DPP-4抑制剂改善α细胞及β细胞功能，葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖发生率较传统口服降糖药低，对体重的影响呈中性，不增加心血管事件的发生率，已被多种权威指南列入治疗路径中DPP-4抑制剂改善α细胞及β细胞功能，葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖发生率较传统口服降糖药低，对体重的影响呈中性，不增加心血管事件的发生率，已被多种权威指南列入治疗路径中随着T2DM病程发展，β细胞功能逐年下降，可以看到，在未诊断2型糖尿病之前，β细胞功能已有所下降我们来看一项研究，对于日裔和华裔美国人，与白种人比较，在矫正了腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后，比较两组人群β细胞功能的差异，利用HOMA模型结果显示，东方人群β细胞功能低于西方人群因此，2型糖尿病是多重病因共同影响而导致的疾病，α及β细胞功能均有所下降，因此亟待一种降糖同时还能调节两者功能的新型降糖药物的诞生。我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势糖尿病发病机制复杂，针对糖尿病复杂机制，治疗药物种类也多样化。在延缓胃肠道吸收，减少肝糖原分解,促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗等方面有α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮等传统药物。而在胰岛α细胞功能失调、β细胞功能异常双重方面起作用似乎很难找到合适的口服降糖药。一方面，随着病程进展，HBA1c水平逐渐升高，UKPDS和ADOPT研究都证实了这一观点。另一方面，传统口服降糖药的低血糖风险也不容忽视。对随机化临床试验的低血糖症结果的汇总分析发现，磺脲类药物造成低血糖的风险较大另外，随着时间延长，大多数现有的治疗会造成体重增加，UKPDS对411名接受传统治疗的患者，研究发现12年内体重增加高达8kg。而ADOPT研究也发现5年内体重增加达4.8Kg对美国6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高除了低血糖和体重增加，2型糖尿病的心血管事件也不容忽视。糖尿病被认为是一种代谢性疾病，是冠心病的等危症。一方面，糖尿病患者本身的代谢紊乱，血脂异常，发生冠心病的风险增加；另一方面，传统口服降糖药治疗过程中出现的低血糖事件也被认为是心血管的不利因素之一。综上所述，目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性：随时间的推移疗效降低（由于疾病进展所致）治疗失效与胰岛β-细胞功能的进行性丧失及HbA1c水平的升高有关低血糖症是一种常见的不良事件体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者因此，治疗需求尚未满足，期待着风险/效益比更高的新型降糖治疗方案。上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势1986年Nauck等人检测8名健康对照受试者口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖后，患者静脉血浆葡萄糖浓度（左图）、血清C肽的浓度（右图），右图可以看出，口服葡萄糖后血清C肽的浓度明显高于静脉注射葡萄糖后的浓度，由此证实了肠促胰素效应的存在。2型糖尿病患者肠促胰素效应明显减弱。1902：Bayliss和Starling指出肠粘膜内含有一种可刺激胰岛分泌的激素（“Secretin”）1906：Moore提出相同的概念：肠促胰素是一种可以促进餐后胰岛素释放的激素1932:LaBarre提出将这种来自上部肠粘膜的可降血糖的激素命名为肠促胰素（incretin）GIP由上消化道的K细胞分泌，GLP-1由下消化道的L细胞分泌，分泌的GIP及GLP-1会迅速被二肽基肽酶dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)酶解失活,进而由肾排泄讨论肠促胰素是指在营养成分的作用下，除了营养成分本身的直接作用，还能增强胰岛素分泌的肠道激素。这些激素作用于β细胞，只有在血糖升高的情况下，才增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌。背景根据C肽水平判断，正常人口服100g葡萄糖后的肠促胰素效应约占餐后总胰岛素释放量的60%。讨论葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)和胰高糖素样肽1(GLP-1)是两种肽类激素，负责营养素刺激下胰岛素分泌的绝大部分。GLP-1引起大部分的肠促胰素效应，而GIP负责β细胞功能肠促胰素效应的约20%-30%。GLP-1主要由位于回肠和结肠的L细胞和合成和释放，少部分在十二指肠和空肠合成和释放。GIP由肠道K细胞合成和释放，这种细胞主要位于十二指肠和近端空肠。背景虽然肠促胰素效应最早于1960年代就得到了证实，但大约过了15-20年后，才鉴定出GIP和GLP-1这两种成分。GIP和GLP-1是胰高糖素肽超家族的成员，具有相当多的相同氨基酸成分。进餐后分泌有两种GLP-1形式，GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，这两种成分只有1个氨基酸的差别。这两种肽是等效的，血浆半衰期相同，生物活性也相同，都作用于相同的受体；但是血液循环中有活性的GLP-1的绝大部分(80%)似乎是GLP-1(7-36)酰胺。Reference:Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.GLP-1ReleaseIsReducedinType2DiabetesTheslideindicatesthatthereisasignificantdecreaseinglucagon-likepeptide-1(GLP-1)releaseaftermealsinpatientswithtype2diabetescomparedwithsubjectswithnormalglucosetolerance(NGT)andimpairedglucosetolerance(IGT).TodetermineifdifferencesinGLP-1secretionareimpairedinIGTandtype2diabetes,thesecretionofGLP-1wasmeasuredduringa4-hmixedmealtestin54heterogeneouspatientswithtype2diabetes,33matchedcontrolsubjectswithnormalglucosetolerance,and15unmatchedsubjectswithimpairedglucosetolerance.TheGLP-1responseintermsofareaunderthecurvefrom0to240minutesafterthestartofthemealwassignificantlydecreasedinpatientswithtype2diabetes(2,482±145pmol/L/240mincomparedwith3,101±198pmol/L/240minfornormalglycemicsubjects;P=0.024).TheIGTsubjectsshowedvaluesbetweenthepatientswithtype2diabetesandtheNGTsubjects:2,765±185pmol/L/240min.ThesubjectswithIGTwerehyperinsulinemicandgenerallyshowedthesameabnormalityinGLP-1secretionasthediabeticpatients,buttoalesserdegree.Itwasconcludedthatthemeal-relatedGLP-1responseintype2diabetesisdecreased,whichmaycontributetothedecreasedincretineffectintype2diabetes. 我们先看GIP的水平。如图所示，正常人和糖尿病患者口服或静脉用葡萄糖后，GIP水平相似，无显著差别。二者都显示，口服葡萄糖时GIP分泌较多，而静脉给糖并不刺激肠道的GIP分泌。Reducedincretineffectintype2(non-insulin-dependent)diabetes.Integratedincrementalimmunoreactiveinsulinandconnectingpeptideresponsestoanoralglucoseloadof50gandan"isoglycaemic"intravenousglucoseinfusion,respectively,weremeasuredin14Type2(non-insulin-dependent)diabeticpatientsand8age-andweight-matchedmetabolicallyhealthycontrolsubjects.Differencesbetweenresponsestooralandintravenousglucoseadministrationareattributedtofactorsotherthanglucoseitself(incretineffect).Despitehigherglucoseincreases,immunoreactiveinsulinandconnectingpeptideresponsesafteroralglucoseweredelayedindiabeticpatients.Integratedresponseswerenotsignificantlydifferentbetweenbothgroups.However,during"isoglycaemic"intravenousinfusion,insulinandconnectingpeptideresponsesweregreaterindiabeticpatientsthanincontrolsubjectsasaconsequenceofthehigherglycaemicstimulus.Thecontributionofincretinfactorstototalinsulinresponseswas72.8+/-6.9%(100%=responsetooralload)incontrolsubjectsand36.0+/-8.8%indiabeticpatients(plessthanorequalto0.05).Thecontributiontoconnectingpeptideresponseswas58.4+/-7.6%incontrolsubjectsand7.6+/-14.5%(plessthanorequalto0.05)indiabeticpatients.Ratiosofintegratedinsulintoconnectingpeptideresponsessuggestareduced(hepatic)insulinextractionincontrolsubjectsafteroralascomparedtointravenousglucose.Thiswasnotthecaseindiabeticpatients.Immunoreactivegastricinhibitorypolypeptideresponseswerenotdifferentbetweencontrolsubjectsanddiabeticpatients.GLP-1和GIP是两类主要的肠促胰素，由于GLP-1可以降低餐后胰高血糖素的分泌，减少食物的摄入，延缓胃排空，促进β细胞的增殖，因此GLP-1在肠促胰素系统中被广泛讨论Glucagon-likepeptide-1(GLP-1),akeycomponentoftheincretinsystem,demonstratesglucose-dependenteffectswheninfusedintravenouslyinfastedsubjectswithtype2diabetes胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠促胰岛素系统的重要组成部分，空腹2型糖尿病受试者静脉滴注给药时其作用呈葡萄糖依赖性Inthisslideweseethat,comparedwithplacebo,continuousinfusionofGLP-1wasshownto:在这张幻灯片，我们看到，与安慰剂组相比，持续输注GLP-1：Significantlydecreaseplasmaglucoseovera4-hourperiod4小时后的血糖显着降低Initiallyenhanceinsulinsecretion,butasplasmaglucoseapproachednormalconcentrations,insulinsecretionsubsided–demonstratingglucose-dependentGLP-1stimulationofinsulinsecretion最初促进胰岛素的分泌，但由于血浆葡萄糖的浓度逐渐接近正常值，胰岛素的分泌作用也逐渐减弱——表明GLP-1以葡萄糖依赖性访视刺激胰岛素的分泌。Suppressglucagonconcentrationsinthepresenceofhyperglycaemia;however,glucagonlevelsreturnedtobaselineasplasmaglucoseapproachednormal–demonstratingthatGLP-1doesnotsuppressglucagonduringeuglycaemiaorhypoglycaemia由于存在高血糖症，胰高血糖素的浓度受到抑制；然而，但由于血浆葡萄糖的浓度逐渐接近正常值，胰高血糖素水平也逐渐恢复至基线值——表明在高血糖症或低血糖症的情况下，GLP-1并不会抑制胰高血糖素的分泌。GlucosedependencyofGLP-1activitywasthereforedemonstratedbyareturnofplasmainsulinandglucagontopretreatmentconcentrationsasplasmaglucoseapproachedthenormalrange.由于体内血糖水平逐渐接近正常范围，血浆胰岛素和胰高血糖素水平也逐渐恢复至治疗前的浓度，由此可证明GLP-1的活性呈葡萄糖依赖性。Background:背景：Tenindividualswithtype2diabetes–allondiet/SFUandsomeonmetforminoracarbose10名2型糖尿病患者——所有患者均接受饮食/SFU疗法，部分患者还接受二甲双胍或阿卡波糖治疗Allglucose-loweringmedicationswerewithheldatthestartofthestudy研究开始之前停用所有降糖药物IVGLP-1(7-36amide)wasinfusedfor4hat1.2pmol/kg/min以1.2pmol/kg/min的速率静脉输注IVGLP-1（7-36酰胺），共4小时。Reference:参考文献：NauckMA,etal.Diabetologia1993;36:741-4.这个研究包括了2型糖尿病患者(n=10)。所有受试者都进行饮食控制，并服用一种磺脲类药物治疗，有些患者用二甲双胍或阿卡波糖。开始研究的时候停用所有的抗糖尿病药物。静脉用GLP-1输注4小时，速度是1.2pmol/kg/min。与安慰剂组相比，连续输注胰高糖素样肽1(GLP-1)，血糖水平明显降低。与安慰剂组相比，GLP-1先是增加胰岛素分泌，但是随着血糖接近正常浓度，尽管继续输注GLP-1，胰岛素的分泌仍然减少，证明这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖的。有高血糖的时候，GLP-1可抑制胰高糖素浓度。但是，随着血糖接近正常水平，尽管继续输注GLP-1，胰高糖素浓度仍然恢复到基线水平，表明在血糖正常和低血糖的情况下GLP-1不抑制胰高糖素。葡萄糖依赖性的证据是：随着血糖浓度接近正常范围，血浆胰岛素和胰高糖素逐渐恢复到治疗前的浓度。REFERENCES NauckM,St?ckmannR,EbertR,CreutzfeldtW.Diabetologia.1986;29:46-52. NauckMA,KleineN,?rskovC,HolstJJ,WillmsB,CreutzfeldtW.Diabetologia.1993;36:741-744.GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活，半衰期仅1-2分钟。安立泽做为一种DPP-4抑制剂，能延长内源性活性GLP-1活性DPP-4抑制剂通过抑制GLP-1和GIP降解，延长其作用时间，从而双重调节α和β细胞，降低血糖。当胃肠道摄入食物后，肠促胰素系统发挥作用，DPP-4抑制剂一方面增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用，促进胰岛素的释放；另一方面，增加和延长GLP-1对α细胞的作用，降低胰高血糖素的分泌，双重调节α、β细胞最终的净效应是使血糖降低。虽然这两种方法都能提高GLP-1的生理活性，但是GLP-1受体激动剂是注射剂型，而DPP-4抑制剂为口服药。GLP-1类似物，外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放，而DPP-4抑制剂抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。另外，GLP-1类似物胃肠道副作用非常常见(恶心、腹泻,由其是在治疗之初)糖尿病发病机制复杂，针对糖尿病复杂机制，治疗药物种类也多样化。在延缓胃肠道吸收，减少肝糖原分解,促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗等方面有α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮等传统药物。而在胰岛α细胞功能失调、β细胞功能异常双重方面起作用似乎很难找到合适的口服降糖药。我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势对口服降糖药的大型荟萃分析显示，DPP-4抑制剂能使HbA1c平均下降0.79%同时，由于其降血糖的机制是葡萄糖依赖性的，因此低血糖的发生率较低DPP-4抑制剂对体重的影响为中性鉴于DPP-4抑制剂的疗效，低血糖发生率低，对体重基本无影响，多个权威的组织如国际糖尿病协会IDF、中华医学会糖尿病学分会CDS、美国临床内分泌医师学会AACE、等已经将DPP-IV抑制剂列入了治疗路径之中，为2型糖尿病的治疗提供了新的方向DPP-4抑制剂改善α细胞及β细胞功能，葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖发生率较传统口服降糖药低，对体重的影响呈中性，不增加心血管事件的发生率，已被多种权威指南列入治疗路径中2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.静脉血浆葡萄糖(mmol/L)时间(分钟)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0时间(分钟)016012018002口服葡萄糖静脉注射葡萄糖01-02=葡萄糖输注时间016012018002肠促胰素效应P?0.05;与静脉注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖输注时间Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52.口服葡萄糖静脉注射葡萄糖胰岛素(mU/l)806040200180601200时间(分)胰岛素(mU/l)806040200180601200肠促胰素效应非糖尿病组(n=8)2型糖尿病组(n=14)时间(分)197019502010193019901992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：发现第2种肠促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖性41932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质11971：分离出第1种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1(9-36)的代谢产物，，具有一定的生物学活性3FPO1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应21964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应”KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.2.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.3.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.4.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.SeinoY,FukushimaM,YabeD..JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小肠营养物质K细胞L细胞分泌肠促胰素效应肠促胰素效应失活肾排泄GIP:glucose-dependentinsulinotropicpolypepide(葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽)GLP-1:glucagon-likepeptide(GLP)-1(胰高血糖素样多肽-1).GIP由上消化道的K细胞分泌，GLP-1由下消化道的L细胞分泌，分泌的GIP及GLP-1会迅速被二肽基肽酶dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)酶解失活,进而由肾排泄肠促胰素GIP和GLP-1的分泌及代谢h肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-P为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.20151050GLP-1(pmol/L)060120180240Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.进餐时间(分钟)NGT(n=33)IGT(n=15)2型糖尿病(n=54)P<0.05betweentype2diabetesandNGTgroups.Mean±SE;N=22;01-02=葡萄糖输注时间5002型糖尿病患者GIP(pg/mL)时间(min)050010001500200025006012018002时间(min)0100015002000250060120180正常人010201口服葡萄糖静脉注射葡萄糖GIP(pg/mL)NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是2型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰剂GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰剂GLP-13002001000GLP-1安慰剂-30060120180240胰岛素(pmol/L)20100GLP-1安慰剂-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)平均值(SE);P<0.05Mentleinetal.EurJBiochem.1993;Gallwitzetal.EurJBiochem.1994;12330GLP-1Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分钟12330DPP-4提高GLP-1作用的治疗方法:模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4抑制剂）Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006;食物摄入胃胃肠道肠α细胞：胰腺净效应：血糖β细胞:DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用：增加和延长GLP-1对α细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-IV抑制剂(西格列汀、沙格列汀、维格列汀)GLP-1受体激动剂(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%给药方式口服注射作用机制抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1类似物，外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放增加?细胞量（临床前研究）有有对体重影响不影响体重降低体重胃肠道副作用无明显胃肠道副作用胃肠道副作用非常常见(恶心、腹泻,由其是在治疗之初)低血糖发生率低低KendallDM,etal.AmJMed2009;122:S37-S50.Gallwitz.EurEndocrDis.2006.Drucker,D.J.CellMetab2006;3:153-165.DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延缓肠道吸收葡萄糖α-糖苷酶抑制剂二甲双胍减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗促进胰岛素分泌葡萄糖依赖性降低血糖低血糖风险小不影响体重治疗2型糖尿病（胃肠道反应）（胃肠道反应）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲类格列奈类改善胰岛素抵抗（体重增加）DPP-4抑制剂2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.-2.0-1.5-1.0-0.500.5磺脲类-0.79（-1.15,-0.43）-0.71（-1.24,-0.18）-1.00（-1.62,-0.38）-0.65（-1.11,-0.19）-0.79（-0.94,-0.63）-0.99（-1.19,-0.78）HbA1c下降的平均值（%）（95%CI）一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%格列奈类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物0.10.51.0102050磺脲类格列奈类噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物2.63（0.76,9.13）7.92（1.45,43.21）2.04（0.50,8.23）0.60（0.08,4.55）0.67（0.30,1.50）0.94（0.42,2.12）PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.低血糖的发生率（%）（95%CI）一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%-5-2.502.55磺脲类PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.体重改变的平均值（%）（95%CI）一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%格列奈类噻唑烷二酮类α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物0.91（0.35,1.46）2.30（1.70,2.90）-1.80（-2.83,-0.77）-0.09（-0.47,0.30）-1.76（-2.90,-0.62）1.99（0.86,3.12）IDF、ADA、CDS、AACE、NICE（UK）及德国糖尿病协会已经将DPP-IV抑制剂列入了治疗路径之中1-61.InternationalDiabetesFoundation.Availableat:http://www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG_final.pdf.2.2010年、2013年版中国2型糖尿病防治指南.3.RodbardHW,etal.EndocrPract2009;15:540-559.4.NICEclinicalguidelines87.May20095.MatthaeiS,etal.GermanDiabetesAssociationguidelines.October2008.6.ADAguidelineforType2diabetes.西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀商品名捷诺维安立泽佳维乐欧唐宁尼欣那所属公司默沙东阿斯利康/百时美施贵宝诺华勃林格殷格翰/礼来武田/赛诺菲全球批准情况EU/USAEU/USAEUUSAJP/USA2型糖尿病是由多重机制导致的疾病，患者胰岛α细胞及β细胞功能异常已有多种传统口服降糖药物的治疗，仍存在血糖控制不佳、低血糖发生风险高、体重增加针对肠促胰素系统开发的新型降糖药物DPP-4抑制剂开辟了一条新的治疗路径DPP-4抑制剂能葡萄糖依赖性地降低血糖，低血糖发生率低，不影响体重，已被多种权威指南列入治疗路径中西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀剂量(mg)100mgQD5mgQD50mgBID5mgQD25mgQD活性GLP-1水平的增加2倍2-3倍3倍4倍2-3倍达峰时间(h)21-41.751-21-2半衰期(h)12.42.53.1(活性代谢产物)2-312021.424小时对血浆DPP-4活性的抑制80%70%80%80%80%主要CYP异构体CYP3A4CYP2C8CYP3A4/5未发现很少代谢很少代谢主要排泄途径肾肝/肾肝胆汁/肠道肾2型糖尿病是由多重机制导致的疾病，患者胰岛α细胞及β细胞功能异常已有多种传统口服降糖药物的治疗，但仍存在血糖控制不佳、低血糖发生风险高、体重增加的问题针对肠促胰素系统开发的新型降糖药物DPP-4抑制剂开辟了一条新的治疗路径DPP-4抑制剂能葡萄糖依赖性地降低血糖，低血糖发生率低，不影响体重，已被多种权威指南列入治疗路径中我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势2型糖尿病是由多种病理生理机制共同影响的疾病注射精氨酸2-5分钟后，2型糖尿病患者的胰高糖素反应与对照组相比，达到同样胰岛血糖素水平时，所需的精氨酸浓度更高，反映胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低；由此，我们得出的结论是，2型糖尿病不能忽视α细胞的功能异常。赣州市人民医院内分泌科钟树妹主任医师DPP-4抑制剂的临床应用及优势2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重改编自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.?WoltersKluwerHealth胰岛α细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少胰岛β细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌受损1.WardWK,etal.JClinInvest.1984(74):1318–1328.2.DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.NGT(n=8) T2DM(n=8)180-150-120-90-60-30-0 100 200 300 400 500 600 700 对精氨酸的平均急性胰高糖素反应(pg/mL)血糖水平(mg/dL)PG50PG50=对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平；T2DM=2型糖尿病;健康者平均年龄18–29岁2型糖尿病患者胰岛α细胞/β细胞比率明显升高2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于正常受试者高血糖诱导抑制胰高糖素释放的作用丧失DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.2型糖尿病患者诊断前，β细胞功能已开始逐步下降DavidM,etal.JournalofInternalMedicine.2009;20:S329–S339.确诊糖尿病年校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-361.p=0.0011华裔美国人非西班牙裔白种人p=0.0025日裔美国人非西班牙裔白种人2型糖尿病是多重病理机制导致的疾病治疗2型糖尿病需关注胰岛α细胞和β细胞的功能2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延缓肠道吸收葡萄糖α-糖苷酶抑制剂二甲双胍减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗促进胰岛素分泌慢性β细胞功能异常α细胞功能失调治疗2型糖尿病（胃肠道反应）（胃肠道反应）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲类格列奈类改善胰岛素抵抗（体重增加）ADOPT研究中，随时间推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐渐升高KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-2443.糖化血红蛋白(%)07.67.26.86.06.4年0123458.0糖化血红蛋白基线水平%罗格列酮二甲双胍格列本脲年数012345受试者数4,0123,3082,9912,5832,197822对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物时，低血糖发生风险高BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147:386-99.METvsMET+TZDSUvsREPAGSUvsMETSUvsTZDSU+TZDvsSUSU+METvsSUSU+METvsMETGLIBvs其他SU加权后的绝对风险差异药物危害较轻药物危害较大0.00(-0.01–0.01)0.02(-0.02–0.05)0.04(0.00–0.09)0.09(0.03–0.15)0.08(0.00–0.16)0.11(0.07–0.14)0.14(0.07–0.21)0.03(0.00–0.05)3(1557)5(1495)8(2026)5(1921)3(1028)8(1948)9(1987)6(2238)综合作用(95%CI)研究(受试者）0.050.10.150.20MET:二甲双胍TZD:噻唑烷二酮类药物SU:磺脲类药物REPAG:瑞格列奈GLIB:格列本脲1.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.2.KahnSE,etal(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427-43.UKPDS:12年内体重增加最高达8kg1ADOPT:5年内体重增加最高达4.8Kg2体重(Kg)随机后的时间（年）9692880100格列本脲(n=277)随机后的时间（年）胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(Kg)015036912876432012345罗格列酮(n=1456)格列苯脲(n=1441)二甲双胍(n=1454)对美国6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高SMalik,etal.Circ2004;110:1245-1250.ADA2008年会低血糖HbA1cHDL年龄既往事件RR，95%CIp值024681012心血管不利因素心血管保护因素VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析n=1791随访5~7.5年复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡4.042（1.119,11.276）1.213（1.038,1.417）0.699（0.536，0.910）2.090（1.518,2.877）3.116（1.744,5.567）0.010.020.01<0.01<0.011.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.2.HendersonJN,etal.DiabetMed2003;20:1016-21.3.BolenS,etal.AnnInternMed2007;147:386-99.4.ADA2008年会目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性：疗效不佳，HbA1c水平随病程进展升高1低血糖症是一种常见的不良事件2，3体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者3糖尿病患者心血管事件增加4因此，治疗需求尚未满足，期待着风险/效益比更高的新型降糖治疗方案肠促胰素效应及其在血糖稳态中的作用我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势2型糖尿病是由多种病理生理机制共同影响的疾病注射精氨酸2-5分钟后，2型糖尿病患者的胰高糖素反应与对照组相比，达到同样胰岛血糖素水平时，所需的精氨酸浓度更高，反映胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低；由此，我们得出的结论是，2型糖尿病不能忽视α细胞的功能异常。随着T2DM病程发展，β细胞功能逐年下降，可以看到，在未诊断2型糖尿病之前，β细胞功能已有所下降我们来看一项研究，对于日裔和华裔美国人，与白种人比较，在矫正了腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后，比较两组人群β细胞功能的差异，利用HOMA模型结果显示，东方人群β细胞功能低于西方人群因此，2型糖尿病是多重病因共同影响而导致的疾病，α及β细胞功能均有所下降，因此亟待一种降糖同时还能调节两者功能的新型降糖药物的诞生。我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势糖尿病发病机制复杂，针对糖尿病复杂机制，治疗药物种类也多样化。在延缓胃肠道吸收，减少肝糖原分解,促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗等方面有α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮等传统药物。而在胰岛α细胞功能失调、β细胞功能异常双重方面起作用似乎很难找到合适的口服降糖药。一方面，随着病程进展，HBA1c水平逐渐升高，UKPDS和ADOPT研究都证实了这一观点。另一方面，传统口服降糖药的低血糖风险也不容忽视。对随机化临床试验的低血糖症结果的汇总分析发现，磺脲类药物造成低血糖的风险较大另外，随着时间延长，大多数现有的治疗会造成体重增加，UKPDS对411名接受传统治疗的患者，研究发现12年内体重增加高达8kg。而ADOPT研究也发现5年内体重增加达4.8Kg对美国6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高除了低血糖和体重增加，2型糖尿病的心血管事件也不容忽视。糖尿病被认为是一种代谢性疾病，是冠心病的等危症。一方面，糖尿病患者本身的代谢紊乱，血脂异常，发生冠心病的风险增加；另一方面，传统口服降糖药治疗过程中出现的低血糖事件也被认为是心血管的不利因素之一。综上所述，目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性：随时间的推移疗效降低（由于疾病进展所致）治疗失效与胰岛β-细胞功能的进行性丧失及HbA1c水平的升高有关低血糖症是一种常见的不良事件体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者因此，治疗需求尚未满足，期待着风险/效益比更高的新型降糖治疗方案。上世纪60年代,麦金太尔(McIntyre)和埃尔里克(Elrick)等人发现,口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射,这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势1986年Nauck等人检测8名健康对照受试者口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖后，患者静脉血浆葡萄糖浓度（左图）、血清C肽的浓度（右图），右图可以看出，口服葡萄糖后血清C肽的浓度明显高于静脉注射葡萄糖后的浓度，由此证实了肠促胰素效应的存在。2型糖尿病患者肠促胰素效应明显减弱。1902：Bayliss和Starling指出肠粘膜内含有一种可刺激胰岛分泌的激素（“Secretin”）1906：Moore提出相同的概念：肠促胰素是一种可以促进餐后胰岛素释放的激素1932:LaBarre提出将这种来自上部肠粘膜的可降血糖的激素命名为肠促胰素（incretin）GIP由上消化道的K细胞分泌，GLP-1由下消化道的L细胞分泌，分泌的GIP及GLP-1会迅速被二肽基肽酶dipeptidylpeptidase-4(DPP-4)酶解失活,进而由肾排泄讨论肠促胰素是指在营养成分的作用下，除了营养成分本身的直接作用，还能增强胰岛素分泌的肠道激素。这些激素作用于β细胞，只有在血糖升高的情况下，才增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌。背景根据C肽水平判断，正常人口服100g葡萄糖后的肠促胰素效应约占餐后总胰岛素释放量的60%。讨论葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)和胰高糖素样肽1(GLP-1)是两种肽类激素，负责营养素刺激下胰岛素分泌的绝大部分。GLP-1引起大部分的肠促胰素效应，而GIP负责β细胞功能肠促胰素效应的约20%-30%。GLP-1主要由位于回肠和结肠的L细胞和合成和释放，少部分在十二指肠和空肠合成和释放。GIP由肠道K细胞合成和释放，这种细胞主要位于十二指肠和近端空肠。背景虽然肠促胰素效应最早于1960年代就得到了证实，但大约过了15-20年后，才鉴定出GIP和GLP-1这两种成分。GIP和GLP-1是胰高糖素肽超家族的成员，具有相当多的相同氨基酸成分。进餐后分泌有两种GLP-1形式，GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，这两种成分只有1个氨基酸的差别。这两种肽是等效的，血浆半衰期相同，生物活性也相同，都作用于相同的受体；但是血液循环中有活性的GLP-1的绝大部分(80%)似乎是GLP-1(7-36)酰胺。Reference:Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.GLP-1ReleaseIsReducedinType2DiabetesTheslideindicatesthatthereisasignificantdecreaseinglucagon-likepeptide-1(GLP-1)releaseaftermealsinpatientswithtype2diabetescomparedwithsubjectswithnormalglucosetolerance(NGT)andimpairedglucosetolerance(IGT).TodetermineifdifferencesinGLP-1secretionareimpairedinIGTandtype2diabetes,thesecretionofGLP-1wasmeasuredduringa4-hmixedmealtestin54heterogeneouspatientswithtype2diabetes,33matchedcontrolsubjectswithnormalglucosetolerance,and15unmatchedsubjectswithimpairedglucosetolerance.TheGLP-1responseintermsofareaunderthecurvefrom0to240minutesafterthestartofthemealwassignificantlydecreasedinpatientswithtype2diabetes(2,482±145pmol/L/240mincomparedwith3,101±198pmol/L/240minfornormalglycemicsubjects;P=0.024).TheIGTsubjectsshowedvaluesbetweenthepatientswithtype2diabetesandtheNGTsubjects:2,765±185pmol/L/240min.ThesubjectswithIGTwerehyperinsulinemicandgenerallyshowedthesameabnormalityinGLP-1secretionasthediabeticpatients,buttoalesserdegree.Itwasconcludedthatthemeal-relatedGLP-1responseintype2diabetesisdecreased,whichmaycontributetothedecreasedincretineffectintype2diabetes. 我们先看GIP的水平。如图所示，正常人和糖尿病患者口服或静脉用葡萄糖后，GIP水平相似，无显著差别。二者都显示，口服葡萄糖时GIP分泌较多，而静脉给糖并不刺激肠道的GIP分泌。Reducedincretineffectintype2(non-insulin-dependent)diabetes.Integratedincrementalimmunoreactiveinsulinandconnectingpeptideresponsestoanoralglucoseloadof50gandan"isoglycaemic"intravenousglucoseinfusion,respectively,weremeasuredin14Type2(non-insulin-dependent)diabeticpatientsand8age-andweight-matchedmetabolicallyhealthycontrolsubjects.Differencesbetweenresponsestooralandintravenousglucoseadministrationareattributedtofactorsotherthanglucoseitself(incretineffect).Despitehigherglucoseincreases,immunoreactiveinsulinandconnectingpeptideresponsesafteroralglucoseweredelayedindiabeticpatients.Integratedresponseswerenotsignificantlydifferentbetweenbothgroups.However,during"isoglycaemic"intravenousinfusion,insulinandconnectingpeptideresponsesweregreaterindiabeticpatientsthanincontrolsubjectsasaconsequenceofthehigherglycaemicstimulus.Thecontributionofincretinfactorstototalinsulinresponseswas72.8+/-6.9%(100%=responsetooralload)incontrolsubjectsand36.0+/-8.8%indiabeticpatients(plessthanorequalto0.05).Thecontributiontoconnectingpeptideresponseswas58.4+/-7.6%incontrolsubjectsand7.6+/-14.5%(plessthanorequalto0.05)indiabeticpatients.Ratiosofintegratedinsulintoconnectingpeptideresponsessuggestareduced(hepatic)insulinextractionincontrolsubjectsafteroralascomparedtointravenousglucose.Thiswasnotthecaseindiabeticpatients.Immunoreactivegastricinhibitorypolypeptideresponseswerenotdifferentbetweencontrolsubjectsanddiabeticpatients.GLP-1和GIP是两类主要的肠促胰素，由于GLP-1可以降低餐后胰高血糖素的分泌，减少食物的摄入，延缓胃排空，促进β细胞的增殖，因此GLP-1在肠促胰素系统中被广泛讨论Glucagon-likepeptide-1(GLP-1),akeycomponentoftheincretinsystem,demonstratesglucose-dependenteffectswheninfusedintravenouslyinfastedsubjectswithtype2diabetes胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠促胰岛素系统的重要组成部分，空腹2型糖尿病受试者静脉滴注给药时其作用呈葡萄糖依赖性Inthisslideweseethat,comparedwithplacebo,continuousinfusionofGLP-1wasshownto:在这张幻灯片，我们看到，与安慰剂组相比，持续输注GLP-1：Significantlydecreaseplasmaglucoseovera4-hourperiod4小时后的血糖显着降低Initiallyenhanceinsulinsecretion,butasplasmaglucoseapproachednormalconcentrations,insulinsecretionsubsided–demonstratingglucose-dependentGLP-1stimulationofinsulinsecretion最初促进胰岛素的分泌，但由于血浆葡萄糖的浓度逐渐接近正常值，胰岛素的分泌作用也逐渐减弱——表明GLP-1以葡萄糖依赖性访视刺激胰岛素的分泌。Suppressglucagonconcentrationsinthepresenceofhyperglycaemia;however,glucagonlevelsreturnedtobaselineasplasmaglucoseapproachednormal–demonstratingthatGLP-1doesnotsuppressglucagonduringeuglycaemiaorhypoglycaemia由于存在高血糖症，胰高血糖素的浓度受到抑制；然而，但由于血浆葡萄糖的浓度逐渐接近正常值，胰高血糖素水平也逐渐恢复至基线值——表明在高血糖症或低血糖症的情况下，GLP-1并不会抑制胰高血糖素的分泌。GlucosedependencyofGLP-1activitywasthereforedemonstratedbyareturnofplasmainsulinandglucagontopretreatmentconcentrationsasplasmaglucoseapproachedthenormalrange.由于体内血糖水平逐渐接近正常范围，血浆胰岛素和胰高血糖素水平也逐渐恢复至治疗前的浓度，由此可证明GLP-1的活性呈葡萄糖依赖性。Background:背景：Tenindividualswithtype2diabetes–allondiet/SFUandsomeonmetforminoracarbose10名2型糖尿病患者——所有患者均接受饮食/SFU疗法，部分患者还接受二甲双胍或阿卡波糖治疗Allglucose-loweringmedicationswerewithheldatthestartofthestudy研究开始之前停用所有降糖药物IVGLP-1(7-36amide)wasinfusedfor4hat1.2pmol/kg/min以1.2pmol/kg/min的速率静脉输注IVGLP-1（7-36酰胺），共4小时。Reference:参考文献：NauckMA,etal.Diabetologia1993;36:741-4.这个研究包括了2型糖尿病患者(n=10)。所有受试者都进行饮食控制，并服用一种磺脲类药物治疗，有些患者用二甲双胍或阿卡波糖。开始研究的时候停用所有的抗糖尿病药物。静脉用GLP-1输注4小时，速度是1.2pmol/kg/min。与安慰剂组相比，连续输注胰高糖素样肽1(GLP-1)，血糖水平明显降低。与安慰剂组相比，GLP-1先是增加胰岛素分泌，但是随着血糖接近正常浓度，尽管继续输注GLP-1，胰岛素的分泌仍然减少，证明这种胰岛素分泌是葡萄糖依赖的。有高血糖的时候，GLP-1可抑制胰高糖素浓度。但是，随着血糖接近正常水平，尽管继续输注GLP-1，胰高糖素浓度仍然恢复到基线水平，表明在血糖正常和低血糖的情况下GLP-1不抑制胰高糖素。葡萄糖依赖性的证据是：随着血糖浓度接近正常范围，血浆胰岛素和胰高糖素逐渐恢复到治疗前的浓度。REFERENCES NauckM,St?ckmannR,EbertR,CreutzfeldtW.Diabetologia.1986;29:46-52. NauckMA,KleineN,?rskovC,HolstJJ,WillmsB,CreutzfeldtW.Diabetologia.1993;36:741-744.GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活，半衰期仅1-2分钟。安立泽做为一种DPP-4抑制剂，能延长内源性活性GLP-1活性DPP-4抑制剂通过抑制GLP-1和GIP降解，延长其作用时间，从而双重调节α和β细胞，降低血糖。当胃肠道摄入食物后，肠促胰素系统发挥作用，DPP-4抑制剂一方面增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用，促进胰岛素的释放；另一方面，增加和延长GLP-1对α细胞的作用，降低胰高血糖素的分泌，双重调节α、β细胞最终的净效应是使血糖降低。虽然这两种方法都能提高GLP-1的生理活性，但是GLP-1受体激动剂是注射剂型，而DPP-4抑制剂为口服药。GLP-1类似物，外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放，而DPP-4抑制剂抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。另外，GLP-1类似物胃肠道副作用非常常见(恶心、腹泻,由其是在治疗之初)糖尿病发病机制复杂，针对糖尿病复杂机制，治疗药物种类也多样化。在延缓胃肠道吸收，减少肝糖原分解,促进胰岛素分泌以及改善胰岛素抵抗等方面有α-糖苷酶抑制剂、二甲双胍、磺脲类和噻唑烷二酮等传统药物。而在胰岛α细胞功能失调、β细胞功能异常双重方面起作用似乎很难找到合适的口服降糖药。我们今天从2型糖尿病的发病机制入手，看看现有的口服降糖药的临床应用现状，以及肠促胰素系统在控制2型糖尿病方面的优势对口服降糖药的大型荟萃分析显示，DPP-4抑制剂能使HbA1c平均下降0.79%同时，由于其降血糖的机制是葡萄糖依赖性的，因此低血糖的发生率较低DPP-4抑制剂对体重的影响为中性鉴于DPP-4抑制剂的疗效，低血糖发生率低，对体重基本无影响，多个权威的组织如国际糖尿病协会IDF、中华医学会糖尿病学分会CDS、美国临床内分泌医师学会AACE、等已经将DPP-IV抑制剂列入了治疗路径之中，为2型糖尿病的治疗提供了新的方向DPP-4抑制剂改善α细胞及β细胞功能，葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖发生率较传统口服降糖药低，对体重的影响呈中性，不增加心血管事件的发生率，已被多种权威指南列入治疗路径中DPP-4抑制剂改善α细胞及β细胞功能，葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖发生率较传统口服降糖药低，对体重的影响呈中性，不增加心血管事件的发生率，已被多种权威指南列入治疗路径中DPP-4抑制剂改善α细胞及β细胞功能，葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖发生率较传统口服降糖药低，对体重的影响呈中性，不增加心血管事件的发生率，已被多种权威指南列入治疗路径中Sheet1
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