脂肪肝的药物治疗
卢书伟，蔡郝东，崔振宇(北京地坛医院北京100011)[摘要]目的:正确选择治疗脂肪肝的药物及疗法。方法:综述国内外有关文献。结果:治疗脂肪肝首先要去除病因，调整饮食，药物仅起辅助治疗作用。结论:临床医生要根据脂肪肝的病因和病情合理选用脂肪肝的药物治疗。[关键词]脂肪肝;胆固醇;三酰甘油;药物治疗DrugsfortreatmentoffattyliverLuShuwei,CaiHaodong,CuiZhenyu(DitanHospital,Beijing100011,China)[Abstract]objective:Toselectthesuitabledrugsandtherapyforsteatohepatitis.Method:Relatedliteraturesofnationalandoverseasweresummarizedaboutdrugtherapiessteatohepatitis.Result:Treatmentforsteatohepatitismustgetridoftheetiologicalfactorsfirstandadjustdietintake.Thedrugtherapiesareonlyanauxiliarytherapy.Conclusion:Doctorsmustselectdrugtreatmentsforsteatohepatitisreasonablelyaccordingtotheetiologicalfactorandstateofsteatohepatitis.[Keywords]steatohepatitis;cholesterol;triacylglycerol;drugtreatment肝脏是脂肪代谢的重要场所。当肝脏对脂肪合成能力增加和/或转运入血的能力下降时，脂类物质(主要为三酰甘油)在肝内蓄积过多，超过肝脏重量的5%，或在组织学上50%以上的肝实质脂肪化时，即为脂肪肝[1]。脂肪肝不是一个独立的疾病，而是由多种疾病和原因引起的肝脏脂肪性变。最常见原因为肥胖、酒精中毒、糖尿病；其次为营养失调、药物中毒、妊娠、遗传等。随着我国人民物质生活的不断改善，我国脂肪肝的发病率逐年升高，已占到平均人口的10%，在肥胖、嗜洒和糖尿病人群中可高达50%～60%，其中约25%的患者发生肝纤维化，1.5%～8.0%的患者发展为肝硬化。因此，脂肪肝的防治对阻止慢性肝病进展和改善预后是十分重要的。1．脂肪肝的发病机制至今尚未明确，下列因素可能起一定的作用[2,3]。1.1脂肪代谢异常：①游离脂肪酸输送入肝增多；②肝合成游离脂肪酸或由碳水化合物合成三酰甘油增加；③脂肪酸在肝线粒体b氧化减少；④极低密度脂蛋白合成分泌减少，三酰甘油转运障碍。1.2激素的影响：雌激素、皮质醇、生长激素、胰高糖素、胰岛素及胰岛素样生长因子等，可能通过改变能量代谢来源而诱发脂肪肝形成。1.3环境因素：饮食、营养状态、食物污染及肝炎病毒感染(主要是HCV)等因素与脂肪肝及其并发脂肪性肝炎、肝硬化有关。1.4遗传因素：无论是酒精性或非酒精性，都存在一定的遗传发病因素。ALD是多基因遗传性疾病，乙醇脱氢酶(ADH)、细胞色素P4502E1(CYP2E1)或称微粒体乙醇氧化系(MEOS)、醛脱氢酶(ALDH)均有遗传多态性，当存在高活性ADH同功酶，高活性CYP2E1或低活性ALDH时，可致乙醛产生率增加而氧化率减退。1.5氧应激及脂质过氧化损伤：促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致来自分子氧的游离基或反应性氧产生增加，反应性氧与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质。1.6免疫反应：新抗原表达、淋巴细胞表型改变、体液抗体及细胞因子出现与免疫反应有关。1.7肝筛改变：肝窦内皮细胞层呈筛孔状结构(即肝筛)，其对脂质代谢具有选择性，以维持肝脏结构的正常；肝筛结构和功能的变化可引起脂质代谢障碍导致脂肪肝、肝纤维化和肝硬化。1.8游离脂肪酸的作用：肝脏脂肪氧化磷酸化和脂肪酸的b氧化受损在脂肪性肝疾患的形成过程中起着关键作用。1.9缺氧和肝微循环障碍：长期严重的脂肪肝可因肝内代谢严重紊乱或者脂变的肝细胞压迫肝窦，引起肝细胞缺血坏死，从而诱发肝纤维化肝硬化。酒精性和非酒精性脂肪肝发生肝硬化的进程和机率不同，可能与两者引起肝微循环障碍及缺氧的程度不同有关。2.脂肪肝的临床表现脂肪肝患者，有一部分除体重增加外无明显症状。大部分人有乏力、食欲不振、腹胀、腹泻等症状。有的人因肝体积增大、肝包膜被牵拉而感肝区胀痛。如有肝炎病史患者，往往自认为肝病加重而更加限制活动、增加营养；由于体重日增，脂肪肝加重，肝区疼加剧，形成恶性循环。个别人因小胆管受压可有轻度黄疸。还有一部分人只表现为长期轻、中度转氨酶升高，而无任何不适感，只是在体检时发现转氨酶升高、血脂升高尤其是三酰甘油升高。超声检查有助于发现脂肪肝。B超检查常表现为肝实质反射波呈前部增强而底部减弱。CT扫描，可见肝实质密度减低（CT值低）。尤其与脾脏对比更加清晰易辨。肝穿刺活检有助于确诊。3．脂肪肝的药物治疗治疗脂肪肝的药物很多，主要分为：降脂性药物、护肝去脂药和中医中药。但需说明的是，目前脂肪肝的治疗仍以去除病因，积极治疗原发病和坚持合理饮食制度为主，药物仅起辅助治疗作用，应根据脂肪肝的病因和病情合理选用。3．1降脂性药物[4,5]：3.1.1氯贝特类包括氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等。具有降低血浆三酰甘油和抑制其合成、抑制肝胆固醇的合成，同时尚可降低低密度脂蛋白和血尿酸。因此，最适合于血浆三酰甘油明显增高和糖尿病伴高脂血症的患者。近年来开发的微粒化非诺贝特使吸收率增加30%，并且降低了血浆内活性成分的变异性，吸收均匀，血药浓度稳定，因此被认为是最优秀的第三代苯氧芳酸类制剂。常用口服量为200mg，qd，2～3月为一疗程。本品安全可靠，短期(<12月)和长期(6月～6年)应用总不良反应发生率分别为6.3%和11.3%，主要表现为上腹部不适、饱胀烧灼感、食欲下降或轻度腹泻等[6,7]。3.1.2胆碱、蛋氨酸胆碱为构成卵磷脂的成分之一，参与体内甲基移换作用及脂蛋白代谢，不仅能去脂，而且对肝中脂肪酸的氧化也起重要作用。蛋氨酸是一种必需氨基酸，在体内提供甲基合成胆碱，可影响机体的磷脂代谢及维持生物膜结构和功能完整性。据研究，大鼠饮食中缺乏胆碱或蛋氨酸均可发生脂肪肝和肝纤维化，而补充胆碱及蛋氨酸可防止或减轻胆碱缺乏性和酒精性肝损伤的发生，使肝脏病理学改变逆转。二者常配伍用于治疗高脂血症。近年来发现，人类胆碱缺乏仅见于恶性营养不良和长期接受静脉高能营养治疗者。因此认为这两种药物仅适用于恶性营养不良和长期接受静脉高营养治疗所致的脂肪肝。常用的制剂有：氯化胆碱，0.3～1.0g/次，po,tid。复方胆碱，每支2ml，qd或bid，肌注。蛋氨酸：每次1～2g，tid。目前国内市场上常用的东宝肝泰片也属该类药物，其主要成分为：蛋氨酸、重酒石酸胆碱、维生素B12等九种药物。用法为1次3片，每日3次。李俊等[8]用东宝肝泰加脂必安治疗脂肪肝149例，取得肝脏影像学明显改善的良好疗效。由于慢性肝病患者肝脏S-腺苷甲硫氨酸合成酶和磷脂酰醇胺-N-甲基转移酶的活性下降，血浆蛋氨酸的清除率下降，因此长期或大量口服蛋氨酸治疗，有诱发肝性脑病的危险。故近年来这2类药物已很少应用。3.1.3烟酸类为B族维生素类。烟酸有抑制脂肪组织中脂肪的分解，降低血浆中脂肪酸的水平，从而影响了肝内三酰甘油的合成；烟酸还可阻断儿茶酚胺、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素等对脂肪的分解，并抑制3-羟-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶活性，使胆固醇的合成减少。此外，还有较强的周围血管扩张作用。因此该药具有降低血浆三酰甘油、极低密度脂蛋白和胆固醇，调节血脂的作用。其降低三酰甘油的作用比降低胆固醇的作用更为明显，因此可用于治疗脂肪肝。目前常用的烟酸类降脂药有：维生素E烟酸酯，0.1～0.3g，tid；戊四烟酯，1～2g，tid。尽管目前新一代的烟酸类药物的不良反应比以前明显减少，但由于其降血脂的疗效远不如氯贝特类确切，因此有人主张不用此类药物[1]。3.1.4其他降血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀可抑制肝Ito细胞的增殖，且可显著改善酒精性脂肪肝患者的肝功能及血脂代谢紊乱，其降脂疗效与患者是否合并HCV感染无关。普伐他汀可显著降低高脂饮食引起的高脂血症和脂肪肝家兔的血脂水平，使肝内的脂肪沉积得到改善[6]。抗氧化剂中的还原型谷胱甘肽、牛磺酸、β胡萝卜素、维生素E等有利于减轻肝脏脂肪沉积所造成的脂质过氧化性损害，防止肝纤维化形成。对于上述降脂药物在脂肪肝治疗中的地位，目前仍有异议[9]。因为，许多降脂药可能趋使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促进脂质在肝内的蓄积，并损害肝功能。因此，在无明显高脂血症的患者中，不应长期盲目服用降脂药物。3.2护肝去脂药3.2.1不饱和脂肪酸及磷脂类该类药物是生物膜和肝脏合成极低密度脂蛋白的重要组分，对机体的脂肪吸收、转运和多价不饱和脂肪酸的储存起着重要作用，肝脏合成磷脂非常活跃，长期酗酒者生物膜中不饱和脂肪酸和磷脂类减少，从而影响膜的结构和功能，导致脂质代谢异常和肝脏脂肪沉积。Gumderman[10]用多价不饱和卵磷脂(肝得健)治疗32例伴有脂肪肝的糖尿病患者，用药6个月后，在肝肿大消失、肝功能指标改善、肝细胞脂肪沉积减少等方面明显优于对照组；且患者对该药的耐受性好，提示可用于治疗脂肪肝。临床常用剂量为：1～2粒，tid，po；针剂通常每次5ml，qd，静脉注射，严重病例可用至10～20ml.d-1。3.2.2S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)SAMe是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，主要由肝脏S-腺苷甲硫氨酸合成酶催化底物蛋氨酸和ATP而合成。它作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体参与体内许多重要生化反应。它可通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化影响其流动性和微粘性，通过转硫基化增加肝内谷胱甘肽、硫酸根及牛磺酸水平，增加半胱氨酸和辅酶A等的合成。因而在维持肝细胞线粒体结构和功能完整性方面起关键作用。临床上，SAMe主要用于治疗胆汁淤积性肝病。目前的主要制剂是思美泰，初始治疗：500～1000mg.d-1，肌肉或静脉注射，共2周；维持治疗：1000～2000mg.d-1，po。在小规模的临床研究中发现，因长期酗酒可使体内SAMe合成酶的活性下降，SAMe及其代谢产物生成减少，肝细胞清除自由基抗脂质过氧化的能力减弱，SAMe治疗酒精性脂肪肝患者的ALT和GGT水平明显下降。但因思美泰的价格昂贵，近期内很难在临床上广泛使用。3.2.3保肝降酶药以往认为脂肪肝对肝功能的影响很小，无须服用护肝降酶药物。近年来，随着脂肪肝发病率的不断增高发现，有30%以上的脂肪肝患者血清转氨酶水平可增高至正常上限的2～3倍，酒精性脂肪肝的患者ALT和AST的水平有时可升高至正常上限的5～10倍，且AST/ALT＞2，GGT的水平明显高于正常，且被认为是酒精性肝损害的诊断依据之一。因此，对有肝功能异常的患者应给予护肝降酶药物治疗。可选用垂盆草冲剂10g，tid；护肝片4片/次，tid。但这些降酶类药物突然停药后，可出现转氨酶的反跳。因此，在肝功能正常后应逐渐减量至停用。甘草甜素类制剂也可选用，但由于该药有类固醇样作用，长期服用可升高血糖及血压，不利于脂肪肝的治疗。由于脂肪肝属于一种慢性肝损害，尤其是酒精性脂肪肝常表现为AST＞ALT，因此不主张选用联苯双酯类降酶药物[11]。3.2.4其他护肝药熊去氧胆酸(Ursodexycholicacid)有类似胆固醇树脂消胆胺的作用，可降低血脂，并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子。Laurin等[12]用熊去氧胆酸或氯贝丁酯治疗非酒精性脂肪肝40例。结果表明氯贝丁酯治疗非酒精性脂肪肝未见临床效果，而熊去氧胆酸治疗12个月后患者的ALP、ALT、GGT和肝脏脂肪性变均获得明显改善。硫普罗宁(凯西莱)为一种新型巯基类药物，在参与系列化代谢等方面有重要作用。可防治化学物质所致的肝损伤，加速酒精在体内的排泄[13,14]，防止三酰甘油的堆积，用于治疗脂肪肝；水飞蓟类药物可对酒精性和药物中毒性肝损害有较好的疗效；葡萄糖醛酸内酯可抑制肝糖原的分解，使肝糖原增加，脂肪贮量减少，降低血清转氨酶；维丙胺可促进肝细胞再生，降低血脂；肌苷和肌苷酸钠可提高辅酶A和丙酮酸氧化酶的活性，改善肝功能，防止脂肪肝。3.3中医中药[1，15]许多中草药具有降血脂的作用，如何首乌、丹参、泽泻、川芎、决明子、山楂等；一些中药方剂，如小柴胡汤、四逆散、六味地黄丸对治疗脂肪肝和高血脂症均有一定的疗效。目前治疗脂肪肝较常用的中成药和中药提取物有茶色素、血脂康和脂必妥。茶色素是从绿茶中提取的天然有效成分。有较好调节血脂紊乱的作用，可降低血清胆固醇和三酰甘油，还有显著的抗脂质过氧化和清除自由基作用。适用于治疗高脂血症和脂肪肝。用法：1-2粒，tid。血脂康以大米制砀红曲为原料，利用现代生物技术和现代医学手段，选育出能调节血脂的优良菌种制成的中药。能有效果防治动脉粥样硬化及由此引发的冠心病、脑血栓等心血管疾病。用法为：0.6g,2次/d。脂必妥中的主要成分为：山楂、白术、红曲等，用法为：1.05g,3次/d。肖超烈[16]等用以上两药治疗高胆固醇血症，均取得较好的疗效。中医把脂肪肝按其病机分为肝郁气滞、气滞血瘀和痰浊内阻等不同的型别，因此，用中医中药进行脂肪肝的治疗应进行辩证。4．各种类型脂肪肝治疗的要点：4.1病毒性肝炎合并脂肪肝病毒性肝炎患者发生脂肪肝，与肝脏利用脂肪的能力下降有关，同时因趋脂因子的减少而使脂肪外移减少，加之过分限制体力活动、长期高热量高糖饮食而逐渐形成脂肪肝。由于病毒性肝炎患者肝脏对药物的解毒能力下降，在服用氯贝特类药物时，易引起肝功能损害。因此，应选用护肝去脂类药物。肝功能不正常者，可服用降酶药物治疗。病毒性肝炎合并脂肪肝，其预后主要取决于肝炎本身的进程。因此，使用抗病毒药物治疗病毒性肝炎有利于脂肪肝的好转，并可减轻由于长期的肝内脂肪沉积引起的肝纤维化。4.2营养过剩性脂肪肝的治疗在脂肪肝的治疗中，对作为脂肪肝的基础的肥胖、营养过剩、糖尿病等病态，必须通过合理饮食、适当运动和积极治疗糖尿病等方法进行全面治疗。不能仅期望服用一些药物，在短期内达到治愈脂肪肝的目的，也不应盲目服用降脂药，以免加重肝脏负担，加重脂肪肝所致的肝损伤。4.3酒精性脂肪肝的治疗酒精性脂肪肝的治疗关键在于戒酒。如果在酒精性脂肪肝的早期戒酒，肝内脂肪变性可完全恢复。酒精性脂肪肝的中晚期戒酒，已形成的脂肪肝和肝硬化的病变均可有明显的逆转。4.4如何对待血脂正常的脂肪肝患者血脂正常的脂肪肝患者主要是因为肝脏对脂肪代谢的能力减退，或进食的脂肪超出了肝脏对其的代谢能力。因此，其主要治疗措施是加强肝脏对脂肪的代谢能力，同时减少饮食中脂肪的入量。治疗可选用硫普罗宁、水飞蓟类药物等药物治疗。降脂药物促进肝脏内的脂肪代谢，反而可加重肝脏负担。[作者简介]卢书伟(1940年)，女，主任医师。一直从事传染病临床工作，对各种传染病及各型病毒性肝炎的治疗诊断，具有丰富的临床经验。近20年来重点从事重症肝炎诊断治疗的研究，在重症肝炎、肝硬化及各种并发症的诊断治疗和黄疸鉴别诊断方面有丰富的临床经验。目前担任五科的主任医师的查房，并经常外出参与传染病疑难病例会诊，从事传染病临床教学，担任北京医科大学传染病学授课任务。联系电话：64211031-2328或2330[参考文献][1]刘瑞杰等.高脂血症和相关疾病.北京：科学技术文献出版社，1999.73-134[2]KumarKS,MaletPF.Nonalcoholicsteatohepatitis[J].MayoClinProc,2000,75(7):733-735[3]ShethSG,GordonFD,ChopraS.Nonalcoholicsteatohepatitis[J].AnnIntermMed,1997,126:137-140[4]曾民德.降血脂药在脂肪肝治疗中的应用[J].中华肝脏病杂志，2000，8(2)：116[5]池肇春，杨南.脂肪肝.池肇春.实用临床肝病学.北京：中国医药科技，2000.645-657[6]陆宗良，杜保民.血脂异常的治疗[J].中国新药杂志，1999,8(6)：419-422[7]范建高，曾民德.脂肪肝的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志.1999，8(2)：149-151[8]李俊，李萍.东宝肝泰加脂必安治疗脂肪肝149例疗效观察[J].四川医学.2000,21(8)：724-724[9]范建高，李继强，曾民德.脂肪肝的药物治疗进展[J].中华肝脏病杂志，1996，4(4)：248-250[10]GumdermanKJ.肝得健的药物作用与临床应用[J].国外学者来华报告，1995，15：27-28[11]卢书伟，蔡?东.联苯双酯临床适应证的探讨[J].药物不良反应杂志，2000，2(4)：225-226[12]LaurinJ，LindorKD，CrippinJS.Ursodeoxycholicacidorclofibrateinthetreatmentofnon-alcohol-inducedsteatohepatitis:apilotstudy[J].Hepatology.1996,23(6):1464-1467[13]杨波，牛正先，王萍，等.硫普罗宁随机对照治疗慢性病毒性肝炎108例[J].中国新药杂志，1997,6(2)：94-97[14]杨波，王进，王曙炎，等.硫普罗宁治疗慢性病毒性肝炎临床疗效及不良反应[J].中国新药杂志，1999,8(12)：831-834[15]张建军，史玉兰.抗脂肪肝的中医药研究进展[J].中医药学报，1994，(2)：50-52[16]肖超烈，姚志强，贺淑梅.血脂康与脂必安对高胆固醇血症的调脂作用比较[J].广东医学.2000,21(5)430-431
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