糖尿病是否仍是冠心病的等危症？L.CN.GM.03.2014.1702目录糖尿病心血管风险问题的争议糖尿病心血管高危患者防治策略阿司匹林在糖尿病心血管并发症高危人群防治中的地位糖尿病人的血压管理NoDM,NoMINoDM,+MI+DM,NoMI+DM,+MI等危症的起点：糖尿病患者与心梗患者再发心梗预后相当EAST-WEST研究非糖尿病患者(n=1373)45.0%45糖尿病患者(n=1059)40DM=糖尿病MI=心肌梗死353020.2%2518.8%7年心肌梗死发生率(%)2015103.5%50研究样本：共入选1373例非糖尿病患者以及1059例糖尿病患者研究方法：随访7年，比较两组患者致死性与非致死性心肌梗死的发生率研究结果：在校正性别与年龄之后，先前无心梗病史的糖尿病患者与具有心梗病史的非糖尿病患者冠心病死亡的危险性相同HaffnerSMetal.NEnglJMed.1998；339：229-34.1998年1999年认识的深化：AHA明确提出“糖尿病是心血管疾病”临床理念《糖尿病与心血管疾病指南》“糖尿病是一种心血管疾病”GrundySM,etal.Circulation1999;100:1134-1146.2001年阶段性肯定：NCEP-ATPⅢ将糖尿病列为冠心病的等危症基于EAST-WEST研究结果，美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南Ⅲ（NCEP-ATPⅢ）提出：DiabetesasaCHDriskequivalent糖尿病是CHD的“等危症”Circulation.2002;106:31432007糖尿病心血管风险引起跨学科共同持续关注ESC/EASD《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》AHA/ADA《糖尿病患者心血管疾病的一级预防》糖尿病是冠心病的等危症多数冠心病患者合并糖代谢异常糖尿病和心血管疾病如同一枚硬币的两面强调防控糖尿病对于预防心血管疾病具有重要意义呼吁多方协作预防糖尿病心血管并发症Circulation.2007;115:114-126EuropeanHeartJournalSupplements(2007)9(SupplementC),C3–C74面临挑战：糖尿病是冠心病“等危症”伴随质疑声颇多研究方法：13项研究荟萃分析，n=45108例患者研究结果：有糖尿病而无心梗病史患者的冠心病事件风险较无糖尿病而有心梗病史患者降低43%，因此并不支持糖尿病是冠心病“等危症”这一假说Diabet.Med.26,142–148(2009)认识反刍：对糖尿病患者心血管风险再思考糖尿病患者的心血管病风险究竟怎样？果真如冠心病患者那么高？对所有糖尿病患者是否采取“一刀切”的心血管风险预防措施？心血管风险在糖尿病前期就已开始增加-10-5150糖尿病前期到2型糖尿病的自然进展时间线510诊断后年数胰岛素抵抗胰岛素分泌微血管并发症大血管并发症T2DM糖尿病前期诊断开始胰岛素抵抗和糖尿病前期可能发生在2型糖尿病诊断前5到10年或更早时间微血管并发症发生于2型糖尿病诊断前几年值得注意的是，大血管并发症的发生时间甚至更早AdvStudMed.2006;6(10A):S921-S925.糖尿病患者心血管风险因年龄、性别而存在差异男糖尿病患者首次心梗非糖尿病患者复发心梗女糖尿病患者首次心梗非糖尿病患者复发心梗4000800035007000300060002500发生率（/100000人）5000死亡率（/100000人）20004000150030001000200050010000045-4950-5455-5960-6465-6970-74年龄组45-4950-5455-5960-6465-6970-74年龄组研究样本：纳入芬兰FINAMI研究记录中1993-2002年间45-74岁发生心梗和因冠脉事件死亡的患者6988例,根据性别和年龄分层研究方法：比较糖尿病和非糖尿病患者伴有或不伴心梗病史时发生急性冠脉事件的风险Diabetologia(2005)48:2519–2524糖尿病患者心血管风险与病程相关仅病程＞10年的糖尿病才是冠心病等危症早发与晚发糖尿病的主要冠心病事件和全因死亡风险结论：1.早发和晚发糖尿病患者的主要冠心病事件和全因死亡风险均显著增加2.仅早发糖尿病（病程＞10年）是冠心病的等危症前瞻性研究：纳入4045例老年男性受试者（60-79岁），分为4组：无心梗和糖尿病病史组、晚发糖尿病（诊断时≥60岁或未诊断的糖尿病即空腹血糖＞126.1mg/dl）组、早发糖尿病（诊断时＜60岁）组和陈旧心梗组，平均随访9年注：校正多种危险因素，包括年龄、吸烟、饮酒、社会地位、体重指数、体力活动、卒中史、收缩压、HDL、总胆固醇、1秒用力呼气量、C-反应蛋白、假性血友病因子水平、估算的肾小球滤过率ArchInternMed.2011;171(5):404-410伴随危险因素越多，糖尿病患者心血管风险越高仅伴随多个危险因素的糖尿病才是冠心病的等危症只有伴随多个危险因素的糖尿病患者发生致死性冠脉事件的风险与冠心病患者相当70非致命性致命性605040冠脉事件10年累计发生率%3020100NDDM,1-2个危险因素DM,3-4个危险因素DM,5-6个危险因素DM,7-9个危险因素DMND无CHD有CHD研究样本：n=4549例美籍印第安人（强心研究受试者）研究方法：考察单个和多个风险因素对糖尿病和非糖尿病患者（有或无冠心病）心血管事件发生率的影响基线风险因素：性别、LDL>100mg/dl、蛋白尿(>300mg/g肌酐)、高血压、HDL<40mg/dl、甘油三酯>150mg/dl、吸烟、四分位数的纤维蛋白原(>352mg/dl)和糖尿病病程>20年DiabetesCare.2006Feb;29(2):391-7.最新文献综述启示糖尿病患者的心血管风险须进行个体化评估管理结论：糖尿病是冠心病等危症的说法过于简单化不同糖尿病患者的心血管风险存在差异有必要对糖尿病患者的心血管风险进行个体化的评估和管理VasculPharmacol.2013?Jul-Aug;59(1-2):11-8目录糖尿病心血管风险问题的争议糖尿病心血管高危患者防治策略阿司匹林在糖尿病心血管并发症高危人群防治中的地位糖尿病人的血压管理认识深化指导临床实践糖尿病心血管并发症预防策略重点转移糖尿病患者心血管风险新认识结合年龄、性别及其他危险因素进行心血管危险分层着重识别心血管高危个体糖尿病心血管并发症预防策略重点转移针对整个人群的危险因素采取措施，降低危险因素的暴露水平全人群策略二级预防一级预防针对高风险个体的致病危险因素采取干预措施，降低发病风险高危人群策略高危人群防治策略的优点1.与现行的医疗卫生系统为主导的生物医学模式较为适应3.对高危个体实施干预，收益/风险比更高2.在发现个体存在健康问题时，可激发医生解决问题动机，又不会对风险较低个体造成干扰4.可充分利用有限资源，优先考虑最有可能收益及收益更多的群体中华流行病学杂志.2010；31（2）：231-232.70%中国糖尿病患者处于高危心血管风险阿司匹林应用调研发现：糖尿病患者10年CVD风险>10%的无心血管疾病人群近70%10年CVD风险＞10%10年CVD风险＜10%研究样本：入选来自2007年6月-2008年5月糖尿病和代谢综合征患病率变迁调查研究中湖南、广东、四川、辽宁四省的9000例受试者，其中糖尿病亚组321人在无心血管疾病的糖尿病患者中，男性>50岁+≥1项危险因素有79人，女性>60岁+≥1项危险因素有75人，合计154人，约占70%ChinaJDiabetesMellitus,February2011,Vol.3,No.12014ADA指南糖尿病心血管并发症标准化药物治疗ABC策略标准化药物治疗ABCCholesterolmanagement胆固醇管理HbA1ccontrol糖化血红蛋白控制BPcontrol血压达标危险因素治疗Aspirin阿司匹林基础治疗Diabetes?Care.2014Jan;36Suppl1:S11-66ABC策略强调阿司匹林是高危糖尿病患者心血管病防治的重要手段2010版中国2型糖尿病防治指南目录糖尿病心血管风险问题的争议糖尿病心血管高危患者防治策略阿司匹林在糖尿病心血管并发症高危人群防治中的地位糖尿病人的血压管理抑制血小板聚集血栓形成——防治糖尿病患者心血管病发生的关键手段无血栓，无事件NEnglJMed.2005;353:2372-2383.阿司匹林抗血小板外获益：更全面的心血管保护动脉粥样硬化病生理改变活化的白细胞阿司匹林血小板激活抗炎粘附分子/炎性因子抗氧化应激生成活性氧自由基→氧化应激炎细胞趋化内皮功能障碍内皮保护平滑肌增殖阿司匹林加速动脉粥样硬化进程抗血管重构阿司匹林抗血小板外获益JAtherosclerThromb,2005;12:185–190.高血压血脂异常糖尿病吸烟肥胖冠心病家族史50岁以上阿司匹林作用于动脉粥样硬化全程是全面获益的基础心肌梗死卒中心血管死亡抑制血管炎症因子2抗氧化应激3保护血管内皮功能4促进NO释放5抑制平滑肌细胞增殖6逆转血管重构7抑制血小板激活1减少心血管事件减少斑块面积2稳定斑块2阿司匹林阿司匹林是具有预防心脑血管疾病首次发生适应症的抗血小板药物5.BritishJournalofPharmacology(2004)143,159–1656.Circulation2000,102:2124-21307.ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2009)36,162–1681.HeartVessels(2011)26:267–2732.Circulation.2002;106:1282-12873.JCardiovascPharmacolTherapeut.2003;8(1):61-694.Clin.Cardiol.24,705-709(2001)既往多项研究证实，阿司匹林用于糖尿病患者心血管疾病一级预防疗效显著PHS内科医师健康研究糖尿病亚组分析首次心梗发生率降低61%ETDRS糖尿病视网膜病变早期治疗研究心肌梗死危险降低28%HOT高血压最佳治疗研究糖尿病亚组分析首次心肌梗死风险降低36%WHS女性健康研究糖尿病亚组分析卒中风险降低58%J-PAD低剂量阿司匹林一级预防2型糖尿病患者动脉粥样硬化致死性心脑血管事件风险降低90%JAMA.1992;268:1292-1300.NEnglJMed.1989;321:129-35.Lancet.1998;351:1755-62.NEnglJMed.2005;352:1293-304.JAMA.2008;300(18):2134-2141.ADA2014推荐糖尿病心血管高危人群使用阿司匹林10年CVD风险>10%且无既往血管性疾病史的成人糖尿病患者使用小剂量（75-162mg/d）阿司匹林是合理的10年CVD风险>10%的患者包括：大多数50岁以上男性及60岁以上女性，至少合并一项下列危险因素：吸烟，高血压，血脂异常，CVD家族史，蛋白尿10%风险在5%-10%的这些人群，可以考虑使用小剂量阿司匹林（75-162mg/d）5%年龄没达到上述标准，也没有上述危险因素的，即风险<5%的患者不推荐使用阿司匹林10年CVD风险Diabetes?Care.2014Jan;36Suppl1:S11-662010版中国2型糖尿病防治指南高危心血管风险的糖尿病患者常规服用阿司匹林高危心血管风险的2型糖尿病患者10年心血管风险>10%心血管风险增加的成人糖尿病患者包括大部分男性>50岁或女性>60岁合并至少以下一项危险因素者：即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿常规服用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)一级预防中度心血管风险的2型糖尿病患者10年心血管风险5%~10%的患者具有一个或多个危险因素的年轻患者即男性<50岁或女性<60岁，无危险因素老年患者即男性>50岁或女性>60岁考虑服用小剂量阿司匹林(75-150mg/d)一级预防心血管危险水平较低的2型糖尿病患者10年心血管风险<5%男性<50岁或女性<60岁无其他心血管危险因素；不推荐应用阿司匹林2010版中国2型糖尿病防治指南高危心血管风险的糖尿病人群：阿司匹林保驾护航不可或缺糖尿病患者男性＞50岁，女性＞60岁且合并至少一项危险因素（即心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿），推荐应用阿司匹林预防心脑血管疾病2010版中国2型糖尿病防治指南目录糖尿病心血管风险问题的争议糖尿病心血管高危患者防治策略阿司匹林在糖尿病心血管并发症高危人群防治中的地位糖尿病人的血压管理高血压是糖尿病心血管事件的主要危险因素2013《高血压合并2型糖尿病患者的血压控制专家指导意见》1：高血压是糖尿病患者发生大血管及微血管病变的独立危险因素，二者并存使心血管事件的发生和进展风险增加，并增加糖尿病患者死亡率2014《ADA糖尿病医学诊疗标准》2：高血压是糖尿病患者的常见并发症，是心血管疾病和微血管并发症的主要危险因素1.中华高血压杂志.2013;6:522-525;2.DiabetesCareJanuary201437:S14-S802.JournalofHypertension2013,31:1281–1357UKPDSUKPDS研究:血压每下降10mmHg任意糖尿病相关终点风险降低12%所有糖尿病相关终点HR4P<0.00011SBP每降低10mmHg,风险降低12%0.5糖尿病相关死亡风险HR4P<0.00011SBP每降低10mmHg,风险降低17%全因死亡率0.5HR4P<0.00011SBP每降低10mmHg,风险降低12%0.5110120130140150160170平均SBP（mmHg）23所医院4801UKPDS患者的前瞻性观察研究发现糖尿病患者预后与血压密切相关BMJ.2000;321;412-419糖尿病合并高血压患者的血压目标值JNC8指南1≥18岁患者目标值：140/90mmHg2014年ADA糖尿病医学诊疗标准2糖尿病患者血压目标值一般为＜140/80mmHg2013年ESH高血压指南3糖尿病患者：SBP＜140mmHg,DBP<85mmHg一般糖尿病患者目标血压为：≤140／80mmHg≥65岁的老年人收缩压应控制在150mmHg以下，如能耐受还可进一步降低2013版高血压合并T2DM专家共识41.JAMA.2013Dec18.doi:10.1001/jama.2013.284427;2.DiabetesCareJanuary201437:S14-S803.JournalofHypertension2013,31:1281–1357;4.中国医师协会心血管内科医师分会.中华高血压杂志.2013;21:522-525JNC8指南：1个月内血压不达标应调整治疗方案在美国JNC7高血压指南发布10年后，JNC8指南委员会终于于2013年12月17日发布2014美国高血压指南（JNC8指南）。美国JNC8高血压指南降压治疗的主要目的是降压达标并维持血压达标。若治疗一个月内血压不能达标，应增加起始药物的剂量或加用第二种降压药（噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI，ARB）推荐CCB为糖尿病患者起始降压药之一.JAMA.2013Dec18.doi:10.1001/jama.2013.284427硝苯地平控释片治疗1,2级高血压患者，4周达标血压值（mmHg）轻中度高血压患者（N=46），硝苯地平控释片30mg起始，4周未控制者加量至60mg随机、双盲试验，纳入91例原发性轻中度高血压患者，随机分组至硝苯地平控释片组和缓释片组治疗8周，起始剂量30mg，4周未控制者加量至60mg。首要终点是从基线到治疗4周时平均舒张压（SDBP）的变化，次要终点是平均收缩压（SSBP）的变化JHumHypertens.2002Mar;16Suppl1:S156-60TALENT：硝苯地平控释片联合替米沙坦，2周达标（mmHg）诊室SBP（mmHg）诊室DBP（mmHg）TALENT研究旨在研究低剂量硝苯地平控释片联合ARB对高血压患者早期降压作用。入组327例SBP＞135mmHg，有合并症的高血压患者。分为3组：初始联合治疗：硝苯地平控释片20mg+替米沙坦80mg（n=164）初始硝苯地平控释片20mg治疗（n=89）；初始替米沙坦80mg治疗（n=74）JournalofHypertension2011,29:600–609小结不同糖尿病患者心血管风险不同，预防策略应着重于高危人群我国糖尿病人群大多数处于高危心血管风险，亟需有效防治措施抗血小板治疗是针对糖尿病心血管并发症病理过程的基础治疗阿司匹林在糖尿病心血管并发症高危人群防治中具有重要地位JNC8指南推荐CCB是糖尿病患者降压治疗的一线药物阿司匹林肠溶片简要处方【药品名称】通用名：阿司匹林肠溶片【成份】主要成分：阿司匹林【性状】本品为白色肠溶包衣片，除去包衣后显白色。【规格】100mg【适应症】降低急性心肌梗死疑似患者发病风险，预防心肌梗死复发，中风的二级预防，降低短暂性脑缺血发作（TIA）及其继发脑卒中的风险，降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险，动脉外科手术或介入手术后，预防大手术后深静脉血栓和肺栓塞，降低心血管危险因素者（冠心病家族史、糖尿病、血脂异常、高血压、肥胖、抽烟史、年龄大于50岁者）心肌梗死发作的风险。【用法用量】预防心肌梗死复发、中风的二级预防、降低TIA及其继发脑卒中的风险、降低稳定性和不稳定性心绞痛患者的发病风险、动脉外科或介入手术后：每天100-300mg；降低心血管危险因素者心肌梗死发作的风险：每天100mg。【不良反应】上下胃肠道不适，罕见的胃肠道炎症、胃十二指肠溃疡。非常罕见的可能出现胃肠道出血和穿孔；过敏反应包括哮喘症状，轻度至中度的皮肤反应；极罕见的一过性肝损害伴肝转氨酶升高。【禁忌症】对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；急性胃肠道溃疡；出血体质；严重的肾、肝、心功能衰竭；与氨甲蝶呤合用；妊娠的最后三个月。【注意事项】下列情况时使用阿司匹林应谨慎：对止痛药/抗炎药/抗风湿药过敏，或存在其它过敏反应；胃十二指肠溃疡史，包括慢性溃疡、复发性溃疡、胃肠道出血史；与抗凝药合用；对于肾功能或心血管循环受损的患者，乙酰水杨酸可能进一步增加肾脏受损和急性肾衰竭的风险；肝功能损害；阿司匹林可能导致支气管痉挛并引起哮喘发作或其它过敏反应；由于阿司匹林对血小板聚集的抑制作用可持续数天，可能导致手术中或手术后增加出血。【贮藏】密封、在25℃以下保存。【包装】铝塑包装。30片/盒【有效期】60个月【执行标准】进口药品注册标准JX20120237【进口药品注册证号】H20130192【药品批准文号】国药准字J20130078【生产企业】BayerS.p.A.?【修改日期】2013年06月25日详细处方资料请参阅药品说明书。本简要处方资料仅供医学药学专业人士阅读。THANKYOU在日常糖尿病防治工作中该综合管理措施应得到落实以使其成为糖尿病管理的固定组成部分。阿司匹林具有抑制血管炎症因子、抗氧化应激、保护血管内皮功能、抑制平滑肌细胞增殖、逆转血管重构，减小斑块面积、稳定斑块等多种抗血小板之外的作用，从而作用于动脉粥样硬化进展全过程，抑制各种危险因素（高血压、糖尿病、血脂异常等）对血管的损伤，减少心脑血管事件。以上是阿司匹林用于糖尿病患者一级（ETDRS一级二级均包括，其他均为一级预防研究）研究的几个比较出名的研究。从这些研究我们不难看出：阿司匹林用于降低糖尿病患者心脑血管事件，证据确凿。J-PAD研究中阿司匹林对致死性心脑血管事件的作用结果描述内容如下：Thecombinedendpointoffatalcoronaryeventsandfatalcerebrovasculareventsoccurredin1patient(stroke)intheaspiringroupand10patients(5fatalmyocardialinfarctionsand5fatalstrokes)inthenonaspiringroup(HR,0.10;95%CI,0.01-0.79;P=.0037).此外，2011ADA最新糖尿病指南亦将阿司匹林作为糖尿病患者的首选抗血小板治疗药物。对于心血管病高风险的糖尿病患者，推荐使用小剂量阿司匹林，而对于中危患者也可以考虑使用小剂量阿司匹林进行一级预防糖尿病人群中究竟哪些患者需要服用阿司匹林？指南建议糖尿病患者男性＞50岁，女性＞60岁，应用阿司匹林75-150mg/d预防心脑血管疾病对于糖尿病患者来说，血压的降低意味着什么呢？我们前面提到的UKPDS研究结果表明：血压每下降10mmHg，所有糖尿病相关终点风险降低12%，全因死亡率下降12%，糖尿病相关死亡风险降低17%。不得不说血压的降低为糖尿病高血压患者带来的获益是巨大的。Associationofsystolicbloodpressurewithmacrovascularandmicrovascularcomplicationsoftype2diabetes(UKPDS36):prospectiveobservationalstudyAmandaIAdler,IreneMStratton,HAndrewWNeil,JohnSYudkin,DavidRMatthews,CaroleACull,AlexDWright,RobertCTurner,RuryRHolmanonbehalfoftheUKProspectiveDiabetesStudyGroupAbstractObjectiveTodeterminetherelationbetweensystolicbloodpressureovertimeandtheriskofmacrovascularormicrovascularcomplicationsinpatientswithtype2diabetes.DesignProspectiveobservationalstudy.Setting23hospitalbasedclinicsinEngland,Scotland,andNorthernIreland.Participants4801white,AsianIndian,andAfro-CaribbeanUKPDSpatients,whetherrandomisedornottotreatment,wereincludedinanalysesofincidence;ofthese,3642wereincludedinanalysesofrelativerisk.OutcomemeasuresPrimarypredefinedaggregateclinicaloutcomes:anycomplicationsordeathsrelatedtodiabetesandallcausemortality.Secondaryaggregateoutcomes:myocardialinfarction,stroke,lowerextremityamputation(includingdeathfromperipheralvasculardisease),andmicrovasculardisease(predominantlyretinalphotocoagulation).Singleendpoints:non-fatalheartfailureandcataractextraction.Riskreductionassociatedwitha10mmHgdecreaseinupdatedmeansystolicbloodpressureadjustedforspecificconfoundersResultsTheincidenceofclinicalcomplicationswassignificantlyassociatedwithsystolicbloodpressure,exceptforcataractextraction.Each10mmHgdecreaseinupdatedmeansystolicbloodpressurewasassociatedwithreductionsinriskof12%foranycomplicationrelatedtodiabetes(95%confidenceinterval10%to14%,P<0.0001),15%fordeathsrelatedtodiabetes(12%to18%,P<0.0001),11%formyocardialinfarction(7%to14%,P<0.0001),and13%formicrovascularcomplications(10%to16%,P<0.0001).Nothresholdofriskwasobservedforanyendpoint.ConclusionsInpatientswithtype2diabetestheriskofdiabeticcomplicationswasstronglyassociatedwithraisedbloodpressure.Anyreductioninbloodpressureislikelytoreducetheriskofcomplications,withthelowestriskbeinginthosewithsystolicbloodpressurelessthan120mmHg.SS：“次要重点”错别字TALENT是一项设计独特的研究，比较了起始联合和逐步联合治疗方案对血压的控制情况，和大家所认同的一样，拜新同起始联合治疗组2周诊室血压即达标，对于高危患者来说，如此早期的控制血压，能够更快降低心血管事件风险。Sheet1
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