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促进药物经皮吸收的方法研究进展
杨红1,2,任冬冬,周天鸿1(1.暨南大学生命科学技术学院,广东广州510632,2.广东药学院基础学院,广东广州
510006)
[基金项目]广州市科技计划重点项目(2008Z12E681);广东省科技
计划项目(2009B030801343)1
[作者简介]杨红(19652),女,教授,博士研究生1E2mail:yang2
hong@gdpu.edu.cn.
[通讯作者]周天鸿1Tel:(020)85228003,E2mail:tzth@jnu.edu.cn.
[摘要]目的介绍经皮给药系统中促进药物经皮吸收的一些方法。方法查阅国内外相关文献,对经皮给药制剂的
透皮促进方法进行了归纳分析。结果透皮促进方法是经皮给药制剂研制的关键。结论随着新方法和新技术的不断涌
现,经皮给药制剂这一具有多种优点的给药形式可望在治疗领域发挥重要的作用。
[关键词]经皮给药系统;透皮促进方法;研究进展
[中图分类号]R94[文献标志码]A[文章编号]1006-0111(2010)02-0097-05
自1981年美国Alza公司的东莨菪碱贴剂上市
以来,经皮给药制剂已成为研究热点。经皮给药系
统(transdermaldrugdeliverysystem,TDDS)是指经
皮肤给药,使药物通过皮肤各层进入体循环并达到
有效血药浓度,从而产生全身或局部治疗作用,实现
疾病治疗或预防的一类制剂。而由于人体皮肤角质
层的屏障作用,许多药物的皮肤渗量不能满足治疗
要求,因此促进透皮吸收的研究,在经皮给药制剂的
研制过程中受到广泛重视。近年来,许多促进药物
经皮吸收的技术和方法广泛发展,本文将对此进行
综述。
1促进药物经皮吸收的物理化学方法
1.1透皮促渗剂透皮促渗剂是促进药物经皮吸
收研究的首选,在其作用机制上,目前被广泛接受的
是Barry提出的脂质蛋白分配理论。近年来开发了
大量的新型促渗剂和中药促渗剂,如氮酮、壳聚糖和
柠檬油等等。
氮酮是目前常用的新型且安全有效的透皮促
渗剂,研究表明其作用机制可能是由于与皮肤角
质层间质的脂质发生作用,增加其流动性,减小了
药物的扩散阻力[1]。氮酮最佳促透浓度为0.1%
～5%,对亲水性药物作用大于亲脂性药物,起效
缓慢,滞后时间可达2～10h,但作用时间可长达
几日,制剂组分能显著影响其促透作用,另外,凡
士林也会减弱其促透作用。高金波等[2]研究水溶
性氮酮和月桂氮酮对盐酸环丙沙星透皮吸收的影
响,结果表明2%的水溶性氮酮、1%的月桂氮酮对
盐酸环丙沙星均有显著的透皮吸收促进作用,且
2%的水溶性氮酮对盐酸环丙沙星的透皮吸收效
果最好。壳聚糖也是一种新型促渗剂,壳聚糖是
目前研究最多的多糖类天然高分子,对于生物体
来说,壳聚糖具有优良的生物相容性和降解性。
何文等[3]以N2三甲基壳聚糖为促渗剂,研究其对
雌二醇凝胶的透皮促进作用,结果表明,N2三甲基
壳聚糖与2%氮酮的促渗效果相似。
中药或天然植物本身就有一定的促渗作用,它
们大多属于芳香类且具有挥发性。如柠檬油则是属
于中药促渗剂,据文献报道,动物体内实验表明,以
柠檬油为促渗剂的贴片效果明显优于普通贴片[4]。
薄荷醇属于单萜类化合物,也是常用的中药促渗剂。
朱建平等[5]采用多波长面积积分紫外分光光度法
研究了薄荷醇的透皮吸收促进作用,结果与不含促
透剂的对照组比较,薄荷醇可显著提高酮康唑的经
皮渗透,3%的薄荷醇可以使酮康唑的透皮吸收率增
加2.16倍。其它的中药促渗剂还有冰片、桉油、松
节油、土荆芥油、川芎醚提取物以及小豆蔻丙酮提取
物等。近年来,由于中药经皮促进剂具有效果好、副
作用小等特点,从中药中寻找经皮吸收促进剂已日
益引起人们的重视。
另外,研究发现,按一定比例把部分促渗剂组合
成二元或多元的复合促渗剂,可取得比单一促渗剂
更好的促渗效果。黄绳武等[6]对氮酮、十六醇、月
桂醇硫酸钠、丙二醇4种透皮吸收促进剂单独应用
和任意两种合用的促进效果进行考察,结果氮酮和
丙二醇以2%:1.5%混合的促进效果最好。习丹
等[7]研究了不同促渗剂对咪康唑透皮吸收作用,使
用了不同浓度的月桂氮卓酮、油酸、薄荷脑和丙二醇
及混合物,结果表明,促渗强弱顺序依次为2%氮酮
+5%油酸、3%氮酮+3%丙二醇、2%氮酮+3%丙
二醇、3%氮酮+5%油酸、2%氮酮+5%薄荷脑、3%
氮酮+5%薄荷脑、2%氮酮、3%氮酮、1%氮酮、5%
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油酸、3%丙二醇、5%薄荷脑,说明复合促渗剂优于
单一促渗剂。
1.2离子导入法离子导入法是指在电场的作用
下,将带电荷的化合物导入皮肤的一种方法。通常
是借助于穿透组织的低压(通常10V或更低)、持续
恒定电流来增加药物渗透,不引起皮肤生理性质改
变。本法使TDDS系统的适用范围扩展至多肽、蛋
白质等药物,且能通过调整电流大小调整药物透皮
的转运速率。
JRastogi等[8]研究了离子导入法对生物分子多
肽胰岛素的经皮吸收作用,发现其可促进胰岛素的
经皮吸收速率。刘洁等[9]应用此法对80例乳腺增
生患者进行治疗,将中药(药物组成:柴胡、元胡、皂
角刺、山慈姑、三棱、莪术、穿山甲等)研粉后加入适
量新鲜蜂蜜及75%医用酒精调成稀糊状,再敷于双
层纱布上制成药垫,生理盐水浸润药垫后,置于乳腺
增生患处,使用光电离子治疗仪进行辅助治疗,对照
组患者则服用乳块消胶囊。连续治疗60d后发现
治疗组的总有效率为94.8%,明显高于对照组的
82.9%。
本法的影响因素很多,如药物自身性质、电流和
电压强度、离子强度、皮肤阻抗等,药物须解离成带
电的离子或非离子型胶体微粒才能经皮肤导入。美
国FDA于1995年批准上市的用于局部麻醉的利多
卡因/肾上腺素复方离子导入药Iontocaine是由电
池、药液和带电极的水凝胶三部分组成,适用于儿科
治疗[10]。TravantiPharma公司利用自己研发的
wearableelectronicdisposabledrug技术研制的贴片
采用固定的输出电容和超薄电池,并采用厚度不超
过2mm的柔软透气的织品[11]。该技术研制的贴片
经动物试验表明,可以取得和皮下注射一致的治疗
效果[10]。
皮肤角质层由富含脂质的角质细胞组成,含水
量仅约20%,是电的不良导体,当电流通过时,角质
层产生阻抗,甚至会刺激皮肤,阻碍药物离子的透皮
转运。为解决皮肤的刺激和极化问题,近年尝试用
交流电或脉冲电流代替直流电进行药物导入的技
术。GeneralMedical公司开发的Lectro贴片,状如
磁盘,采用周期性的交流电,可消除长时间应用电流
对皮肤造成的不适。研究表明,电流频率在0.0027
～10Hz时,可消除造成皮肤不适的离子[12]。
1.3电穿孔技术电穿孔技术是指当施加高压脉
冲电场于脂质双分子层或细胞膜上时,可使之产生
暂时性的水性通道,从而增加脂质双分子层膜或细
胞膜通透性。这种暂时通道的存在,可极大地缩短
药物经皮给药的迟滞时间,克服了普通经皮给药制
剂的一大弱点。1993年首次报道用电穿孔技术可
以使钙黄绿素的经皮渗透通量比被动扩散提高4个
数量级[13]。运用复合技术可进一步提高药物的促
渗速率,有文献报道,该法与离子导入法合用能显著
增强离子药物导入的转运速率[14,15]。目前报道的
以此法经皮给药的有荧光素、多肽和蛋白质、多糖、
寡核苷酸和基因,但安全性、起效时间、药物渗透剂
量等是该技术面临的重要问题。
影响本法的因素较多,如电压、脉冲数、脉冲时
间、波形等。脉冲电压是最重要因素,一般来说,电
压小于100V时,主要是离子导入;大于100V时,
则以电致孔为主。以色列TransPharmaMedical公司
的ViaDerm系统是一项应用无线电频率转运药物的
技术,运用该系统开发的格拉司琼(granisetron)透皮
给药系统,给药9h即达稳态血药浓度,与不用该系
统的贴剂组对照,结果表明该系统血药浓度无峰谷
现象。
1.4超声波导入技术超声波导入技术是以超声
波为动力促使药物透过完整皮肤的一种方法,主要
是通过改变皮肤角质层结构或通过皮肤的附属器产
生药物的传递透过通道来起作用,最大特点是可在
短时间内增加药物吸收。宋玲等[16]用超声波药物
导入治疗创伤后皮肤红斑瘢痕,将治疗瘢痕的药膏
涂于创伤部位,以超声头按摩15～20min,1次/2d,
10次为一个疗程,结果表明,超声波药物导入能迅
速解除创伤后红斑、痒痛症状,软化瘢痕,抑制瘢痕
增生。
影响超声导入的因素主要有超声频率、时间、药
物的性质和剂型等。超声频率越低、超声时间越长,
越容易促进药物的吸收。2004年美国上市销售的
一种利多卡因采用了SontraMedical公司开发的超
声促渗技术SonoPrep,该技术使用一个直接作用于
皮肤的具有超声波触角的手持配件进行药物的输
送,可使角质层的运输能力增加100倍。临床试验
也表明,使用该技术可以使局麻起效时间由1h缩
短到5min[17]。
1.5微针阵列技术微针阵列技术是一种高效的
物理辅助型经皮给药技术,近年来成为蛋白质多肽
等大分子药物经皮给药研究的热点领域。其促渗机
制为通过微针的穿刺在皮肤角质层形成微米级的孔
洞阵列,从而实现药物的导入,但该技术的难点在于
微针的设计、加工及材料选择等。Lee等[18]用羧甲
基纤维素钠或者直链淀粉制备可生物降解的微针,
得到的微针不仅有足够的强度进入皮肤,还可起到
缓释药物的作用。李晓光等[19]研究了一种无痛微
针透皮贴片对局部应用利多卡因的促渗作用,通过
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与模拟贴片的对比,测定局部应用2%利多卡因注
射液前后的疼痛评分,结果表明无痛微针透皮贴片
对局部应用利多卡因具有一定的透皮促渗作用。
Macroflux技术由Alza公司开发,适合大分子药
物给药。该微针采用钛合金为材质,针长330μm,
190针/cm2,该产品与离子导入贴片合用比后者单
用时,药物的渗透速率提高了100倍。研究显示,该
系统具有良好的生物利用度和生物相容性[20]。
1.6其他①穴位透皮给药:穴位透皮给药是将药
物制成一定剂型,作用于某些穴位,利用药物对穴位
的刺激作用和药理作用,从而达到调整机体和治疗
疾病的方法。刘建平等[21]研究穴位对氨茶碱经皮
吸收的影响,结果表明,与对照组相比,“肺俞”和
“膻中”给药后皮肤电阻较低,氨茶碱透皮浓度较
高。②磁导入技术:印度学者Murthy在1999年研
究了该项技术,他用苯甲酸作为透磁模型药物,在鼠
腹部给药,将鼠腹部暴露于磁场中,证明了提高电磁
场强度可以提高苯甲酸的经皮渗透率。③激光技
术:一定强度的激光照射在靶材料表面,可产生高振
幅的压力波(pressurewave)。经皮给药用的压力波
的振幅通常为30～100Mpa,Doukas等[22]研究表明
此种压力波对人体较安全。激光技术主要用于局麻
药的经皮给药,将其应用于胰岛素等生物大分子给
药,也取得了较好疗效。④热穿孔技术:热穿孔技术
系采用脉冲加热法在角质层中形成亲水性通道以增
加皮肤渗透性的一种技术,与其有关的透皮剂型则
处在临床试验阶段。⑤电极扫描系统:Novosis公司
研制的ESS(电极扫描系统)贴片,使得电场在贴片
内部产生,避免了离子导入法可能会引起的灼烧感
等不良反应,并且使得药物在与皮肤的接触界面处
于过饱和状态,保证了药物的最大吸收。
2药剂学方法
2.1脂质体近年来,脂质体作为经皮局部给药载
体,已经成为经皮给药领域的焦点。脂质体作为一
种定向药物载体,属于靶向给药系统,适合体内降
解、无毒性、无免疫原性,特别是大量实验数据证明
脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数,降低
药物毒性和减少药物副作用,并能减少药物剂量。
脂质体作为经皮给药载体具有如下特点:①靶向性;
②缓释性;③安全性。旷英姿等[23]对茶多酚脂质体
体外透皮实验研究说明药物经包封后,能穿透皮肤,
在短时间内较快达到一定药量,然后缓慢持久地释
放药量,即作用迅速持久,使药物在病变部位缓慢释
放,增加局部药物浓度,从而提高治疗效果。谭敏
等[24]对丙酸氯倍他素脂质体的药效和安全性进行
了评价,通过建立豚鼠慢性皮炎湿疹模型,外用丙酸
氯倍他素脂质体和丙酸氯倍他素软膏进行比较,结
果表明丙酸氯倍他素脂质体较传统丙酸氯倍他素乳
膏疗效更好,安全性更高。
大量实验表明,脂质体促透作用的强弱与其脂
质体晶态、平均粒径大小、脂质体稳定性、组成成分
和制备方法等有很大关系。保持脂质体的完整性才
能充分发挥其促透作用,因此提高脂质体的稳定性
是增加药物透皮能力的关键,制备脂质体时要合理
选用处方。刘辉等[25]研究了脂质体处方和制备方
法对阿昔洛韦棕榈酸酯脂质体稳定性的影响,通过
对不同处方组成和制备方法对阿昔洛韦棕榈酸酯脂
质体在4℃和25℃分别贮存90d和180d后的稳
定性的影响的研究,得出结论:脂质体的稳定性与制
剂处方和制备方法密切相关。
脂质体作为经皮给药的载体具有显著的促渗效
果,尤其是对多肽和蛋白质类大分子药物。但是蛋
白质多肽类等水溶性药物的包封率较低,在制备过
程中由于与有机溶剂接触,也易造成蛋白质多肽类
药物的变性,因此将脂质体用于多肽和蛋白质类给
药时要特别注意这种情况。
2.1.1非离子表面活性剂囊泡非离子表面活性
剂囊泡是由非离子形式的两亲性物质和胆固醇在亲
水介质中自组装形成的具有闭合双分子层膜结构的
封闭结构,它具有减小皮肤表面张力的性质,可在一
定程度上对经皮药物起促渗作用。能够提高药物的
生物利用度,增加药物在角质层、上皮组织的停留时
间,延长药物在用药部位的作用时间[26]。
2.1.2其他①传递体:传递体也称为柔性纳米
脂质体,具有高度的变形能力,粒径多为几十个纳
米,外观为胶体溶液。在外力的作用下,传递体与相
同体积的纯水通过孔径数倍小于传递体直径的高分
子膜的时间几乎相同,而普通脂质体通过高分子膜
的时间明显延长。李湘斌等[27]进行载氨氯地平传
递体体外透皮释药研究,结果表明其采用的制备方
法完全可行,且传递体能有效地促进苯磺酸氨氯地
平的皮肤渗透。②醇质体:醇质体为高乙醇含量
(20%～50%)的柔性脂质体。醇质体能显著地促
进渗透,增加药物在皮肤中的滞留量。随着醇质体
内醇的含量增加,其渗透速率增加,醇质体内药物含
量增加,渗透速率也增加。
2.2微乳微乳是由油水两相和表面活性剂及助
表面活性剂组成的光学上均一、热力学及动力学稳
定的体系,可使难溶药物在制剂中的含量显著增大,
还可使活性物质的渗透速率增加,吸收明显加快。
微乳用于经皮给药已成为目前药剂学研究的热点。
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李熙等[29]对青藤碱微乳体外透皮特性进行了研究,
将浓度50mg/ml的青藤碱对照组溶液以及含50
mg/ml的青藤碱微乳溶液,分别进行8h体外经皮
渗透实验,考察微乳对青藤碱透皮速率及累积释放
药量的影响。结果表明,微乳对青藤碱的透皮有明
显的促进作用。
微乳的透皮机制通常为:①微乳对药物有良好
的溶解性,可增大微乳与皮肤间的浓度梯度;②微乳
界面张力较低,易润湿皮肤,改变角质层的结构;③
作用于毛囊以增大其开口,有利于药物透过和吸收。
微乳的组成(如表面活性剂、油水两相等)以及
微乳的结构(如O/W型、W/O型等)都会影响到微
乳的透皮效果。Park等[30]用Labrasol为表面活性
剂,分别以油酸、乙酸甘油酯等为油相制备吡罗昔康
微乳,结果表明油酸对药物的溶解能力较佳,该体系
的微乳渗透率为不含油酸体系的77倍。
以微乳为载体的透皮制剂目前只适用于低分子
量药物,近年来,一些研究者提出了微乳凝胶的概
念,即将微乳加到凝胶基质(如卡波姆940等)中形
成的凝胶。该系统与常规微乳相比,可能更适于作
为水溶性药物透皮给药。Chen等[31]将适量黄原胶
凝胶基质加入到布洛芬微乳制成微乳水凝胶,放置
3个月后物理性状无显著改变,显示了良好的稳定
性。
2.3其他①β2环糊精包合物:由于β2环糊精具
有表面活性,因此将药物制成β2环糊精包合物可以
提高药物的溶解度、渗透性,从而促进药物的经皮吸
收。②纳米粒:载药纳米粒可以提高药物的靶向性,
改善药物的生物膜穿透能力,近年来研究较多的有
固体脂质纳米粒、壳聚糖纳米粒等。
3讨论
作为经皮给药制剂研发的关键,经皮促进方法
越来越得到药学研究者的重视。近年来,针对一般
经皮给药系统制剂的药物透皮吸收率较低的问题,
发展了许多促进药物经皮吸收的理化及药剂学方法
和技术,这些方法技术各有优缺点,促渗效果也各不
相同。而近年对毛囊等附属器的研究,则提示了促
渗可通过毛囊而非单纯的角质层。可见,对TDDS
的作用途径及机制等的基础研究亦是非常必要的,
这对于更好地研究开发TDDS提供了合理的切入点
和基础保证。另外,我国医药理论博大精深,如穴位
治疗、针灸推拿等,因此,利用有利的天然优势,融合
各学科所长,也将会是促进促渗方法发展,使TDDS
得到更好的发展和完善的一条途径。随着促进药物
经皮吸收的多种方法技术的发展,经皮给药系统
(TDDS)这一具有多种优势的给药形式可望在治疗
领域发挥重要的作用。
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药学实践杂志2010年3月25日第28卷第2期
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表2土鳖虫药材中尿囊素、尿嘧啶的含量测定结果(n=3)
批号尿嘧啶(mg/g)尿囊素(mg/g)
088029010.02740.0589
081207010.02610.0582
080413050.02590.0601
088131010.02650.0591
081106070.02670.0586
3讨论
3.1检测波长的选择根据土鳖虫中尿囊素的UV
扫描图谱看出,尿囊素在210nm处有最大吸收波
长,而尿嘧啶在205nm、256nm处均有最大吸收,综
合考虑同时测定这两种成分,故确定检测波长为
205nm。见图2。
图2尿囊素(A)和尿嘧啶(B)的紫外光谱图
3.2色谱柱的选择曾试验了DiscoveryC18(250
mm×4.6mm,5μm)柱,AgilentZORBAXSB2C18
(150mm×4.6mm,5μm)柱等色谱柱,结果发现,
尿囊素在C18柱上的保留时间很短,不能与其他杂质
成分分离进行含量测定。又试验了将其进行衍生化
后在反相C18柱上进行分析的方法,结果发现衍生化
方法前处理过程多,操作繁琐,包括水解和衍生化等
多重步骤,可操作性差,尔后选用AlltimaNH2(150
mm×4.6mm,5μm)色谱柱试验,结果发现尿囊素
和尿嘧啶在该柱上均能与其他物质的色谱峰分开,
峰形良好,故本文最终选用AlltimaNH2(150mm×
4.6mm,5μm)色谱柱进行分析。
3.3流动相的选择曾试验了乙腈2水(88z12),
乙腈2水(90z10),乙腈2水(92z8)等流动相系统,
结果发现选择乙腈2水(88z12)作为流动相时,尿嘧
啶的出峰时间较早,可能造成杂质干扰,选择乙腈2
水(92z8)作为流动相时,尿囊素和尿嘧啶的保留
时间变化不大,但峰形较差,选择乙腈2水(92z10)
作为流动相时,尿囊素和尿嘧啶与其他物质的峰完
全分离,峰形较好。综合考虑,最终确定乙腈2水(90
z10)作为本方法的流动相。
3.4柱温的选择曾考察了不同柱温对尿嘧啶和
尿囊素分离的影响,结果发现,当柱温为25、30、40
℃时,尿嘧啶和尿囊素的峰形较差,并且有其他物
质峰的干扰,当柱温为35℃时,尿囊素和尿嘧啶的
峰形较好,与其他物质峰可以完全分开。所以最终
选择35℃作为柱温。
3.5本研究建立的HPLC方法,同时测定土鳖虫药
材中尿嘧啶和尿囊素的含量,该法精密度高、操作简
便、准确可靠,为土鳖虫药材的全面质量控制提供了
参考。
【参考文献】
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[收稿日期]2009209206
[修回日期]2009211230
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[收稿日期]2009207203
[修回日期]2009210212
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药学实践杂志2010年3月25日第28卷第2期
JournalofPharmaceuticalPractice,Vol.28,No.2,March25,2010
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