荷增加；而药物的半衰期及清除时间越长，药物
越容易蓄积。因此肾功能受损的患者血糖控制很难达标，高低血糖交替出现，血糖波动大，从而使肾脏进一步受损，增加药物的不良反应，诱发糖尿
病急性并发症等。图为2mg诺和龙?的药代动力学曲线。诺和龙独特的化学结构，作用机理决定了它快速起效，快速达峰的药代动力学：诺和龙
起效时间为30分钟以内，达峰时间为1小时，半衰期也约为1小时，清除时间4-6小时，足见其代谢迅速。诺和龙这种快速吸收快速代谢的药理
特点，确保患者在进餐时服用诺和龙可有效促进餐时胰岛素分泌的迅速增加；并且因为可以被较快地代谢，不在体内蓄积，而使两餐间无药物的持续
刺激作用，胰岛素分泌恢复到餐前空腹水平，控制好空腹血糖。从而模拟出生理性的胰岛素分泌应答。本研究旨在评估诺和龙在不同程度肾损害
患者中的药代动力学和安全性。研究共入组受试者25例，健康对照组6例，肾功能损害患者（CKD）共19例，根据24h肌酐清除率分为轻
到中度CKD，重度CKD和透析三组。健康对照组，轻到中度CKD以及重度CKD这三组受试者各接受7天诺和龙治疗，第1天服用诺和龙2m
gqd，第2-6天服用诺和龙2mgtid，第7天只在早餐前服用2mg诺和龙后即结束给药，在第1和第7天给药后24h和48h分
别检测血药浓度和尿中药物浓度，评估药代动力学指标；而透析治疗组分别在透析后24h和下次透析前1h给予诺和龙2mg，于第1次透析后和
下次透析前分别检测血药浓度和尿中药物浓度，评估药代动力学指标。药代动力学指标主要是血药峰浓度（Cmax），即药物在吸收过程中出
现最大的血药浓度，此时吸收和消除达平衡。评价药物安全性的指标主要是药物副反应（包括低血糖及其他不良反应）。该表为研究入组受试
者的基线资料，共入组25例患者，其中重度肾损害组有1例患者因低血糖退出实验，增加一名替代，共7例。如图所示，CKD患者较正常组比较
，年龄更大，体重减轻，合并心血管疾病，肝肾，糖尿病等疾病更多。同时，透析时收集了尿液及透析液以检测诺和龙的药物浓度，结果发现尿
液和透析液中诺和龙浓度均低于检测的下限值（4ng/ml）,提示诺和龙不通过肾脏排泄，也不被透析清除。这张图反映了四组不同人群第1
天和第7天诺和龙的血药浓度（透析组为第1次透析后和下次透析前血药浓度），结果显示，肾功能正常组和CKD各组之间，诺和龙的血药浓度并
无统计学；而各组第1天和第7天的血药浓度也无统计学差异。该结果表明，诺和龙在CKD患者体内代谢和正常人一样，不会引起体内蓄积。评
估各组药物安全性，该表提示各组用药后低血糖发生率和药物不良事件相似，无显著差异。最常见的药物不良反应为头晕，头痛，振颤，恶心和关节
痛。因此，从该研究中得出结论，诺和龙在不同程度肾损害患者中的应用是安全的，且耐受性良好；在肾功能受损或肾衰竭患者中不需要调整诺和
龙的起始剂量；在重度肾功能受损患者中，起始给药后如果需要上调诺和龙药物剂量时需警慎和密切监测。对于2型糖尿病合并CKD患者来说
，血糖控制目标应为HbA1C<7.0%，良好的血糖控制可显著减少进一步的肾损害，降低死亡率。但在实际治疗中还存在许多挑战，CKD
是导致低血糖的最常见病因之一，很多降糖药在CKD是禁用的，大部分降糖药缺乏在CKD人群中的研究和临床数据。因而在这部分患者选择降
糖药要谨慎，可以优先选择从肾排泄较少的降糖药。为什么诺和龙是糖尿病合并CKD患者安全的选择？诺和龙在体内主要是通过肝脏代谢，CY
P2C8是诺和龙在肝脏代谢起主要作用的酶，其代谢物未见临床代谢意义的降血糖作用。对于重度肾功能受损患者，诺和龙血药浓度无明显改变，
并无体内蓄积，且不增加不良反应。因此在重度CKD患者0.5-2mg的起始剂量是安全的。此外，诺和龙与人体血浆蛋白结合率很高，为
95.4%-97.3%，因此透析不影响诺和龙的血药浓度；诺和龙及其代谢物主要通过胆汁和粪便排泄，很少部分(小于8%)以代谢产物自尿排出。因此在CKD及透析的T2DM患者是安全有效的，不会加重其肾脏损害。2013年2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖用药原则中国专家共识指出，中国目前2型糖尿病合并慢性肾脏病患者患病率高，低血糖风险显著增加，因此多种口服降糖药由于增加低血糖风险需慎用或禁用，中国专家共识推荐瑞格列奈在慢性肾脏病可全程安全使用。目前尽管口服降糖药物种类繁多，但临床应用均受限于不同程度的肾功能损害，只有诺和龙是中国专家共识中推荐的唯一可在2型糖尿病合并CKD患者中全程使用（CKD1-5期）的口服降糖药。诺和龙在不同程度的肾功能受损患者中药物的药代动力学无明显改变，即使在重度CKD患者，血药浓度也无明显改变，且不增加药物不良反应，因此推荐诺和龙在肾功能受损患者中的起始剂量为0.5-2mg，不需要调整；在重度肾损害患者药物清除率轻度升高，起始诺和龙后如果需要上调药物剂量时需警慎（可适当延长药物调整的间隔期，减小调整剂量），因诺和龙同人体血浆蛋白结合率很高，故透析不会影响诺和龙的血药浓度和清除率。因此，诺和龙是T2DM合并CKD患者降糖治疗中可全程选择的安全有效的口服降糖药。 |
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