中药的不良反应及其防治
概述
长期以来，人们普遍认为纯中药制剂不会中毒，无副作用，无不良反应，其实这是对中医药认识上的一个误区。近年来中药不良反应时有报道，中药饮片和中成药均可引起不良反应。中药不良反应程度有轻度的，也有重度的，有速发型，也有迟发型，可发生在各个系统，其反应主要有副作用、毒性反应、过敏反应、药物间不良的相互作用、药物依赖性等。随着生活水平的升高，人们对健康也越来越关注，对疾病的治疗也越来越重视，作为“无毒”、“纯天然”、“绿色”的中药应用也越来越多。综合这些年有关中药不良反应的文献报道，不难发现中药引发的不良反应实例也在逐年升高。1960~1979年有545例，1980~1989年有2217例，1990~1997年有2546例；统计全国123种医学期刊，可见药品不良反应病例报告中与中药有关的病历数和死亡人数占5%。2010年国家药品不良反应监测中心共收到药品不良反应事件报告69万多份，其中，在不良反应事件和严重不良反应事件报告中，中药病例报告各占13.8%和12.2%。2012年相关报告显示化学药占81.6%、中药占17.1%、生物制品占1.3%。在中药病例报告中，中成药占99.7%，前五位的类别为理血剂中活血化瘀药、解表剂中辛凉解表药、清热剂中清热解毒药、开窍剂中的凉开药、补益剂中益气养阴药。报告数量前20位的品种中，中药注射剂有17个品种，前三位分别是双黄连注射剂、清开灵注射剂、参麦注射剂。
近年国家SDA通报严重ADR的中药注射液有清开灵注射液、双黄连注射剂、葛根素注射液、鱼腥草注射液、莪术油注射液等。
中药注射剂不良反应存在多发、普遍、临床表现的多样、不可预知、不良反应种类的不确定、批与批之间不良反应存在差异性等特点。其中主要不良反应成因有患者个体差异、剂型与给药途径、中药注射剂的质量。过敏性体质的患者出现过敏反应通常与药品质量及用药剂量无关，他们在正常剂量或小于正常剂量的情况下即可发生严重的过敏反应。中药注射剂虽然具有起效快、便于临床急症应用的特点，但由于缺少了消化道及防御系统的处理，其引起过敏反应的可能性大大增加。
清开灵注射液是《温病条辨》中安宫牛黄丸的前半部分改良剂型，由人工牛黄、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸、金银花、水牛角、珍珠母、栀子和板蓝根等经现代技术制成的注射制剂，具有清热解毒、化痰通络、醒神开窍等功效，能保护肝细胞，促进损伤肝细胞的修复。临床上常用于治疗热病神昏、卒中偏瘫、神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎、上呼吸道感染、肺炎、高热等。
清开灵作用特点:①抗病毒作用强，对抗病毒引起的上呼吸道感染极为有效。②具有好的抗菌作用。③退热作用显著，对于病毒或细菌感染引起的高热均有良好的退热作用，尤其对病毒感染引起的高热持续不退疗效更为突出。基于清开灵的以上优点，使得用药人数不断增加，其不良反应报道也日益增多。
从清开灵注射剂的不良反应类型及发生率可以看出，不良反应以变态反应(过敏反应、过敏性休克、荨麻疹、皮疹)最为常见，同时在一份123例清开灵注射液不良反应的分析中显示，发生皮肤反应和药物热的患者分别占到33.3%和21.1%，而过敏性休克是清开灵所致不良反应中危害最大的，所占比例为13%，患者均在滴注后数分钟至30min内出现，临床表现为呼吸困难、口唇发给、面色苍白、血压下降甚至昏迷。另外还有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)、发热、心脑血管反应(胸闷、心悸)、呼吸系统不良发应(呼吸困难、哮喘、干咳、咳嗽)、神经系统不良反应以及其他不良反应（血小板减少、白细胞减少）。
SDA建议：建议配伍后的PH值在6.8-7.5，4小时内；清开灵注射液不可与维生复方电解质MG3注射液（高糖维持液）、复方乳酸钠、维生素C、维生素B6、青霉素、乳糖酸红霉素、盐酸林可霉素、丁胺卡那霉素、卡那霉素、庆大霉素、肾上腺素、重酒石酸间羟胺、多巴胺、盐酸洛贝林配伍使用。
双黄连粉针剂是注射用中药粉针剂，由金银花、黄芩、连翘3味中药按一定比例提取精制而成，具有清热解毒、疏风解表的功效，用于治疗外感风热所致的风热、咳嗽、咽痛等症，是具有抗病毒及抗细菌双重作用的药物，1992年12月被国家中医药管理局指定为全国中医院首批急诊必备中成药。但是双黄连注射液引起的临床不良反应病例日趋增多，因其含绿原酸、黄芩苷等易过敏物质，国家药品不良反应监测中心已在2001年和2009年两次通报了双黄连注射剂的超敏反应。2007年，《中国中药杂志》刊载中国中医科学院翁维良等医生的研究报告称，双黄连注射液的变态反应的发生率达8.6%。其中过敏性休克占严重病例报告总数的36%。
SDA建议：
1．建议医护人员充分了解双黄连注射剂的功能主治，严格掌握其适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药。除临床必须使用静脉输液外，尽量选择相对安全的口服双黄连制剂，或采用肌注方式给药。2．医护人员在用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质的患者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。有咳喘病、心肺功能疾病、血管神经性水肿、静脉炎的患者避免使用该产品。3．建议双黄连注射剂单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与双黄连注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。4．严格按说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用。用药期间密切观察，发现异常应及时停用双黄连注射剂，并及时采取救治措施。5．对于无完善的急救药品和设备的医疗机构，慎用双黄连注射剂。6．建议生产企业开展双黄连注射剂不良反应发生机制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反应的发生原因。从原辅料、生产工艺、制剂质量检验等环节严把产品质量关。加强药品不良反应监测工作，促进合理用药。SDA建议：不可与5%碳酸氢钠注射液配伍；修改药品说明书：增加“偶见急性血管内溶血”
鱼腥草注射液是鱼腥草以水蒸气蒸馏法制备的中药注射剂,有清热、解毒、利湿等功效,主要用于肺脓疡、痰热咳嗽、白带增多、尿路感染、痈疖等病症的治疗。由于鱼腥草注射液等7个注射剂在临床应用中出现了过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应,甚至有死亡病例报告,国家食品药品监督管理局于2006年6月发布了暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个品种的公告。
莪术油注射液是从姜科植物蓬莪术、温郁金、广西莪术中提取的挥发油，其主要成分为多种倍半萜类，含有莪术醇、莪术酮、莪术双酮、β-谷甾醇等多种成分，具有抗肿瘤、抗炎、抗病原体及免疫增强作用。该药最初只作为抗肿瘤药应用于临床，现在临床广泛用于呼吸道疾病、病毒性肺炎、病毒性脑炎、病毒性肠炎、流行性腮腺炎、甲型病毒性肝炎等疾病的治疗。随着临床应用范围的扩大，以及公众对中药不良反应重视程度的提高，近年来，有关莪术油注射液致不良反应（ADR）的报道日渐增多。2004年12月国家药品不良反应监测中心通报了莪术油注射液ADR221例，并将其列入第七期《药品不良反应信息通报》，病例报告中患者年龄主要集中在10岁以下儿童，占62.4%；用药原因以呼吸道感染为主；主要不良反应表现有过敏样反应64例次（占21%），皮疹45例次（占15%）。此外，呼吸困难17例次（占6%），过敏性休克12例次（占4%），死亡1例。
建议临床医师严格掌握适应症，用药过程中避免给药速度过快，加强临床用药监护。对此药过敏者禁用，过敏体质者慎用。禁忌与头孢曲松、头孢拉定、头孢哌酮、庆大霉素、速尿配伍使用。建议生产厂家加强对此产品的上市后监测，并进一步开展完善工艺和质量标准的研究。
毒理学基本概念
毒理学:从生物医学角度研究外源性化合物对生物体的损害作用及其机制的学科。其分支学科有:药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学、分析毒理学、工业毒理学、环境毒理学、生态毒理学、管理毒理学。
药物毒性作用种类：按毒性反应分类可分为过敏（变态）反应、特异质反应、光敏感反应、局部毒性、全身毒性、可逆和（或）不可逆毒性损伤、即刻和（或）滞后毒性。按作用靶器官分类可分为造血系统毒性、呼吸系统毒性、心血管系统毒性、神经系统毒性、内分泌系统毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、免疫毒性、生殖毒性。
（一）按毒性反应分类
1.过敏（变态）反应
概念：药物或其代谢物（作为抗原或半抗原）刺激机体产生抗体或（和）致敏淋巴细胞，当再次用药时，药物与相应的抗体或（和）致敏淋巴细胞发生特异性结合导致。
特点：与已知药物的药理特性无关，效应与剂量无线性关系。
中药制剂引起的变态反应的原因包括：应用范围广泛；制剂不纯；炮制不当；药材质量存在问题。产生的机理主要与中药制剂所含成分中包括许多全抗原成分（蛋白质\多糖\多肽）和半抗原成分（小檗碱\莨菪碱\茶碱），使机体发生抗原-抗体反应或抗原-致敏淋巴细胞反应，引发变态反应。其临床表现速发型变态反应约占78.72%，迟发型变态反应约占21.28%。表现为：皮肤疾病：荨麻疹、皮炎、湿疹样药疹、剥脱性皮炎等；药热；喉头水肿；胃肠道反应；肝脏损害；肾脏损害；心律失常；血液系统疾病；过敏性休克。
2.特异质反应
概念：机体对外源化合物的一种遗传性异常反应。
如：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷，血清胆碱脂酶缺乏
3.光敏感反应
分为光毒性、光变应性
概念：光敏感性药物反应：注射或内服光敏性药物引发的皮肤炎症。光接触性皮炎：外用药引发。
特点：光毒性皮炎：与免疫机制无关。光变应性皮炎：与其他类型的迟发性变态反应相同，第一次发生有一定的潜伏期。
4.局部毒性
概念：药物（外源性化合物）在与第一接触部位产生的毒性（损害）作用。
5.全身毒性
概念：药物（外源性化合物）进入机体经吸收和分布到达靶器官或全身，产生的毒性作用。
特点：对机体各器官损伤的程度不同。
6.可逆和（或）不可逆毒性损伤
特点：药物（外源性化合物）进入机体产生毒性作用的可逆与否，主要取决于受损病理组织修复和再生的能力及程度。
可逆性损伤：如肝脏细胞、肠上皮细胞
不可逆损伤：中枢神经系统细胞、致癌、致突变、马兜铃引起的肾损害
7.即刻和滞后毒性
概念：即刻毒性：一次给药后在短时间内（<24h）出现的毒性反应。滞后毒性：多次给药后，经一段时间才出现的毒性反应。
（二）按作用靶器官分类
1、肝脏毒性及安全性评价
（1）肝脏组织学及生理学基础
①肝脏的组织学特点
富有血管(入肝、出肝），肝细胞在代谢上起重要作用，药物毒性的主要靶器官。换句话说肝脏可看成是肝细胞围绕动静脉血管树形成的大团块，肝脏是外源性物质代谢的中心器官极易受到损害。
②肝脏的生理功能
参予代谢（生化反应500种以上）、糖原储存、分泌胆汁、具解毒、吞噬、防御机能。
药物的化学结构发生变化分两个步骤：第一步，在酶的催化下进行氧化、还原或水解等。药物经过转化后，药理活性可能出现、增加、减弱或被灭活。失活占大部分。水合氯醛还原成三氯乙醇，毒性增强。第二步，药物或其代谢产物与体内的某些物质，如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸等结合，或发生甲基化或乙酰化。结合以上基团后，药物极性增加，水溶性增加，活性减弱或消失，同时也有利于排出体外。某些生物碱（士的宁、吗啡可蓄积肝脏，缓慢释放，减少中毒）脱氨作用：在肝内合成尿素排除。
（2）肝毒性反应及其机制
a.肝毒性类型及机制
①肝坏死:肝细胞死亡、局灶性或弥漫性。如氯仿、甲醇、四环素、氨甲碟呤、川楝子、黄药子、蓖麻子可引起肝细胞坏死。
机制：自由基学说(CCl4)---如四氯化碳在肝P450作用下，产生三氯甲烷自由基，使细胞膜脂质过氧化，破坏细胞内钙离子稳态；共价结合学说，如对乙酰氨基酚经肝代谢活性物质与DNA或RNA或蛋白质形成共价键结合；活性氧形成:P450在催化过程中,第二个电子被引入,产生过氧化氢,GSH大量消耗,细胞对活性氧的防御能力降低。
②类脂沉积症或脂肪肝(脂质>5%)
症状：轻度不易观察。肝重增加、体积增大、变硬、表面和切片滑腻、光镜可见细胞内大量脂滴、苏丹染色阳性。原因：酒精中毒、营养过剩或不足、中毒
机制：脂蛋白的蛋白质部分合成受阻（高剂量四环素、乙硫酸）；极低密度脂蛋白的磷脂部分合成受阻；细胞内丢钾，脂肪的运输受阻。
③胆汁淤积
胆汁淤积通常较脂肪肝和肝坏死少见，可伴有轻微的炎症或肝细胞损害。引起这种损害的肝脏毒物，多为药物所致，如红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素、五色梅等。某些次级胆汁酸如牛磺胆酸，石胆酸也能引起胆汁淤积。有肝外淤积、肝内淤积之分。
正常情况下，胆红素在血浆中与血清白蛋白结合才能进入肝脏，到达肝脏后与白蛋白解离并附在肝内的载体蛋白转运至内质网，经过与葡萄糖醛酸结合成为水溶性较强的葡萄糖醛酸胆红素，由肝脏随同胆汁排出。肝脏毒物对胆红素正常代谢过程的干扰或阻断即可产生胆汁淤积性损害。引起胆汁淤积的作用机理可能有以下几方面：
一是毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸排泌功能障碍；
二是胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍；
三是胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和胆栓形成。
黄疸和瘙痒是胆汁淤积的典型症状。此外，血清胆红素、碱性磷酸酶、5‘核苷酸酶和谷氨酰转肽酶都显著升高，而（AST）谷草转氨酶或（ALT）谷丙转氨酶正常或仅轻度增高。
慢性胆汁淤积性肝炎可以发展成为胆汁性肝硬化。
例：a-萘基异氢基酸脂（工具药）大鼠小鼠均可看到与剂量相关的淤胆改变。24-48小时有相应改变。
④肝硬化
慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，胶原蛋白沉积即形成纤维化。由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节（假小叶），引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。
三种病理改变交错进行，肝小叶结构和血循环途径改建，肝变形变硬。
⑤血管损伤（小静脉闭塞综合症）
微小静脉内膜受损、炎症------静脉壁水肿坏死，血管壁纤维化、管腔堵塞。
药物：砷、喹啉类生物碱、菊三七
⑥诱发肿瘤
黄曲霉素、黄樟醚、千里光碱、苏铁苷、生物碱与亚硝胺结合物
机制：使体细胞核DNA螺旋紊乱；活泼双键、环氧结构—具烷化作用。
b.药物性肝损害的易感性
①药物性肝损害与药物剂量关系
直接作用（与剂量有关）、宿主对药物的特异敏感性（与剂量无关）
②肝毒性发展的两个主要因素：
混合功能氧化酶活性（将乙酰物水解，水解物以共价键与肝脏大分子结合）；肝内谷胱甘肽含量
③肝脏对药物损伤的易感性
肝脏是药物代谢器官、药物浓度高；机体对肝损伤的易感性
（3）中药肝脏毒性
①引起肝毒性的中药
姜半夏、桑寄生、蒲黄、光慈姑、天花粉或其注射制剂可引起肝功能异常；千里光可造成肝内血管闭塞；野百合提取物野百合碱等会引起急性肝炎。川楝子、苍耳子、草乌、黄药子、蓖麻子、雷公藤煎剂可致中毒性肝炎；复方青黛丸、壮骨关节丸、华佗再造丸、大活络丹、小柴胡汤等导致肝损害。大黄、泽泻或静脉注射或滴注四季青注射液，会引起胆红素代谢障碍导致黄疸。引起肝毒性的中草药还有：昆明山海棠、艾叶等
②引起的肝毒性的中药成分
a.生物碱引起的肝毒性
⑴吡咯双烷类生物碱
千里光属、豆科野百合属植物所含吡咯双烷类生物碱可使肝细胞坏死、轻度脂肪聚集和引起肝静脉小分支的阻塞性损伤。其损伤机制可能是由于吡咯衍生物与DNA和其他细胞成分反应损伤肝实质细胞和肝血管。因为所有吡咯双烷生物碱含有吡咯双烷类的核心结构，由两个带4位氮原子的五环分子融合组成，其肝毒性衍生物是1-羟甲基-1,2-脱氢-7-羟基吡咯双烷酯。毒性在于其1、2位不饱和性和与分支链酸的酯化作用。
⑵其他生物碱：八角枫、北豆根、喜树
b．黄樟醚的肝毒性
黄樟醚是肝微粒体酶的强抑制剂，在体内它能羟基化成致癌作用强于母体的1’-羟基黄樟醚。
c.黄药子的肝毒性（黄毒素）
它对肝脏的损害属于对肝细胞的直接毒性作用，是药物及其代谢产物在肝脏达到一定浓度时，干扰细胞代谢的结果。
d.蛋白毒素引起的肝毒性
⑴苍耳子
含有毒蛋白、毒苷等，是一种细胞质毒。
⑵蓖麻子
含蓖麻毒蛋白及蓖麻毒碱，蓖麻毒蛋白是一种免疫毒素，是与植物毒素或细胞毒素共价结合的细胞结合性抗原或抗体。能抑制真核细胞的蛋白质合成。LD50为6-12mg/kg。
e.鞣质的肝毒性
鞣质及其他聚酚类的植物成分在体内催化亚硝酸盐和二级胺发生反应，形成有致癌作用的N-亚硝胺。
f.其他类的肝毒性:大黄、苦楝皮
2、肾脏毒性及安全性评价
（1）组织学及生理学基础
①肾脏的组织学特点
②肾脏的生理功能
⑴生成尿液，排出代谢废物、毒物和药物；
⑵调节体内的水分和渗透压；
⑶调节电解质的浓度；
⑷肾脏的内分泌功能：分泌肾素、红细胞生成素（EPO）、1，25-二羟胆骨化醇、缓激肽与前列腺素。
（2）肾毒性反应及机制
a．药物导致肾损害的原因和毒性作用机制
①肾毒性与肾脏组织学和生理特点有关：肾脏血流量接受循环血流最多，通过药物量较多；具有丰富的毛细血管，易发生抗原抗体复合物沉积；近端小管的分泌和重吸收作用；肾髓质的逆流倍增机制使乳头部药物浓度增高；肾小管pH改变，导致药物在肾内沉积；肾脏浓缩尿液，肾小管内药物浓度增加；药物排泄时，肾脏多种酶活性被抑制或灭活
②药物引起肾毒性的作用机制
⑴药物对细胞的直接作用（汞、氨基糖苷类）；
⑵与谷胱甘肽的结合作用；
⑶共价结合（四氯化碳）；
⑷免疫性因素；
⑸金属硫蛋白的保护作用减弱（镉）。
（3）肾毒性类型及特点
①肾脏的病理反应；
急性肾衰竭、慢性肾衰竭、位点选择性损害（肾小球损害、近曲肾小管损害、肾病综合征、慢性间质性肾炎）。
②肾脏对药物毒性损伤的易感性；
③肾毒性损伤后的适应。
（4）肾毒性评价方法
①形态学检查：大体解剖与称重、镜检、电子显微镜；
②肾功能试验：尿液收集、密度（或渗透压）、蛋白尿、尿糖、尿沉渣镜检；
③血液生化分析：BUN、Cr；
④尿酶活性分析（LDH、ALP、LAP、NAG等）；
⑤肾脏清除功能试验：GFR（肾小球滤过率）、RPF（肾血流量）；
⑥肾小球-肾小管损伤标志物的组合分析；
⑦体外试验：肾片、肾灌流技术、游离肾细胞。
（5）中药对肾脏的毒性
随着对中药研究的不断深入,发现有关中药及其制剂所致肾损害的报道很多,其中雷公藤、斑螫、鱼胆、苍耳子、木通、蜈蚣及含汞的中成药(如朱砂安神丸)引起的肾损害最多。据1982～1996年178篇583例中西药致肾损害的文献报告,中草药引起的肾损害有47例,占8.06%,位居致肾损害药物的第3位。
中药引起肾脏损害时表现各异,通常有全身症状和泌尿系统表现。全身症状有乏力、食欲不振、恶心呕吐、皮肤瘙痒、贫血、心慌、气短等,泌尿系统的表现以肾衰和各种肾炎为主。按病情进展快慢可引起急性和慢性肾衰。急性肾功能衰竭多在服用中药后较短时间内发生,常有明显的胃肠道症状,很快出现氮质血症、少尿、无尿。病理表现为急性肾小管坏死,也可为急性间质性肾炎,预后一般较好,及时停药并给予支持治疗常可恢复。慢性肾功衰起病隐匿,呈进行性发展,多表现为肾小管间质纤维化,病变较难逆转。
常见引起肾脏毒性的中药
关木通、草乌、土牛膝、巴豆、蜈蚣、蜂毒、朱砂、益母草、苦楝皮、防已、厚朴、花粉、光慈姑(秋水仙碱）、雷公藤（甲、乙素）、苍耳子（苍耳苷、毒蛋白）、羊齿（莽草酸）、斑蝥（斑蝥素）、白降丹（氯化汞）
含马兜铃酸类中药引起的肾毒性：
2003年，比利时一名女子因服用含有马兜铃酸的减肥药导致肾衰竭，引发了中国对马兜铃酸的研究，最后证实其对肾脏有明显损害。2004年国家药监局发文对含马兜铃酸药材（马兜铃属、木防己属、木通属、细辛属、千金藤属、青藤属、蝙蝠葛属(共计七十多种)）进行严格监管后，就很少用到了。2004年，国家食品药品监督局发文，将含有马兜铃酸的广防己和青木香两种药材，分别替换成防己和土木香。
马兜铃酸（硝基菲类）的毒性机制，有细胞毒假说、肾缺血假说、免疫反应假说、AA-DNA加合物致病假说。
一般认为，马兜铃酸可能通过以下途径导致各种肾损害：短期内大剂量AA作用于肾小管上皮细胞，可致该细胞坏死及凋亡。小剂量AA作用于肾小管上皮细胞，可使该细胞变性及萎缩，出现肾小管功能障碍。小剂量AA反复作用于肾小管上皮细胞，也可激活该细胞甚至使其活化，活化的肾小管上皮细胞可释放TGF-β等因子，通过细胞间“串话”作用于肾间质成纤维细胞，使其激活分泌细胞外基质，导致肾间质纤维化，转分化成纤维细胞，还能直接分泌细胞外基质，加重肾间质纤维化。AA还能通过肾小管进入肾间质，直接刺激及激活间质成纤维细胞，分泌细胞外基质，导致肾间质成纤维化。
含马兜铃酸中药毒性表现：胃肠道反应，肝毒性，肾毒性（BUN增高、肾小球滤过率减少，肾变性）。
3、神经系统毒性及安全性评价
（1）组织学及生理学基础
血-脑脊液屏障及脑的能量代谢特点（耗氧量1/5，能量需求高）。（2）神经系统的毒性反应及机制
①神经系统的毒性反应：神经原、轴束、髓鞘
②神经毒性的作用机制
⑴神经递质:递质摄取和降解障碍,干扰储存和释放.
⑵受体:影响细胞内信号传导.
⑶胶质细胞
（3）神经毒性的评价
包括临床评价、动物研究；动物研究包括结构和神经病理学终点、神经生理学终点、神经毒的化学终点。
①结构或神经病理学终点
⑴大体形态变化，包括脑重量改变。
⑵神经元或神经胶质的组织学改变（神经元病变、轴突病变、髓鞘病变）。
在细胞水平神经毒性作用表现为神经元的染色质溶解、空泡变、细胞死亡；轴突损伤表现为轴突肿胀、变性和萎缩；而髓鞘改变可表现为折叠、水肿造成的撕裂、脱髓鞘。
②神经毒性的神经生理终点
⑴神经传导研究
⑵感觉、运动及其他激发潜能研究
⑶疾病发作和惊厥
⑷脑电图
③神经毒性物质的化学终点：影响神经元内的离子平衡；封闭神经递质和其前体的回收；过度刺激受体；封闭神经递质释放；抑制递质的合成和代谢酶。
（4）中药的神经毒性
①生物毒素的神经毒性作用
中药本身所含的生物碱、酸或其他有机成分具有神经毒性，如阿托品碱、天仙子胺、藏红花碱。马钱子，能引起惊厥、脊髓反射增强，以至失去对正常运动细胞刺激的抑制作用。鬼臼毒素10-15mg/kg出现神经毒性作用，表现为脊髓前角运动神经元水肿，较严重的、长期性的损伤可出现在脊髓背角神经元、中枢神经轴突以及周围神经系统，脊髓后根神经元表现为尼氏体消失。
②重金属毒性
⑴中药本身含重金属药，如朱砂
⑵中药重金属残留：铅中毒的神经病变包括血管损害、脑水肿，且铅对运动神经的毒性比感觉神经大。
③中药中的农药残留
4、造血系统毒性及安全性评价
（1）组织学及生理学基础
①造血器官：胚胎期、出生后
②血细胞的发育：造血干细胞阶段、造血祖细胞阶段、原始细胞及幼稚细胞阶段
③造血调节：造血微环境、造血调节因子
（2）造血系统毒性反应及机制
①粒细胞减少症和粒细胞缺乏症
②再生障碍性贫血
③纯红细胞性再生障碍性贫血
④缺铁性贫血
⑤溶血性贫血：免疫性、非免疫性
⑥血小板减少性紫癜
⑦过敏性紫癜
⑧弥散性血管内凝血
⑨药物相关性白血病
（3）造血系统毒性评价方法
一般血液学检测及评价；骨髓造血功能检测及评价
（4）中药造血系统毒性
包括粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、纯红细胞性再生障碍性贫血、缺铁性贫血、溶血性贫血、血小板减少症
①对粒系细胞的毒性
⑴雷公藤：急性粒细胞减少、血小板减少、红细胞减少、再生障碍性贫血和弥散性血管内凝血等。雷公藤的毒性化学成分一般认为是生物碱及有细胞毒的二萜类环氧化合物。
⑵青风藤：引起粒细胞减少或粒细胞缺乏症
⑶八角莲：主要毒性成分为鬼臼毒素，可致血小板减少、白细胞减少。
⑷光慈姑：含秋水仙碱等多种生物碱，抑制骨髓而导致粒细胞缺乏症和再生障碍性贫血。
②对红系细胞的毒性
⑴雄黄：可使红细胞形态改变，并抑制白细胞的产生。机制可能与硫化砷（As2S2）进入体内和组织中的巯基结合干扰组织代谢，引起血细胞再生不良有关。
⑵大黄：可引起缺铁性贫血，主要是大黄所含鞣酸与铁结合成不溶性复合物，妨碍了铁的吸收以及大黄的导泻作用干扰了铁的吸收所致。
⑶铅丹：可引起溶血性贫血。铅的溶血作用与铅抑制细胞膜ATP酶活性，妨碍水钠调节，以及铅与红细胞的结合引起机械脆性增加等原因有关。
⑷蜈蚣：含两种类似蜂毒的有毒成分，即组胺样物质和溶血性蛋白质，后者可引起溶血性贫血。
③对巨核系细胞的毒性
⑴麝香、蟾酥：对过敏性体质者可导致免疫反应，通过免疫机制破坏血小板
⑵蝮蛇：含抗栓酶，水解完整的血小板膜的磷脂。
5、心血管毒性及安全评价
（1）病理生理基础
常见的病理改变包括以下三种：
①心功能不全：影响因素：收缩性能、前负荷、后负荷、心率
②心律失常，电生理机制：冲动形成障碍、冲动传导障碍
③脂质代谢失常
（2）心血管毒性反应及机制
①心脏毒作用机制
药物通过干扰心肌细胞代谢；引起心肌受体和递质改变；缺氧等引起心血管毒性反应。
②血管毒性的一般生化机制
引起血管栓塞的机制：对血管内皮的损害、对血小板、对凝血因子的影响
③血管细胞毒性损伤机制
（3）中药对心血管的毒性
①蟾酥：慢纤维作用、心律失常、房室传导阻滞
②藜芦：神经毒、心脏毒性，能抑制心肌的兴奋传导，并具有反射性舒张血管的特征。
③黄花夹竹桃：强心苷类物质的心脏毒性。
④乌头碱：心血管系统损害
⑴兴奋迷走神经引起窦房结抑制，房室传导阻滞，从而导致心率减慢；
⑵直接作用于心肌，引起心肌兴奋性增多，引起早搏、室速、室颤；
⑶抑制血管运动中枢，引起血压下降。
⑷自然存在的物质：类固醇激素、细胞因子、动植物毒素
⑸溶剂：异丙醇的CNS抑制
⑹重金属：镉、铅、钴
中药及其制剂所导致的不良反应及其防治
特点：形成的机制复杂；发生的范围广泛；临床表现多种多样的；轻重不一。其中中药制剂的不良反应变态反应占主要部分。
中药引起毒副反应的原因主要有：滥用、误用、不合理配伍和药物品质差异。因此通过炮制工艺、制剂工艺改进；注意配伍禁忌；选用合理的给药途径；对易受药源影响的中药，用前应进行化学分析；加强药品的生产，加工，保管；以及注意患者自身的生理条件合理使用，中药的不良反应是能够有效地进行管控的。
可通过以下方式避免或减轻中药制剂引起的变态反应，如询问过敏史，抗过敏治疗（抗组胺药；肾上腺皮质激素；钙剂），对症处理。
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