摘要：随着致病真菌耐药的逐年上升，免疫抑制状态下严重真菌感染的增多，以及某些抗真菌药毒副作用大及选择范围小等原因，两种以上抗真菌药的联合应用是临床抗真菌治疗的发展方向之一。近年来抗真菌药联合应用进展较大，有很多联合用药已进入临床应用阶段。本文综述了不同种类抗真菌药联合应用的研究状况。
????目前，抗真菌药主要有以下几类：（1）多烯类，如两性霉素B、制霉菌素等；（2）唑类，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconazole）等；（3）丙烯胺类，如特比萘芬、萘替芬等；（4）杂类，如核酸抑制剂5-氟胞嘧啶等；细胞壁抑制剂类，如尼可霉素Z、棘球白素等。从理论上讲，不同种类的抗真菌药有不同的作用机制和作用部位，联合应用可能有协同作用或相加作用，并可以减少单一用药的剂量及其毒副作用，缩短疗程，还可防止耐药的发生。现将近年来国外的研究进展作一综述。
????多烯类与唑类合用
????Louiee等先后通过体外实验发现两性霉素B与氟康唑合用对白色念珠菌有拮抗作用。也有研究证实两性霉素B加咪康唑对光滑念珠菌有拮抗作用。Kontoyiannis等用E-test方法证实伊曲康唑和两性霉素B对烟曲霉有拮抗作用。但Barchiesi等用棋盘微量稀释法发现，两性霉素B分别与伊曲康唑和氟康唑合用时对新生隐球菌主要表现为协同和相加作用，而且末发现有拮抗作用。
????Louie等利用兔白色念珠菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用表现为拮抗作用。随后又利用小鼠白色念珠菌感染模型发现两件霉素B和氟康唑对敏感株和中度耐药株的菌珠表现为拮抗作用，对氟康唑高度耐药的菌株则表现为相加作用。也有学者利用小鼠白色毛孢子菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用有协同作用，可减少脏器菌荷量。Barchiesi等在小鼠隐球菌病动物实验中也发现，两性霉素B和氟康唑合用可相互增强抗菌活性。
????用两性霉素B（或两性霉素B脂质体）与唑类药物（伊曲康唑、氟康唑、酮康唑等）合用于临床治疗成功的疾病有：非洲组织胞浆菌病、念珠菌病、曲霉感染、肺毛霉病和白色毛孢子菌感染等。Paterson等通过临床病例分析发现，用唑类药物和两性霉素B口服进行念珠菌的预防治疗可以减少药物耐药的发生。
????多烯类与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，使其渗透性改变，引起糖、钾离子及氨基酸等内容物外渗，从而抑制真菌的正常生长和代谢，对多种深部和浅部真菌及原虫等有抑杀作用。唑类药物则与细胞色素P450类固醇合成酶结合，抑制该酶的催化活性，从而抑制麦角固醇的生成。这两类药都作用于细胞膜的类固醇，故有可能相互拮抗。但目前对于隐球菌、毛孢子菌等并未发现这种拮抗作用。体外药敏实验和动物实验发现这两种药合用对隐球菌有相加作用。人体试验也发现两种药合用没有不良反应。有些病人已接受了两性霉素B与唑类药物的联合治疗，并没有因拮抗作用而导致治疗失败的报道。虽然体外实验中两种药合用对曲霉有拮抗作用，但Popp等通过对21例侵袭性曲霉病的病例回顾发现，两件霉素B与氟康唑合用的临床治疗过程中并无拮抗表现，其疗效高于单用两性霉素B治疗组。但是，两性霉素B与唑类药物合用还需要大量随机研究来确定其使用价值，近来国外正在进行氟康唑与两性霉素B合用治疗念球菌血症的大样本临床试验。
????多烯类与丙烯胺类合用
????Barchiesi等在体外实验中发现，两性霉素B与特比萘芬合用作用于白念珠菌时均有协同和相加作用，而且未发现有拮抗作用。Ryder等报道用特比萘芬与两性霉素B合用作用于烟曲霉和黑曲霉时均有协同和相加作用。
????丙烯胺类能抑制角鲨烯环氧化酶，导致麦角固醇合成减少，角鲨烯堆积又可导致细胞膜破坏，导致细胞死亡。与唑类药物一样，多烯类和丙烯胺类也有可能相互拮抗。但体外实验并未发现这种作用，而且发现有协同和相加作用。在治疗曲霉病、念珠菌病时可以考虑用两性霉素B和特比萘芬联合治疗。目前，还缺乏这方面的病例报道。
????多烯类与核酸抑制剂合用
????1998年，Siau等在体外实验中证实两性霉素B与5-氟胞嘧啶合用对光滑念珠菌有协同作用。Rodero等发现两性霉素B和5-氟胞嘧啶合用对隐球菌有明显的协同作用。Srimuang等发现，5-氟胞嘧啶和两性霉素B合用对隐球菌及原壁菌的协同与相加抗菌作用不明显。
????早在1973年Block等报道两性霉素B和5-氟胞嘧啶合用治疗小鼠隐球菌病有协同作用，1999年Guarro等报道在小鼠镰刀菌感染中两性霉素B和5-氟胞嘧啶合用治疗无效。
????Martinez-Fernandez等通过25例HIV阳性隐球菌脑膜炎患者的病例回顾发现，两性霉素B与5-氟胞嘧啶合用有助于脑脊液菌体快速转阴。有用两性霉素B脂质体和5-氟胞嘧啶合用成功治愈一例67岁男性病人近平滑念珠菌性心内膜炎的报道。Poirriez等报道了一例着色真菌病的治疗。开始单用两性霉素B和伊曲康唑均无效，然后通过药敏试验发现该裴氏着色霉对伊曲康唑耐药，对5-氟胞嘧啶敏感，而且5-氟胞嘧啶和两性霉素B合用有协同作用。随后将这两种药物合用治疗取得了良好的疗效，从而认为对于着色真菌病的治疗应根据药敏结果来选择药物。
????5-氟胞嘧啶在真菌细胞内可转化成5-氟尿嘧啶（5-FU），进一步转化可抑制真菌RNA和DNA的合成，由于它在脑脊液中的浓度可达到血清浓度的60%-75%，故早期曾成功单用于治疗隐球菌脑膜炎和肺部隐球菌病。但是人们很快发现单用该药容易形成耐药。故常与其他药物合用。两性霉素B与5-氟胞嘧啶的药代动力学不同，两药合用有协同或相加作用。在实际临床工作中，两性霉素B与5-氟胞嘧啶合用治疗新型隐球菌病已有近30年的历史，这种联合应用可以减少耐药菌株的产生。目前还未有联合用药后出现5-氟胞嘧啶耐药的报道，说明联合用药快速减少隐球菌数目后可以防止耐药的发生。联合用药可以减少两性霉素B的用量和治疗时间，从而降低其毒副作用。临床资料还显示联合应用5-氟胞嘧啶治疗隐球菌脑膜炎可以减少第一年的复发率，还发现联合治疗的神经毒性比单用两性霉素B小。2000年，美国变态反应和感染性疾病委员会真菌研究组在隐球菌病的治疗中推荐如下方案：两性霉素B（0.7-1mg·kg-1·d-1）＋5-氟胞嘧啶（100mg·kg-1·d-1），连用6-10周。）
????唑类与丙烯胺类合用
????Ryder报道将特比萘芬和氟康唑合用对念珠菌、毛孢子菌、曲霉、帚霉均有协同作用。Gupta等报道用特比萘芬与伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑合用于烟曲霉和黑曲霉时均有协同和相加作用。也有学者发现特比萘芬分别与氟康唑及伊曲康唑合用于白色念珠菌时均有协同和相加作用，而且未发现有拮抗作用。
????Ghannoum等报道，用特比萘芬和氟康唑合用成功治愈一例对氟康唑耐药的口腔念珠菌病。还有报道用特比萘芬和伊曲康唑成功治疗一例2岁男孩的腐霉菌感染。2001年，Gupta等报道伊曲康唑和特比萘芬合用交替冲击治疗趾甲真菌病要比单用特比蒂芬冲击治疗的效果好。
????两类药物作用于真菌麦角固醇合成的不同位点，唑类抑制细胞色素P450类固醇合成酶，丙烯胺类则抑制角鲨烯环氧化酶，都可导致麦角固醇合成减少，故有协同或相加作用的可能。还有研究发现，唑类药物还能增加特比萘芬胞浆内浓度，延迟其代谢。体外实验未发现其拮抗作用，故这两类药合用有良好的临床治疗价值，特别可用于耐药菌感染的治疗。
????唑类与核酸抑制剂合用
????Nguyen等发现，在体外实验中（NCCLS法）氟康唑与5-氟胞嘧啶作用于新型隐球菌时有协同作用。但Siau等证实5-氟胞嘧啶与咪康唑对光滑念珠菌表现为拮抗作用。Barchiesi等先后应用棋盘微量法发现5-氟胞嘧啶和伊曲康唑及泊沙康唑合用对新型隐球菌有协同和相加作用，没有发现拮抗作用。
????Maywia等根据；临床病例观察证明用5-氟胞嘧啶与氟康唑用治疗艾滋病患者的隐球菌脑膜炎，其疗效明显高于单用氟康唑治疗。Larsen等也进行了一次临床试验，使用方案为5-氟胞嘧啶（15mg·kg-1·d-1）+氟康唑（400mg·d-1），结果隐球菌脑膜炎治疗成功率为75%。Mayanja-Kizza等在非洲研究证实氟康唑（200mg·d-1）＋5-氟胞嘧啶（150mg·kg-1·d-1）治疗隐球菌脑膜炎可以提高6个月的存活率。
????两种药物有不同的抗真菌作用机制，有协同或相加作用的可能。而且氟康唑和5-氟胞嘧啶合用对脑脊液的渗透性都很好，故主要用于隐球菌病的治疗。但目前还没有文献报道这种联合应用比传统的治疗方法好，其临床使用要根据病情决定。2000年，美国变态反应和感染性疾病委员会真菌研究组在隐球菌病的治疗中对于不能用两性霉素B治疗的病人推荐如下方案：氟康唑（400-800mg·d-1）＋5-氟胞嘧啶（100-150mg·kg-1·d-1），连用6周。
????真菌细胞膜抑制剂与细胞壁抑制剂合用
????Li等用棋盘法发现尼可霉素z与伊曲康唑或氟康唑合用对白念珠菌、近平滑念珠菌、隐球菌和粗球孢子菌有协同或相加抗菌作用。而且还发现尼可霉素Z和伊曲康唑对烟曲霉和黄曲霉有明显的协同抗菌作用，没有发现这两类药物有拮抗作用。
????唑类药物抑制真菌细胞膜上的麦角固醇合成，尼可霉素Z则可通过抑制几丁质合成酶而阻碍真菌细胞壁的合成，两类药物分别作用于真菌的胞膜和胞壁，在理论上是有协同和相加作用的可能。体外实验也证实了这一点，但目前尚无临床应用的文献报道。
????三种药物合用
????在动物实验中，有研究证实用两性霉素B胶体分散剂（ABCD）、5-氟胞嘧啶和氟康唑合用对小鼠隐球菌脑膜炎有很好的疗效。
????Clancy等报道用两性霉素B、5-氟胞嘧啶和伊曲康唑合用治愈一例骨髓移植患者的皮下暗色丝孢霉病。还有学者采用多烯类药物、唑类药物和5-氟胞嘧啶合用治疗42例AlDS患者并发隐球菌脑膜炎，感染得到控制的成功率超过90%。
????从理论上讲，如果三种药物两两相互之间是协同或相加作用则三药合用会增强抗菌活性，但随之而来的不足是其毒副作用也可能增多。目前，临床上应用较多的是两性霉素B、5-氟胞嘧啶和一种唑类药物（氟康唑威伊曲康唑）合用治疗隐球菌病，在应用时要密切观察肝肾功能及血象。
????其他
????Baran等通过147例临床病例随机试验发现，特比萘芬（口服）和阿莫罗芬（外用）合用治疗皮肤癣菌引起的严重趾甲真菌病时有协同作用，还有研究发现伊曲康唑（口服）和阿莫罗芬（外用）合用治疗严重趾甲真菌病比单用伊曲康唑效果好。另外，将抗真菌药与细胞因子或单克隆抗体合用治疗真菌病也有良好的应用前景，Ellis等用大剂量两性霉素B脂质体和细胞因子成功治愈一例颅内曲霉感染，避免了手术治疗。
????结语
????综上所述，抗真菌药联合应用研究近年来进展较大，有很多联合用药已进入临床应用阶段，但药敏试验结果与临床疗效的相关性目前尚无满意的结论。有学者认为，在动物实验和体外实验中表现的药物相互作用并不一定会表现在病人身上，同样的药物对不同的病人疗效也会不同。因为影响药物疗效的因素有很多，如患者的精神状况、免疫状况、病原菌在体内的代谢改变、药物在感染部位的渗透性等。因此，对于联合用药还需要进行大样本的临床研究以总结出安全可靠的用药方案。
????（陈宏综述温海审校第二军医大学长征医院皮肤科）
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