立足长远目标，关注综合获益——2型糖尿病长期治疗之策目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益一级预防目标:预防2型糖尿病的发生2013版CDS指南指出2型糖尿病防治的三级预防概念二级预防目标:在已诊断的2型糖尿病患者中预防糖尿病并发症的发生三级预防目标:延缓已发生的糖尿病并发症的进展?降低致残率和病死率，并改善患者的生存质量因此，对已诊断的2型糖尿病患者，预防并发症的发生是重要的治疗目标ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-4982型糖尿病的长期和短期治疗目标远期目标：通过长期良好的代谢控制达到预防慢性并发症，提高患者生活质量和延长寿命的目的近期目标：通过控制高血糖和相关代谢紊乱来消除糖尿病症状和防止出现急性代谢并发症ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-498强化血糖控制，可以明显的减少2型糖尿病并发症UPKDS研究Anydiabetes-relatedendpointMicrovasculardisease-9%，P=0.04Conventionaltherapy-24%，P=0.001ProportionwitheventConventionaltherapySulfonylurea-insulinProportionwitheventSulfonylurea-insulinYearssinceRandomizationYearssinceRandomization糖尿病相关终点：猝死，高/低血糖引起的死亡，致死性/非致死性心梗，心衰，肾衰竭，致死性/非致死性中风，截肢等RuryR.H.etal.NEnglJMed2008;359:1577-89HbA1c每降低1%，各种并发症风险均明显下降UKPDS研究证实，每降低1%HbA1c白内障摘除术心肌梗死心衰周围血管病变导致的截肢或死亡任一糖尿病相关终点微血管病变P<0.0001P=0.021P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.降低体重可以降低T2DM患者微血管并发症的风险LookAHEAD研究DiabetessupportandeducationIntensivelifestyleinterventionDiabetessupportandeducationIntensivelifestyleintervention-14%-31%HR:0.86(95%CI0.75-0.98),P=0.027HR:0.69(95%CI0.55-0.87),P=0.0016very-high-riskCKDCumulativeincidence%Self-reportedDiabeticretinopathyCumulativeincidence%YearssinceRandomizationYearssinceRandomization强化生活方式干预组:通过限制热量摄入和增加运动，达到并维持降低体重7%LookAHEADResearchGroup.LancetDiabetesEndocrinol.2014Oct;2(10):801-9.2013ADA,http://professional.diabetes.org/Presentations_Details.aspx?session=4297降低2型糖尿病患者血压，可以明显减少心血管并发症和死亡率ADVANCE研究-9%安慰剂培哚普利-吲哒帕胺CombinedprimaryoutcomeAll-causemortality安慰剂培哚普利-吲哒帕胺HR0.91(95%CI0.81-1.00)P=0.041HR0.86(95%CI0.75-0.98)P=0.025-14%Cumulativeincidence%Cumulativeincidence%Follow-up(months)Follow-up(months)Combinedprimaryoutcome：包括大血管事件和微血管事件PatelA,etal.Lancet.2007Sep8;370(9590):829-40.调节2型糖尿病患者的血脂水平，可以明显减少心血管并发症和死亡率CARDS研究AnycardiovascularendpointPrimaryendpoint:majorcardiovasculareventsAll-causemortality-32%安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀安慰剂阿托伐他汀-37%Cumulativehazard(%)Cumulativehazard(%)Cumulativehazard(%)-27%年年年相对风险-27%(95%CI-48to1),p=0.059相对风险-37%(95%CI-52to17),p=0.001相对风险-32%(95%CI-45to15),p=0.001ColhounHM,etal.Lancet.2004Aug21-27;364(9435):685-96.美国临床内分泌医师协会(AACE)：2013糖尿病综合管理方案共识各国指南均强调2型糖尿病需要进行综合管理美国糖尿病协会（ADA）：2013糖尿病诊疗指南加拿大糖尿病学会：加拿大糖尿病防治临床实践指南欧洲心血管和欧洲糖尿病研究协会：2013糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南DiabetesCare.2013Jan;36Suppl1:S11-66.doi:10.2337/dc13-S011EuropeanHeartJournal(2013)34,3035–3087AACEComprehensiveDiabetesManagementAlgorithm.EndocrPract.2013;19:327-36目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益GLP-1RA平稳降糖机制GLP-1RA中枢减重机制GLP-1RA低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制2型糖尿病是慢性进展性疾病胰岛素抵抗250200150100500相对功能糖尿病前期，代谢综合征糖尿病诊断胰岛素反应-15-10-5051015202530年发病SimonsonGD,KendallDM.CoronArteryDis.2005;16:465-472.87.576.56ADOPTUKPDS罗格列酮常规治疗随着病程进展，患者血糖控制逐渐恶化二甲双胍磺脲类9磺脲类二甲双胍8.5胰岛素87.5HbA1c中位数(%)7推荐的治疗目标<7.0%HbA1c中位数(%)6.56.2%–正常上限60123450246810时间(年)时间(年)常规治疗:最初饮食控制，如果FPG>15mmol/L,则加用磺脲类、胰岛素和/或二甲双胍磺脲类(SU)=格列本脲/优降糖UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998:352:854–65.Kahnetal.(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427–43T2DM平稳控糖，必须控制疾病进展Β细胞功能恶化HbA1c<7%疾病进展胰岛素抵抗增加利拉鲁肽改善胰岛功能2014年最新的中国基础研究证实：降低脂毒性的危害改善由于脂毒性导致的β细胞凋亡增加胰岛的功能增加β细胞的数量抑制a细胞的数量增加胰岛素分泌抑制胰高糖素的分泌这种双向调节作用在糖尿病早期小鼠中更明显YuX,etal.JCellBiochem.2014Jun;115(6):1166-75.GuoX,etal.Peptides.2014Feb;52:134-42.利拉鲁肽改善胰岛素抵抗利拉鲁肽骨骼肌肝脏骨骼肌GLUT-4的表达FGF-21的活性FGF-21受体的表达肝脏GLUT-4的表达胰岛素抵抗FGF-21：成纤维生长因子-21GLUT-4：葡萄糖转运蛋白-4GangyiYang,etal.PLoSOne.2012;7(11):e48392BingWang,.etal.INTERNATIONALJOURNALOFMOLECULARMEDICINE32:892-900,2013目录GLP-1RA平稳降糖机制GLP-1RA中枢减重机制GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益下丘脑是食欲调节的重要中枢结构食欲减退的神经肽(饱食信号)前阿黑皮素原(POMC)可卡因-苯丙胺调节转录肽(CART)皮质层前额皮质层下丘脑杏仁体伏隔核促进食欲的神经肽(饥饿信号)神经肽Y(NPY)刺鼠肽基因相关蛋白(AgRP)脂肪组织脑干瘦素迷走神经出入脑肠肽肠道ARC：下丘脑弓状核；LHA：下丘脑外侧区；?DMN：下丘脑背内侧核PVH：下丘脑前区；VMH：下丘脑腹内侧核Simpsonetal.ExpertRevEndocrinolMetab.2008;3:577-592;Cooke&Bloom.NatureReviewsDrugDiscovery2006;5:919-931CARTP<0.05POMCGLP-1RA增加弓状核饱食信号的水平mRNA表达水平（任意单位）p<0.052.52.5mRNA表达水平（任意单位）2.02.01.51.5利拉鲁肽治疗后，弓状核中的CARTmRNA水平明显增加，而POMCmRNA无明显变化。1.01.0Diabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)0.50.500VehicleLiraglutideWeight-matchedVehicleLiraglutideWeight-matchedAgRPp<0.05p<0.05NPYp<0.05GLP-1RA抑制由禁食导致的弓状核饥饿信号的增加p<0.05mRNA表达水平（任意单位）2.52.5mRNA表达水平（任意单位）2.02.01.51.5相比于体重匹配的禁食对照组，利拉鲁肽抑制了由于禁食所导致的弓状核饥饿信号AgRP和NPYmRNA水平的增加。1.01.0Diabetes2010;59(Suppl.1):A159(poster583)0.50.500VehicleLiraglutideWeight-matchedLiraglutideWeight-matchedVehicle目录GLP-1RA平稳降糖机制GLP-1RA中枢减重机制GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益食物cGMPcGMPcGMP通透性排钠NANP血压利拉鲁肽GLP-1GLP-1ANP分泌颗粒c-AMPGLP-1通过与心房受体结合刺激ANP分泌实现对血压的调控GC-AGLP-1REpac2营养成分心房内髓集合管细胞内皮细胞血管平滑肌血管心脏肾脏心肌细胞血管舒张回肠GLP-1与心房GLP-1R结合分泌ANPANP降低血压通过:增加血管通透性舒张血管增加排钠，抑制肾脏对钠离子重吸收进食刺激肠道分泌GLP-1ANP：心房利钠肽cAMP：环磷酸腺苷Epac2：cAMP激活的转换蛋白cGMP：环磷酸鸟苷Buglionietal.NatMed2013;19:534-536KimMetal.NatMed2013;19:567–57利拉鲁肽增加T2DM患者ANP水平T2DM(n=31)利拉鲁肽治疗12周P<0.0012520151050血浆ANP(ng/ml)治疗后治疗前Lietal.CardiovascDiabetol.2014;13:36目录GLP-1RA平稳降糖机制GLP-1RA中枢减重机制GLP-1RA降低收缩压机制GLP-1RA调节血脂机制2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，综合获益肝脏脂肪沉积与炎症T2DM血脂异常的原因——肝脏是重要的调控器官MAG：单酰甘油VLDL:极低密度脂蛋白sdLDL:小而密低密度脂蛋白血管过度生成VLDL致动脉硬化sdLDL致动脉硬化乳糜微粒残粒乳糜微粒过度生成脂肪组织肠道SarahFarretal.CardiovascHematolDisordDrugTargets,2014,14(2):126-136GLP-1调控血脂的可能机制β氧化胆固醇清除MAG：monoacylglycerol，单酰甘油巨自噬作用脂质新生乳糜微粒摄取FA乳糜微粒残粒脂肪组织吸收SarahF.etal.CardiovascHematolDisordDrugTargets,2014,14(2):126-136目录2型糖尿病综合管理的重要性GLP-1RA综合管理的机制初探利拉鲁肽早期起始，长期使用，全面获益LEAD-2研究：在基线时使用1种口服药的患者TreatmentdifferenceinchangesnotanalysedMean±2SENaucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)LEAD-2研究：在基线时使用2种口服药的患者LEAD-2研究证实，基线降糖治疗越简单，利拉鲁肽降糖效果越好TreatmentdifferenceinchangesnotanalysedMean±2SENaucketal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2)EVIDENCE研究1年数据：病程越短者使用利拉鲁肽降糖治疗效果更优基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值（分层依据：糖尿病病程）病程分层基线HbA1c0-56-10≥108.538.588.530-0.2-0.4-0.6-0.8-1-1.2-1.4HbA1C变化（%）-1.01-1.01-1.22-1.22ETD：-0.25%,P=0.002ETD：-0.46%,P<0.001数据为平均值±标准误估计的治疗差异和p-值来自配对分析p<0.0001vs.基线ETD，估计的治疗差异Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)?2≥3胰岛素±口服药物8.508.558.608.62基线A1c%-0.74-0.73EVIDENCE研究1年数据：背景降糖治疗越简单者使用利拉鲁肽治疗效果更优-1.14-1.4ETD;-0.41%,p<0.001ETD;-0.40%,p<0.001基线至治疗1年后的HbA1c下降平均值(分层依据：背景降糖治疗数量)ETD;-0.67%,p<0.001ETD#;-0.66%,p<0.0010-0.5-1-1.5HbA1C变化（%）背景降糖治疗方案：一种、两种或三种以上口服降糖药物（OAD）或胰岛素±OAD#ETD，估计的治疗差异Diabetologia2013;56(Suppl.1):S356(Abstract894)?利拉鲁肽治疗12个月，血糖和腰围明显降低N=115名2型糖尿病患者基线1.2mg利拉鲁肽治疗12月后#P<0.001;P<0.05172mg/dl117.8cm#110.9cm8.2%130mg/dl37.2kg/m234.6kg/m26.8%HbA1CFPG腰围BMIRussoGT,etal.JEndocrinolInvest.2014Aug31.利拉鲁肽治疗12个月，血压和血脂均明显改善N=115名2型糖尿病患者基线1.2mg利拉鲁肽治疗12月后P<0.05184mg/dl182mg/dl139mmHg154mg/dl140mg/dl129mg/dl124mmHg85mmHg103mg/dl102mg/dl76mmHg77mg/dl52mg/dl43mg/dlTCLDLHDLTGNon-HDLSBPDBPRussoGT,etal.JEndocrinolInvest.2014Aug31.52周时改为利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍LEAD-2研究:2年期研究9.59.08.58.07.57.00.0利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低-1.0%P<0.01HbA1c（%）7.2%LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，HbA1c持续显著降低0265278104周意大利laColletta医院研究：2年期随访研究利拉鲁肽1.2mgLira-DPP4i研究:持续观察1.5年利拉鲁肽1.8mg9.08.58.07.57.06.58.487.67.26.86.4HbA1c(%)西格列汀→利拉鲁肽1.2mg西格列汀→利拉鲁肽1.8mgHbA1c（%）周0.0基线4个月8个月12个月16个月20个月24个月0265278前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.1.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低利拉鲁肽1.2mg西格列汀→利拉鲁肽1.2mgLEAD-2研究:2年期研究利拉鲁肽1.8mg西格列汀→利拉鲁肽1.8mg-4.9kgP<0.0194929088868482085.4kg体重（kg）意大利laColletta医院研究：2年期随访研究体重(kg)92908886840265278104周体重变化（kg）基线4个月8个月12个月16个月20个月24个月Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年0132639526578LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，体重持续显著降低0-1-2-3-4-5前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.在52周时改为利拉鲁肽利拉鲁肽长期治疗，腰围持续减少PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12210-1-2-3-40.31.2mg利拉鲁肽+二甲双胍1.8mg利拉鲁肽+二甲双胍格列美脲+二甲双胍安慰剂+二甲双胍利拉鲁肽长期治疗，血压明显改善P<0.01;p=0.03血压变化(mmHg）-0.7-0.1-0.2LEAD-2研究:2年期研究-2.0LEAD-2、Lira-DPP4i和意大利laColletta医院研究均表明，利拉鲁肽长期治疗，血压持续改善-2.5收缩压变化（mmHg）意大利laColletta医院研究:2年期随访研究SBP(mmHg)Lira-DPP4i研究:持续观察1.5年4个月8个月12个月16个月20个月24个月0.0-2.0-4.0-8.0-10.00-0.2-0.4-0.6-0.8Naucketal.DiabetesObesityMetab2013;15:204–12.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012;35(10):1986-93.PonzaniP.MinervaEndocrinol.2013;38(1):103-12.前12个月多使用1.2mg；后12个月使用1.2mg和1.8mg参半利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg利拉鲁肽改善T2DM血脂谱TCLDL-CTG??0.30.20.10-0.1-0.2-0.3-0.4??自基线时的变化（%）利拉鲁肽1.8mgN=1496格列美脲N=467罗格列酮N=219艾塞那肽N=210西格列汀N=201甘精胰岛素N=225Lead1–6荟萃分析p<0.05;p<0.01;p<0.0001与基线相比;?与基线相比显著增加FonsecaVetal.InternationalDiabetesFederation21stWorldDiabetesCongress,2011,Dubai,UAE.P-1355日本观察性研究证实：使用利拉鲁肽2年，可以明显降低HbA1c及体重N=86T2DM患者Months036912248.58.07.57.00-2-4-6P<0.01,P<0.001,comparedwiththevaluesat0monthHbA1c（%）Changeinbodyweight(%)03691224MonthsInoueetal.Diabetology&MetabolicSyndrome2014,6:95EVIDENCE研究2年数据长期使用利拉鲁肽治疗可以明显改善血糖、体重随访2年仍有64.4%的患者坚持使用利拉鲁肽FPG(mmol/L)HbA1c(%)Weight(kg)基线8.510.095.6p<0.0001Evidence研究RCTs研究1-8-0.8-1.0-0.8minminmin-1.0HbA1c<7%的患者比例max-1.5-1.8max-2.4max-3.6-4.1研究时间：26周至2年纳入分析的患者总数：n=2029MarreMetal.DiabetMed2009;26:268–78;2.NauckMetal.DiabetesCare2009;32:84–90;3.GarberAetal.Lancet2009;373:473–81;4.ZinmanBetal.DiabetesCare2009;32:1224–30;5.Russell-JonesDetal.Diabetologia2009;52:2046–55;6.BuseJBetal.Lancet2009;374:39–47;7.PratleyREetal.Lancet2010;375:1447–56;8.BuseJBetal.Lancet2013;381:117–24;9.P.Gourdyetal.EASD2014.Abstract840FDA/EMA最新评估报告—肠促胰素治疗的胰腺安全性EganAG,etal.NEnglJMed.2014;370(9):794-7.FDA和EMA评估的结果：基于以下证据不能得出肠促胰素与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的结论毒理学研究——未发现存在因果关系FDA评估了在健康动物中进行的超过250个的毒理学研究，未发现胰腺毒性、胰腺炎或胰腺癌FDA评估了3项已完成的在糖尿病动物中进行的独立性研究，未发现与治疗相关的胰腺不良反应FDA评估了艾塞那肽在非糖尿病和糖尿病动物模型中进行的试验，未发现药物相关胰腺损伤临床试验数据——未发现存在因果关系FDA评估了200多个研究，EMA对欧洲市场的所有肠促胰素临床试验进行分析，不能确定其因果关系SAVOR及EXAMINE研究未发现肠促胰素与胰腺炎/胰腺肿瘤存在因果关系观察性研究——未得出一致性结果可能与方法学缺陷有关，包括统计效能不足及混杂因素控制不充分有关EganAG,etal.NEnglJMed.2014;370(9):794-7总结：2型糖尿病需要进行综合管理，才能达到其长期治疗目标，减少并发症的发生T2DM是慢性进展性疾病，利拉鲁肽通过多条通路，改善β细胞功能，减少胰岛素抵抗，从而可以长期平稳控糖利拉鲁肽直接作用于下丘脑摄食中枢，抑制摄食，降低体重GLP-1RA通过ANP通路，降低血压；通过降低肠道及肝脏的脂蛋白生成，改善血脂异常多项临床研究证实，早期使用利拉鲁肽，患者获益更多；长期使用利拉鲁肽，患者综合获益Incretin治疗和胰腺疾病之间不存在因果关系，安全性好大家好！今天为大家分享的内容是立足长远目标，关注综合获益，一起来探讨一下2型糖尿病长期治疗的策略。主要从以下三个方面来介绍。2013版CDS指南指出了中国T2DM的三级预防，对于没有发生T2DM的人群需要预防T2DM的发生；而对于已诊断的T2DM患者，需要预防并发症的发生；而三级预防则是对于已经发生并发症的T2DM患者，需要延缓并发症的进展，降低致残率和病死率，从而改善患者的生存质量。因此我们可以看到对于已诊断的T2DM患者，预防并发症的发生是最重要的治疗目标。2型糖尿病的治疗目标包括长期和短期的治疗目标，短期的目标是通过控制血糖和代谢紊乱，从而可以消除糖尿病症状以及防止出现急性代谢并发症。而长期目标则是通过长期的代谢控制达到预防慢性并发症，提高患者生活质量以及延长患者寿命的目的。强调远期目标是长期良好的代谢控制，从而预防慢性并发症，因此代谢控制不仅是血糖，还有血压血脂，肥胖的管理等等。那么这些代谢疾病的控制对预防慢性并发症和延长寿命到底有哪些作用呢？UKPDS研究证实，经过长期随访，强化血糖控制可以明显的减少2型糖尿病患者的并发症，微血管并发症减少尤其明显。ThesevenprespecifiedUKPDSaggregateclinicaloutcomeswereanydiabetes-relatedendpoint(suddendeath,deathfromhyperglycemiaorhypoglycemia,fatalornonfatalmyocardialinfarction,angina,heartfailure,fatalornonfatalstroke,renalfailure,amputation,vitreoushemorrhage,retinalphotocoagulation,blindnessinoneeye,orcataractextraction),具体来看，根据UKPDS的研究，HbA1c每降低1%，可以带来各种并发症风险的明显下降，其中周围血管病变导致的截肢或死亡和微血管病变的风险下降最为明显。LookAHEAD研究证实：通过限制热量摄入和增加运动，达到并维持降低体重7%的强化生活方式干预组，经过长期随访，可以明显较对照组减少2型糖尿病患者极高危慢性肾病并发症和糖尿病视网膜病变的发生风险。而慢性肾病和糖尿病视网膜病变时T2DM患者典型的微血管并发症。因此降低T2DM患者的体重可以明显的降低微血管并发症的风险。TheILIaimedtoachieveandmaintainweightlossofatleast7%throughreducedcaloricintakeandincreasedphysicalactivity。Veryhighriskisdefinedas(1)eGFRlessthan30mL/minper1?73m2regardlessofurineACR;(b)eGFRlessthan45mL/minper1?73m2andurineACRatleast30mgalbuminpergcreatinine;or(c)eGFRlessthan60mL/minper1?73m2andurineACRgreaterthan300mgalbuminpergcreatinine.ADVANCE研究证实，对于2型糖尿病患者，给予降压药物长期治疗，可以明显的减少其大血管和微血管事件，降低其全因死亡率。Theprimarystudyoutcomeswerecompositesofmajormacrovascularandmicrovascularevents.Majormacrovasculareventswerecardiovasculardeath,non-fatalmyocardialinfarction,ornon-fatalstroke.Majormicrovasculareventswereneworworseningnephropathy[developmentofmacroalbuminuria,doublingofserumcreatininetoalevelofatleast200μmol/L,needforrenalreplacementtherapy,ordeathduetorenaldisease]orretinopathy[developmentofproliferativeretinopathy,macularoedema,ordiabetes-relatedblindness,orretinalphotocoagulationtherapy])CARDS研究证实：长期调整2型糖尿病患者的血脂水平，可以明显减少其大血管事件，全因死亡率和心血管事件的发生因此基于这么多大型的临床研究提示，降低T2DM患者的血糖，体重，血压，血脂可以明显的降低T2DM的并发症，甚至降低血压和血脂还可以减少其死亡风险，因此各国指南都强调对于T2DM患者需要进行综合管理，使患者最大的获益。那么，GLP-1受体激动剂在综合管理方面有哪些作用机制呢？我们先看一下它在平稳降糖方面的机制胰岛素抵抗在T2DM的发生发展中起主要作用。前瞻性研究显示，胰岛素抵抗在T2DM出现前10-20年就存在了，并且是日后发生T2DM最好的临床预测指标当然，发生T2DM还需要有胰岛素分泌的缺陷。如果没有β细胞功能的缺陷，人体能以适当的高胰岛素血症来代偿胰岛素抵抗。因此，胰岛素抵抗和β细胞功能缺陷是T2DM发生发展的重要因素2.O''RahillyS.BMJ.1997Mar29;314(7085):955-9.3.WarramJH,etal.AnnInternMed.1990Dec15;113(12):909-15.4.MottDM,etal.NEngJMed1988;318:1217-1225.通过UKPDSA和ADOPT研究显示，由于T2DM是进展性疾病，因此给予传统的降糖药物，无法逆转糖尿病的进程，从而带来的结果是随着药物治疗的时间延长，血糖控制逐渐的恶化。因此，怎么样才能够很好的平稳的控制住T2DM患者的血糖水平呢，延缓B细胞功能恶化及胰岛素抵抗增加，控制其疾病进展是非常重要的环节。首先，我们看一看GLP-1RA的利拉鲁肽如何改善胰岛B细胞的功能。根据2014年最新发表的中国基础研究，我们发现，利拉鲁肽主要通过改善由于脂毒性所导致的胰岛B细胞凋亡以及通过增加胰岛功能这两条途径来达到改善B细胞的功能。在增加胰岛功能这方面，利拉鲁肽除了能够增加B细胞的数量及胰岛素的分泌以外，还可以抑制a细胞的数量及胰高糖素的分泌，并且这种双向调节的作用在糖尿病早期小鼠中的作用更加明显。另外，有研究证实，利拉鲁肽还可以改善胰岛素抵抗。一方面利拉鲁肽可以增加肝脏中的成纤维生长因子21的活性及受体表达，另外还可以增加肝脏中葡萄糖转运蛋白4的表达水平，另一方面利拉鲁肽可以增加骨骼肌中葡萄糖转运蛋白4的表达水平，通过肝脏和骨骼肌的作用，最终能够改善胰岛素抵抗。接下来看一下GLP-1受体激动剂在中枢减重方面的机制首先，下丘脑是食欲调节的重要中枢结构，主要是由于下丘脑会分泌很多肽类物质调节食欲。其中包括POMC和CART在内的饱食信号，以及NPY和AgRP在内的饥饿信号。饱食信号的主要作用就是使食欲减退，而饥饿信号则是促进食欲的。动物研究证实，而经GLP-1RA利拉鲁肽治疗后，发现弓状核中的CART的表达要明显增多，和安慰剂组及饮食控制的安慰剂组相比，均有统计学差异；而POMC的mRNA表达没有明显变化。同样经GLP-1RA利拉鲁肽治疗后，由于饮食控制所导致的饥饿信号(AgRP和NPY)的增加，被利拉鲁肽明显抑制，利拉鲁肽组和饮食控制组的AgRP和NPY有明显统计学差异。饮食控制组是强制的给予和利拉鲁肽治疗组小鼠同样的食物，因为利拉鲁肽会导致小鼠摄食的减少，因此不会增加饥饿信号，而强制饮食控制的小鼠，由于食物受限，因此其饥饿信号表达会明显增加。再来看一下GLP-1受体激动剂在降低收缩压方面的机制备注：肠道分泌的GLP-1与心房GLP-1R结合刺激ANP分泌增加，ANP通过以下三方面作用降低血压：1）作用于内皮细胞，提高血管通透性2）作用于血管平滑肌，舒张血管3）作用于肾脏，增加排钠，抑制钠离子重吸收备注：31例T2DM患者（met+其他OAD，除外TZDs）应用利拉鲁肽治疗12周。治疗后患者血浆ANP水平较治疗前显著增加。Methods:Thirty-oneoutpatientswithtype2diabetes(T2D)treatedwithmetforminandotheroralantidiabeticdrugsexceptforthiazolidinediones(TZDs)weresubcutaneouslyadministeredwithliraglutidefor12weeks.Bodycomposition,abdominalvisceraladiposetissueareas(VAT)andsubcutaneousadiposetissueareas(SAT)wereassessedatpre-andpost-treatmentbydual-energyX-rayabsorptiometry(DXA)scanningandabdominalcomputerizedtomography(CT).Plasmaatrialnatriureticpeptides(ANP)andB-typeventricularnatriureticpeptides(BNP)concentrationsweretestedbycommercialELISAKitquantitatively.Results:Following12-weekliraglutidetreatment,bodyweight,waistcircumference,totalfatandleanmass,fatpercentage,SATandVATareasweresignificantlyreducedfrombaseline.Concurrently,plasmaANPandBNPlevelsweresignificantlyincreasedfollowing12-weekliraglutidetreatment.ThereweresignificantcorrelationsbetweenthereductionsinbodycompositionsandtheincreasesinbothplasmaANPandBNPlevels.Conclusions:ThereweresignificantcorrelationsbetweenincreasesinbothplasmaANPandBNPlevelsandchangesinliraglutide-inducedbodycomposition.OurdataimpliedthatincreasesinplasmaNPsmayaddanoveldimensiontoexplainhowliraglutideinducesweightloss.最后，我们来看一下GLP-1受体激动剂在调节血脂方面的机制备注：糖尿病血脂紊乱是肠道和肝脏脂蛋白生成过多的结果。1.肠道生成过多乳糜微粒，进一步形成致动脉粥样硬化的乳糜微粒残粒吸收入血。2.肝脏摄取乳糜微粒残粒，从头合成（denovolipogenesis）作用增强生成更多脂质，另外T2DM常合并肥胖，脂肪组织增多，过多的FFA进入肝脏造成肝内TG堆积，形成脂肪肝和炎症，另一方面，过多TG在肝内合成VLDL，VLDL过多进一步形成小而密的LDL（sdLDL）沉积于动脉壁，导致动脉粥样硬化。除此之外，糖尿病IR的过程同时伴有GLP-1分泌受损，进一步影响血脂紊乱。Diabeticdyslipidemiaistheresultofbothintestinalandhepaticlipoproteinoverproduction.Intestinalchylomicronoverproductionresultsintheformationofatherogenicchylomicronremnants.Thehepaticuptakeofchylomicronremnants,alongsideenhancedDNLandincreasedFFAfluxtotheliver,resultsinhepaticsteatosisandinflammation.EnhancedhepaticlipidaccumulationresultsinVLDLoverproduction,whichleadstotheformationofatherogenicsdLDL.ImpairedintestinalGLP-1secretionisobservedalongsidethedevelopmentofinsulinresistanceand,thus,diabeticdyslipidemia.备注：GLP-1通过降低肠道及肝脏的脂蛋白生成，改善血脂异常。在肠道：GLP-1降低餐后肠道乳糜微粒，进而减少乳糜微粒残粒的生成。这可能通过降低胰酶活性限制FA的吸收而实现的，也可能是通过刺激肠上皮细胞上的GLP-1R而起到的直接作用。在肝脏：GLP-1增强肝细胞β氧化作用，减少脂质从头合成（DNL：denovolipogenesis）和FA摄取以降低肝脏脂肪变性。额外机制也包括GLP-1可增强巨自噬作用并加强胆固醇清除进而降低空腹和餐后血脂异常。GLP-1对脂肪肝的影响：GLP-1通过增加肝内TG和胆固醇清除以及减少FA摄取来减少肝内脂肪堆积。然而，减少摄食和显著减重是GLP-1治疗常见的临床现象，其可能会对调节肝内脂质水平发挥作用。但在高脂喂养的小鼠中，应用利拉鲁肽治疗可减少肝脏重量，肝内脂质及血浆ALT水平，增强肝细胞对FA的氧化作用，这些作用都独立于减重。GLP-1decreasesdiabeticdyslipidemiabyreducingintestinalandhepaticlipoproteinproduction.GLP-1decreasespostprandialintestinalchylomicronproduction,therebyreducingtheformationofatherogenicchylomicronremnants.ThismayoccurviaareductioninpancreaticlipaseactivitytolimitFAabsorption,therebyimpairingchylomicronformation.Alternatively,thismaybeadirecteffectofGLP-1Rstimulationonthesurfaceofenterocytes.Intheliver,GLP-1enhancesoxidationanddecreasesbothDNLandFAuptaketoreducehepaticsteatosis.AdditionalmechanismsinvolvingenhancedmacroautophagyandincreasedcholesterolclearancebyGLP-1mayalsoplayaroleandultimatelyleadtodecreasedVLDLproduction.However,thepresenceofahepaticGLP-1Rremainscontroversial.Overall,itappearsthatGLP-1mayacttodecreasebothpostprandialandfastingdyslipidemiaassociatedwiththemetabolicsyndrome.GLP-1reduceshepaticlipidaccumulationbyenhancinghepaticTGandcholesterolclearanceandreducingFAuptake.However,reducedfoodconsumptionandsignificantweightlossarecommonsideeffectsofGLP-1treatment,andmaycontributetothemodulationofhepaticlipidlevels.highfat-fedmicetreatedwithliraglutideexperienceddecreasedliverweight,hepaticlipidlevelsandplasmaALTlevels,andenhancedmarkersassociatedwithhepaticFAoxidation,whichwereallindependentofanysignificantchangesinbodyweight了解的GLP-1受体激动剂综合管理的多方面机制，我们来看一下利拉鲁肽早期起始，长期使用，全面获益的证据在LEAD-2研究中，我们根据基线时用药的情况进行了分层，发现，在基线时候使用1种口服药的T2DM患者，使用利拉鲁肽1.2mg和1.8mg降低糖化的效果都超过了1%。Naucketal.DiabetesCare2009.Figure1D而如果是基线时候使用2种口服药的患者，发现利拉鲁肽1.2mg和1.8mg的降糖效果均不到1%。因此从LEAD-2研究我们看到，对于基线降糖治疗越简单的患者，则利拉鲁肽的治疗效果越好。Naucketal.DiabetesCare2009.Figure1D一些研究表明，在疾病早期使用利拉鲁肽可为患者带来更大临床获益。EVIDENCE研究结果显示了不同糖尿病病程组的HbA1c下降情况：与基线相比，所有组的HbA1c水平均显著下降；糖尿病病程较短的组（0–5年和6–10年）与糖尿病病程较长组（>10年）相比，HbA1c下降程度更大；两个糖尿病病程较短组之间无统计学差异研究介绍EVIDENCE是一项应法国卫生监督部门要求进行的多中心、观察性、上市后在门诊患者中进行的研究，旨在评估利拉鲁肽的疗效和安全性。EVIDENCE研究的主要目的是确定2年后仍在使用利拉鲁肽且HbA1c<7%的患者百分比.本项分析涉及起始利拉鲁肽治疗1年后的HbA1c下降程度，根据以下条件进行分层：糖尿病病程（0–5年；6–10年；>10年）；糖尿病背景治疗方案（一种、两种或三种以上口服降糖药物；（OAD）或胰岛素±OAD）采用基线HbA1c、糖尿病病程和既往治疗数量作为协变量进行协方差分析，根据分析结果评价糖尿病病程和既往治疗数量对HbA1c下降的影响。采用配对分析（Mann-Whitney-Wilcoxon秩和检验）确定不同糖尿病病程组或背景治疗组之间HbA1c下降的治疗差异。同样，如果根据基线时背景降糖药物的数量来进行分层，发现基线是一种降糖药时，HbA1c降低达到1.4%，两种降糖药，HbA1c降低达到1.14%，≥3种口服降糖药及含有胰岛素治疗组的HbA1c降低仅为0.7%左右，而且基线是一种口服药和两种口服药组的糖化降低较多种口服药治疗或联合胰岛素治疗组，均有统计学差异。因此进一步证实了，背景降糖治疗越简单的人群，使用利拉鲁肽治疗的降糖效果越好。平均病程6.8yr115名2型糖尿病的门诊患者，经过12个月的利拉鲁肽治疗(1.2mg/d)，HbA1c，FPG等血糖指标明显改善，并且腰围和BMI也明显降低，治疗前后均有统计学差异。平均病程6.8yr115名2型糖尿病的门诊患者，经过12个月的利拉鲁肽治疗(1.2mg/d)，血压血脂等指标全面改善。从经典的LEAD-2，Lira-DPP-4研究以及意大利的观察性研究发现，使用利拉鲁肽长期治疗，可以长期的持续的降低HbA1c。除此以外，我们也可以发现，利拉鲁肽长期治疗，不论是1.2mg还是1.8mg均可以明显的降低体重，且这种体重降低在2年时间内是持续降低的。意大利的观察型研究还发现，长期使用利拉鲁肽治疗，可以明显的减少腰围，2年内减少腰围达4cm，且和基线比有明显统计学差异p<0.01。除了HbA1c和体重的改变以外，利拉鲁肽长期治疗，患者的血压也可以得到持续的改善。在LEAD1-6研究的荟萃分析中发现利拉鲁肽治疗后可以明显改善T2DM患者的血脂水平，包括总胆固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯，均有明显改善。利拉鲁肽1.8mg(N=1496)罗格列酮(N=219)格列美脲(N=467)甘精胰岛素(N=225)艾塞那肽(N=210)西格列汀(N=201)TC-0.170.24-0.060-0.05-0.03LDL-C-0.080.170.020.07-0.030.02TG-0.28-0.09-0.19-0.22-0.09-0.36日本的观察性研究证实，即使在平均病程超过15年，HbA1C>8.5%的T2DM患者中，使用利拉鲁肽治疗2年，仍可以明显降低HbA1c和减少体重，且治疗3个月后，HbA1c和体重降低和基线相比均有明显的统计学差异。临床实践中利拉鲁肽的疗效与RCTs的结果相似指标Evidencem±SDRCTs1-8(range)HbA1c,%-1.01±1.54-1.5~-0.8FPG,mmol/L-1.8±3.5-2.4~-0.8Weight,kg-4.09±6.97-3.6~-1.0临床实践中利拉鲁肽的疗效优于RCT1研究1)基线不同2)联用的药物不同以上研究证实，GLP-1RA可以明确的改善血糖，体重，腰围，血压，血脂，使T2DM可以综合获益，另外它的安全性也得到了监管部门的证实。2014年FDA和EMA联合发表了针对肠促胰素的胰腺安全性的报告。这个报告全面的评估了肠促胰素类药物从毒理学研究，临床研究及上市后观察研究的结果，发现不论是毒理学研究还是临床研究均未发现肠促胰素和胰腺炎或胰腺癌之间存在因果关系，而仅有观察型研究未得出一致性的结果，而这可能是和观察型研究的方法学缺陷有关，因此基于研究结果的全面分析，FDA和EMA认为目前不能得出肠促胰素与胰腺炎或胰腺癌存在因果关系的结论。Sheet1
Chart1
Series3
Category3
Category4
Toresizechartdatarange,draglowerrightcornerofrange.
基线
2年后
列1
0.00
0.00
列1
11.0
39.4
基线
2年后
0.00
0.00
|
|
