中华内分泌代谢杂志2014年3月第30卷第3期ChinJEndocfinolMetab，March2014，V01．30，No．3
专家专题报告1：p细胞的表观遗传修饰的
研究
陈璐璐
B细胞的损伤是2型糖尿病(T2DM)发生的核心，
B细胞损伤的致病机制包括遗传及环境等的多重因
素。然而以往的经典遗传学研究并不能完全解释B
细胞损伤或2型糖尿病的发生根源。
表观遗传学是研究在基因的核苷酸序列不发生改
变的情况下，基因表达了可遗传变化的一门学科，主要
修饰形式是基因的甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA。
表观遗传修饰在胰岛细胞分化发育过程中就已经发生
作用，在不同环节上都有表观遗传修饰的存在，从而阻
碍或促进细胞的分化发育。
多梳基因(PcG)家族由多种与细胞周期和增殖相
关的转录抑制子组成，是一类与发育相关的重要基因。
PcG家族的作用通常是以表观遗传修饰的方式，维持
机体内细胞某些基因的转录抑制状态，对于维持发育
过程中的基因表达模式，维持体细胞和干细胞的正常
生命活动，都具有重要的调节作用。Bmi—l是PcG家
族成员之一，它有抑制细胞凋亡。促进细胞增殖和存活
的作用。随着年龄增长，Bmi一1减少，B细胞的增殖能
力下降。HainanChen等研究发现，血小板衍生生长因
子受体(PDGFR)信号通路调控着胰腺内年龄依赖性
的B细胞增殖。
基因的甲基化对2型糖尿病胰岛中的作用主要有
3类，第1类甲基化基因在2型糖尿病时可导致B细
胞的功能障碍和细胞死亡：第2类可在2型糖尿病时
促进B细胞适应2型糖尿病环境并存活下来；第3类
甲基化基因在2型糖尿病时的具体作用尚未明确。过
氧化物酶体增殖活化受体叮共激活1a(PPARGClA)
是一种转录协同激活因子，其启动子DNA甲基化可能
是2型糖尿病一个潜在的表观遗传因素。2型糖尿病
甲基化的水平远高于非糖尿病患者，Ling等报道2型
糖尿病患者胰岛中PPARGClA启动子DNA甲基化增
加，但PPARGClA基因表达下降。PPARGClA基因表
达与DNA甲基化程度呈负相关，与葡萄糖刺激胰岛素
的分泌呈正相关，提示表观遗传也许能调节
DOI：10．3760／cma．j．issn．】000-6699．2014．03．024
作者单位：430022武汉，华中科技大学附属协和医院内分泌科
·CGIS简报·
PPARGClA基因的表达，从而影响胰岛素分泌。人类
胰岛中INS启动子DNA甲基化与胰岛素基因表达呈
负相关，与HbA，，．水平呈正相关。Ezh2(enhancerof
zestehomolog2)属于PeG(polyeombgroup)基因家族，
具有组蛋白甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶和多种基
因表达的调控作用。Ezh2敲除小鼠可出现B细胞增
殖低下及轻度糖尿病。
miRNA也是表观遗传修饰非常重要的方式，在人
类生命活动中发挥重要作用。miRNA在2型糖尿病
的作用在2004年第一次被确定，Poy等发现miRNA一
375直接参与调节胰岛素的分泌。近年来，发现越来
越多的miRNA与1型糖尿病和2型糖尿病的发生发
展有关。如在ob／ob小鼠模型中敲除miR375时，它们
会发展成显著的B细胞群减少模型，结果发现该型小
鼠患有严重胰岛素缺乏型糖尿病；妊娠与肥胖常与胰
岛素敏感性降低相关，妊娠大鼠胰岛中miRNA一338。3p
低表达；阻断miR一338-3p可保护p细胞，减少炎症因
子导致的凋亡，使B细胞增殖上升约80％。
胰十二指肠同源盒1(PDX—1)是影响B细胞生长
发育的重要因子，参与了胰岛细胞分化、B细胞凋亡，
胰岛素的合成和分泌。PDX一1启动干细胞向胰腺方向
发育．PDX一1敲除的小鼠表现出胰岛凋亡率增加，GLP一
1通过PDX．1促进胰岛素合成，PDX．1可以与GLUT2
的TATA盒结合，启动其转录，促进胰岛素释放。2型
糖尿病患者中胰岛PDX．1mRNA表达减少，人类胰岛
中PDX．1的DNA甲基化与胰岛素基因表达呈负相
关，与HbA，，水平呈正相关。宫内发育迟缓(IUGR)的
低出生体重儿成年后2型糖尿病、高血压、肥胖、冠心
病等代谢综合征的发病率明显增高。胰岛素分泌受损
及胰岛素敏感性改变可增加IUGR儿到成人期发生2
型糖尿病的风险。Park等引利用动脉结扎法建立的
IUGR大鼠模型，发现IUGR大鼠从胎儿期到成年糖尿
病发病过程中，伴随着PDX一1启动子从组蛋白去乙酰
化至组蛋白甲基化，并逐步向DNA甲基化的演变进
程，PDX一1mRNA表达进行性下降，最终使IUGR个体
成年后患糖尿病。动物研究发现在限食后追赶生长
万方数据
中华内分泌代谢杂志2014年3月第30卷第3期ChinJEndocrinojMetab，March2014，V01．30，No．3·267·
(CUGFR)大鼠胰岛中观察到PDX．1启动子区乙酰化
H3、H3K4me3富集程度下降，H3K9me2富集程度显著
升高。CUGFR成年大鼠中，随着时间推移，胰岛细胞
分泌胰岛素水平降低，胰岛细胞凋亡增加，PDX．1表达
下降，大鼠糖耐量减低。CUGFR大鼠胰岛细胞图像分
析结果显示，CUGFR组B细胞内胰岛素染色阳性细胞
数目降低。同时，随着时问推移，16周CUGFR组胰岛
凋亡率明显升高。研究者同时还进行了干预研究，比
如利拉鲁肽干预对PDX—l启动区组蛋自修饰的作用，
可明显抑制甲基化修饰的富集程度，说明利拉鲁肽有
胰岛细胞保护作用，在表观遗传修饰上也有一定影响。
专家专题报告2：微小RNA与胰岛功能和
糖尿病研究进展
胡仁明
糖尿病的发生与外因和内因相关，从医学角度上
来说外因与内因即是环境和基因，二者通过表观遗传
发生关联，因此表观遗传是环境和遗传之间的桥梁。
近年来，在表观遗传领域微小RNA(microRNA)的相关
方面受到关注。
在人类基因进一步研究过程中，研究者们发现了
一个让人疑惑的问题。人类基因组中，蛋白编码区只
占1％～2％，而内含子却占据了约24％，那么冗长的
内含子序列有什么生物学功能呢?实际上通过基因组
研究发现，这类RNA在调控基因方面起了巨大作用。
小片段的RNA被认为有两种形式，一种称为
microRNA，即微小RNA，另一种是siRNA。二者之间
有诸多相同之处，因此出现了两种可能的推论，siRNA
是miRNA的补充．抑或miRNA在进化过程中替代了
siRNA，还有待进一步的论证。二者最大的不同主要
表现在功能上，siB_NA是RNAi的产物，原始作用是揶
制转座子活性和抵抗病毒感染，因此在内分泌领域，
siRNA常被用作一种工具；miRNA是内源性产生的，
在身体的生长发育过程中起到重要作用，是调节内源
性基因表达的重要小分子。因此miRNA功能的明确无
疑有利于诸多内分泌疾病发病机制的进一步阐明。比
如miR一143与脂肪细胞分化有关，抑制miR．143能导
致与脂肪分化相关蛋白如葡萄糖转运蛋白4
(GLUT4)、激素敏感脂酶(HSL)、aP2和PPAR^y2；高糖
或高脂抑制miR．375表达。并上调其靶基因PDX一1水
平，抑制miR一375影响分化细胞GSIS；过表达miR一802
降低糖耐量；miR一15a高表达水平促进胰岛细胞分泌
DOI：】0．3760／cma．j．issn．1000-6699．2014．03．025
作者单位：200040L海，复旦大学医学院附属华山医院内分泌科
·CGIS筒{艮·
胰岛素。
miRNA对$细胞功能有影响，已知部分miRNA
与胰岛基因的转录或B细胞的形成和成熟都有密切
关系，如miR一375与PDX一1、miR一9、iniR一96、miR．124a。
miRNA也与胰岛素抵抗密切相关，如miR．29、
fair．320、miR．27b、miR一143、miR一107、miR．103，水平的
高低，影响了脂肪细胞对糖的利用和吸收、GLUT4和
脂肪细胞的生成，因而引起胰岛素的抵抗。
本组目前所进行的研究，对部分基冈进行了深入
的探索，如胰岛GMRPI基因通过介导Akt—BAD通路
调控胰岛$细胞增殖。降低血清ILlp、MCP—l，可改
善糖耐量并增加胰岛素分泌量。通过研究还发现
miRNA对基因表达的影响以及对细胞的调控．包括
miRNA与8细胞的关系，如faiR-320抑制裁促进糖尿
病大鼠血管内皮增殖和迁移。高糖高脂下调巨噬细胞
miR一145的表达，miR一145凋控骨保护素(OPG)的表
达。去除OPG的实验小鼠，大血管斑块形成和动脉粥
样硬化可减少85％，因此推测减少OPG，可以预防大
血管病变形成。荧光素酶报告载体实验证明miR一145
直接负调控OPG表达。miR一145降低db／db小鼠体
重、进食量、血糖及改善糖耐量，过表达miR．145可使
apoE小鼠主动脉斑块形成降低75％一80％。
miRNA是内源性产生的单链RNA，在细胞分化、
机体发育等生理过程中起重要作用。miRMA负调控
靶蛋白，参与胰岛功能调控和2型糖尿病的病理生理
过程。转化医学是否是2型糖尿病治疗的颓靶点?仍
需研究者的进一步探索。
万方数据
专家专题报告1:β细胞的表观遗传修饰的研究
作者：陈璐璐
作者单位：华中科技大学附属协和医院内分泌科,武汉,430022
刊名：中华内分泌代谢杂志
英文刊名：ChineseJournalofEndocrinologyandMetabolism
年，卷(期)：2014,30(3)
引用本文格式：陈璐璐专家专题报告1:β细胞的表观遗传修饰的研究[期刊论文]-中华内分泌代谢杂志2014(3)
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