常用抗菌药物的分类及联合用药
（一）抗菌药物的分类
一般将抗菌药物分为四类：
第一类繁殖期或速效杀菌剂
青霉素类（如青霉素G、氨苄西林、阿莫西林等）、头孢菌素类（如头孢氨苄、头孢噻呋、头孢噻肟等）等，均能阻碍细菌细胞壁粘肽的合成，造成细胞壁缺损，失去稳定菌体内渗透压的屏障作用，使水分不断渗入菌体内，导致菌体膨胀、解体而死。这些杀菌剂对细胞壁生物合成旺盛时期的敏感菌特别有效，对已形成细胞壁的细菌无抗菌作用，故称为繁殖期杀菌剂。
氟喹诺酮类抗菌药物（如恩诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星、二氟沙星等）的作用机理是抑制细菌核酸代谢而发挥杀菌作用，也属于速效杀菌剂。
第二类静止期或慢效杀菌剂
氨基糖苷类（如链霉素、庆大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、壮观霉素、安普霉素等），多肽类（如多粘菌素、维吉霉素、恩拉霉素和杆菌肽等）。主要作用于细菌蛋白质合成过程，致使合成异常的蛋白，阻碍已合成的蛋白质的释放，使细菌细胞膜通透性增加，导致一些重要生物物质外漏，引起细胞死亡。本类药物对静止期细菌的杀灭作用较强，故称为静止期杀菌剂。
第三类速效抑菌剂
其仅作用于分裂活跃的细菌，属生长期抑菌剂，如四环素类（四环素、土霉素、金霉素、强力霉素）、氯霉素类、大环内酯类（泰乐菌素、替米考星、阿奇霉素、红霉素、北里霉素、吉他霉素等）、林可霉素类，它们的作用机理相同，均是抑制细菌的蛋白质合成，从而产生快速抑菌作用，而不是杀菌作用。
第四类为慢效抑菌剂
其通过干扰敏感菌的叶酸代谢而抑制其生长繁殖，如磺胺类及抗菌增效剂：磺胺嘧啶(SD)、磺胺二甲嘧啶(SM2)、磺胺甲基异恶唑(新诺明、SMZ)、磺胺—6—甲氧嘧啶(SMM)、甲氧苄氨嘧啶(TMP)、二甲氧苄氨嘧啶(敌菌净、DVD)。
（二）联合应用的目的和意义
联合应用的主要目的，在于扩大抗菌谱，增强疗效，减弱毒性反应和延缓或减少耐药菌株的产生。联合应用抗菌药物时可出现相加、协同、无关和拮抗等4种现象或作用，相加作用代表两种药物作用的总和，协同作用是指用后取得抗菌效果较相加所得的效果更好；无关作用是指总作用不超过联合中较强的作用；拮抗作用则表示两药合用时其作用互有抵消而减弱。
一般来说，第一类繁殖期杀菌剂和第二类静止期杀菌剂，都是杀菌剂，合用可以获得增强和协同作用：青霉素+链霉素或青霉素+庆大霉素(不能用庆大霉素稀释青霉素)或青霉素+多粘菌素的联合应用都有临床意义。这是因为第一类药物使细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入细胞所致。
第一类速效杀菌剂不能和第三类速效抑菌剂联合，否则容易出现拮抗作用。如青霉素不能和四环素类、氯霉素类、大环内酯类、林可霉素等快速抑菌性抗生素联用，这是因为青霉素是快速杀菌性抗生素，对处于繁殖期的细菌作用最强，而这些快速抑菌性抗生素，可快速抑制敏感细菌蛋白质的合成（即细菌的繁殖），使细菌处于停止生长繁殖的静止状态，如果把它们与青霉素联用，则可导致青霉素“无菌可杀”，无形中削弱了青霉素的杀菌能力，反之亦然。阿莫西林也不宜和第三类药物同时使用。因为药理上阿莫西林同金霉素或氟苯尼考合用可能欠妥，但临床使用似乎并不造成不良反应。
第一类繁殖期杀菌剂与第四类慢效抑菌剂合用，虽然一般无增强或减弱的影响，不会有重大影响或发生拮抗作用，但由于第一类对代谢受到抑制的细菌的杀灭作用较差，故一般不宜联合应用。所以在注射青霉素时，就不必再同时注射磺胺类药，但治疗脑炎是个例外，在有明显指症时，磺胺嘧啶钠与青霉素分别肌注(不能混合)，在治疗脑部细菌感染时，能提高药效。
第二类和第三类、第四类联用，常常可以获得协同和相加作用。
第三类与第四类合用，由于都是抑菌药，一般可获得协同作用。
（三）联合应用的指征：
有临床药学工作者作过统计，联合使用抗生素时，约60％～70％的情况下都表现为无关作用或相加作用；约20％～25％的情况下表现为增强作用；约10％～15％的情况下表现为相互拮抗作用。由此可见，联合使用抗生素有利有弊，甚至弊大于利。因此，在临床工作中，使用抗生素治疗感染性疾病时，凡使用一种抗生素能够达到治疗目的时，不要使用第二种和第三种。只有这样，才符合有效、简便、经济和降低不良反应发生率的原则。只有对那些感染特别严重、估计有两种以上细菌合并感染或估计使用一种抗生素难以控制的感染时，才考虑联合使用相应的抗生素。
1、病因不明，病情危急的严重感染或败血症。
2、单一抗菌药不能有效控制的严重感染或混合感染，如严重烧伤，创伤性心包炎等。
3、容易出现耐药性的细菌感染，或需长期用药的疾病，为防止耐药菌株的出现，应考虑联合用药。
4、对某些抗菌药不渗入的感染病灶，如中枢神经系统感染，也多采用联合用药。
（四）联合应用的效应：
第一类和第二类合用常可获得协同作用，第三类和第四类一般可获得相加作用，
第四类对第一类的作用一般无重大影响，第三类对第一类的作用有明确的减弱作用。
此外，同一类的抗菌药物也可考虑合用，如四环素和氯霉素的合用，链霉素和多黏菌素的合用等。但作用机理和方式相同的抗生素（特别是氨基糖苷类之间）不易合用，以免增加毒性。还需指出，无根据的盲目联合用药是不可取的。
（五）疗效配伍禁忌
又称药理性配伍禁忌，是指处方中某些成份的药理作用存在着显著的对抗，从而降低了疗效或产生严重的副作用甚至毒性。
1、相互抵消作用：将两种相反的药物配合在一起，例如在一般的情况下的泻剂和止泻剂，中枢兴奋和中枢抑制药，酸和碱配伍等。
2、增加药物毒性：在利用洋地黄治疗充血性心衰时使用钙制剂或使用促钾离子排出的利尿药，均能增强洋地黄的毒性。
（六）物理性配伍禁忌
两种或两种以上的药物配合在一起时，产生分层、沉淀、潮解与液化等物理性状的改变，为物理性配伍禁忌。把两种药物配在同一药液中，有时其中一种药物会出现沉淀析出，如12.5%氯霉素注射液以5%葡萄糖稀释浓度达0.25%以上时就会析出沉淀。活性炭等有强大的吸附性与小剂量抗生素配合，后者被前者吸附，在消化道内就不能再充分释放出来，影响疗效。
（七）化学性配伍禁忌
将两种以上的药物配合在一起，产生化学反应，很多药物因此药效降低、消失，甚至产生毒性物质，并常出现沉淀、变色、产气、燃烧等现象。如碳酸氢钠遇稀盐酸则产生二氧化碳；氧化剂与还原剂相遇发生氧化还原反应甚至发生燃烧或爆炸。因此，在药物联合应用时，应特别注意各种药物的药效，物理、化学配伍禁忌，注射液联合应用时，应注意溶液的pH值，当不了解药物的物理、化学性质而只了解药效时，使用时应最好分开用，避免出现不必要的麻烦。
抗菌药物联合应用研究进展
在以往二三十年间，相当多医师认为，联合应用抗生素可降低每种药物使用剂量，且不易引发耐药，因此在进行抗感染治疗时倾向于联合使用多种抗生素。在某些感染性疾病的治疗中，这一策略亦取得了显著效果，如联合化疗方案有效降低了结核杆菌对利福平的耐药性。
近年来，随着新型抗菌药物的研发，单药治疗因其有效的抗菌活性、更少的毒副作用及方便的给药途径，临床应用呈逐渐上升趋势。
近期，一些研究对抗生素联合用药和单药治疗策略进行了重新评估。几项荟萃分析提示，在一些感染性疾病如草绿色链球菌心内膜炎和铜绿假单胞菌感染性脓毒症中，联合用药与单药治疗的临床疗效无显著差异。
对同一患者同时应用多种抗菌药物治疗其罹患的不同感染，不属严格意义的联合用药，而属合并用药，如对合并细菌、真菌感染的艾滋病患者同时行抗细菌与真菌治疗。
抗菌药物联合应用对药物抗菌活性与抗菌谱、细菌耐药性及不良反应均会产生影响。
抗菌活性与抗菌谱
体外研究显示，两种不同类型抗菌药物联合应用可产生协同、相加、拮抗与无关四种结果。将各种抗菌药物在联合后与联合前的最低抑菌浓度（MIC）比值相加所得的联合抗菌分数（FIC）是评估联合用药结果的指标，FIC＜0.5、0.5～1、1～2和≥2分别表示存在上述四种结果。
临床用药的目的在于获得协同与相加效果。研究显示，氨基糖苷类与β-内酰胺类药物、磺胺与甲氧苄啶、两性霉素B与氟胞嘧啶联合可产生协同效果，而其他抗菌药物联合的药效学结果尚难确定。
细菌耐药机制之一是抗菌靶位自发变异与抗菌药物的筛选。通常，细菌对单一抗菌药物耐药变异率为10-8左右，对两种药物产生耐药的理论几率为10-16，这将使耐药所需细菌数量超过实际感染细菌量，可避免细菌耐药产生。
但错误的联合用药亦会导致多重耐药菌的出现，如阶梯式逐步联合抗结核治疗易导致多重耐药、甚至全耐药结核菌产生。
抗菌药物联合的临床应用
感染性心内膜炎
20世纪70年代，β-内酰胺类联合氨基糖苷类药物治疗感染性心内膜炎的研究表明，头孢唑啉联合阿米卡星可提高对金黄色葡萄球菌的杀菌速度，奈夫西林联合庆大霉素可协同清除动物心内膜赘生物中细菌。上述药物产生协同效果的可能机制是，β-内酰胺类破坏细菌细胞壁，使细菌对氨基糖苷类药物的通透性增加。
德林科维奇（Drinkovic）等研究显示，对金黄色葡萄球菌感染所致自体瓣膜心内膜炎，单一与联合抗菌药物使赘生物内细菌阴转率无显著差异。对人工瓣膜心内膜炎，后者较前者更易清除细菌。
法拉格斯（Galagas）等发现，与单独使用β-内酰胺类相比，β-内酰胺类与庆大霉素联合治疗的有效率、患者死亡率、外科手术率及复发率均无显著差异，但后一组患者发生肾功能损害的概率显著高于前者。
社区获得性肺炎
目前，治疗CAP（社区获得性肺炎）是否需要β-内酰胺类联合大环内酯类药物以覆盖非典型病原体的观点也不统一。
弗赖（Frei）等对美国2453例CAP患者进行了回顾性分析，结果表明，在初始时是否使用针对非典型病原菌的药物对临床疗效无影响。迈蒙（Maimon）等对13项CAP相关研究（共4314例患者）进行荟萃分析，结果显示，与单用氟喹诺酮类或β-内酰胺类药物相比，β-内酰胺与大环内酯类联合治疗的效果无显著差异，这提示治疗CAP不必常规使用β-内酰胺联合大环内酯类药物。但两者联合治疗伴脓毒症的肺炎链球菌肺炎的效果优于β-内酰胺单药，可显著降低患者死亡率，其可能原因为大环内酯类药物具免疫调节功能，可抑制细菌毒性代谢物产生，而非两类抗菌药物存在协同效果。
其他
格里布尔（Gribble）等前瞻性观察了哌拉西林单药或与氨基糖苷类联合治疗严重感染的疗效及治疗中耐药菌的发生情况。结果显示，两种治疗方案的疗效相似，但前者耐药菌的检出率显著高于后者（42%对17%，P=0.04）。
拮抗性抗菌作用
针对如何联合应用抗菌药物以克服细菌耐药，2007年蔡特（Chait）等报告了一项有趣的研究结果。环丙沙星联合多西环素对大肠埃希菌表现为拮抗性抗菌作用，敏感菌株生长显著，而耐药菌生长缓慢。这提示拮抗性抗菌药物联合有利于控制细菌耐药，但上述结果尚待进一步证实。
耐药突变预防浓度
近年来，由于抗菌药物耐药突变预防浓度（MPC）被发现，有学者提出了联合用药以关闭耐药突变窗的观点。
细菌自发耐药突变率极低，抗菌药物对耐药菌的选择主要因其浓度处于选择突变窗。处于该浓度范围的抗菌药物可杀灭所有非突变敏感菌，而对耐药突变菌无效。抗菌药物在耐药选择窗中所处时间越长，选择耐药菌的机会越大。
理论上，联合用药可显著降低细菌耐药选择的概率，提高药物浓度或联合用药可避免抗菌药物对耐药菌的选择。但目前尚无利用耐药选择窗指导联合用药的临床研究报告。
联合抗真菌
除上述相关研究外，亦有诸多联合应用抗真菌药物治疗侵袭性真菌感染的研究报告，但研究结果差别较大。
真菌感染诊断较困难，缺乏评价治疗效果的客观标准，抗真菌药物的体内外抗菌活性差别大、价格昂贵及安全性等因素都制约了抗真菌药物临床应用研究的进展。
抗生素联合治疗的目的在于：扩大初始经验性治疗覆盖面，提高治疗方案合理性；通过抗生素间协同作用，增加疗效；用于单药治疗不足以控制的多重感染；减少某些具有较强毒副作用药物的剂量，从而减少不良反应；防止和减少细菌耐药。但联合治疗亦有如下缺点：支持联合治疗的证据主要源自体外实验观察结果；某些药物联合将产生拮抗作用；联合用药毒副作用增加，削弱了其减少细菌耐药的优势；同时使用多种抗生素可增加多重耐药菌的产生。
社区获得性肺炎（CAP）
2007年美国成人CAP诊疗指南推荐，对入住普通病房者，可予呼吸喹诺酮类单药或β-内酰胺类+大环内酯类联合治疗；对入住重症监护病房（ICU）而无耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或假单胞菌感染风险者，可予β-内酰胺类+呼吸喹诺酮类或大环内酯类；如合并假单胞菌感染，则使用β-内酰胺类（哌拉西林-三唑巴坦、头孢吡肟、亚胺培南或美罗培南）+环丙沙星或左氧氟沙星，β-内酰胺类+氨基糖苷类+阿奇霉素或氟喹诺酮类。对青霉素过敏者，可用氨曲南替代β-内酰胺类。
联合一些关于CAP治疗的回顾性研究显示，对于重症CAP和肺炎链球菌菌血症患者，抗生素联合治疗可能更有益。
罗德里格斯（Rodriguez）等对西班牙33个ICU前瞻性队列研究数据的二次分析显示，与单药治疗相比，β-内酰胺类+大环内酯类或氟喹诺酮类两种联合方案均可使合并休克且需血管活性药治疗患者的生存率显著升高；单药与联合治疗对无休克患者的死亡率无影响。
另一项研究比较了β-内酰胺类+大环内酯类与氟喹诺酮类单药治疗肺炎的效果。结果显示，与单药相比，联合治疗可显著降低重症肺炎[肺炎严重度指数（PSI）为V级]患者第14和30天死亡率（8.2%对26.8%，P=0.02和18.4%对36.6%，P=0.05）；两种方案对轻中度肺炎死亡率的影响无差异。
米特斯盖（Metersky）等研究发现，当大环内酯类、氟喹诺酮类和四环素类抗菌药物疗效不佳时，应用覆盖非典型致病菌的联合抗感染治疗可降低CAP患者死亡率。联合方案可降低肺炎所致重度脓毒症患者死亡率，加速呼吸机相关性肺炎（VAP）的炎症消退和脱机，这可能得益于大环内酯类的抗菌、免疫调节和抗炎作用。
由上可见，联合抗菌治疗多用于可能合并非典型病原体感染（特别是非典型病原体感染高发区的CAP）或存在铜绿假单胞菌感染危险因素（结构性肺病、近期应用抗菌药物超过1周、营养不良或存在免疫抑制）的重症CAP患者。
单药托雷斯（Torres）等的一项多中心、随机双盲试验结果表明，氟喹诺酮类单药与头孢曲松+左氧氟沙星联合治疗同样安全有效。
敕市（Chokushi）等发现，与单药相比，联合治疗对合并菌血症的肺炎球菌肺炎患者的死亡率无显著影响，且可增加患者的住院时间。
弗赖（Frei）等发现，与头孢曲松+阿奇霉素治疗相比，左氧氟沙星单药治疗使CAP患者的住院时间（LOS）和静脉使用抗菌药物时间（LOIV）分别缩短0.8和1.2天。造成上述结果的可能原因为，单药治疗常采用口服生物利用度好、便于院外口服序贯治疗的氟喹诺酮类药物，因而缩短了住院时间。
因此，对于轻中度CAP患者，单药治疗的成功率、病原菌清除率及药物不良反应发生率与联合治疗无显著差异，且具有经济学优势。
医院获得性肺炎（HAP）
2005年美国胸科学会（ATS）/美国感染性疾病学会（IDSA）指南推荐，对有多耐药病原体感染风险的患者，经验性抗菌治疗应包括氟喹诺酮类单用或与万古霉素（或利奈唑胺）联用，β-内酰胺类+氨基糖苷类。但目前尚无严格证据支持上述建议。
加尔纳什-蒙特罗（Garnacho-Montero）等对经微生物学证实的铜绿假单胞菌VAP病例进行了回顾性分析。结果显示，联合应用抗生素可显著降低初始抗生素使用不当，而抗生素使用不当与死亡率升高显著相关；在治疗有效的前提下，单药与联合治疗效果相似，这提示在获得药敏试验结果后，将联合治疗转为单药治疗可行且安全。
阿尔茨（Aarts）以7015例VAP患者为研究对象的荟萃分析显示，VAP经验性单药治疗的效果不劣于联合治疗，两方案的患者死亡率、治疗失败率、二重感染率及药物不良反应发生率均无显著差异。研究纳入的常用单药有碳青霉烯、头孢他定、头孢吡肟、环丙沙星和拉氧头孢等，常用联合方案有环丙沙星+美罗培南、头孢吡肟+左氧氟沙星（或阿米卡星）、氨基糖苷类+头孢他啶（或头孢曲松、抗假单胞菌青霉素、碳青霉烯类）。
埃兰德（Heyland）等比较了美罗培南+环丙沙星与美罗培南单药治疗VAP的疗效。结果显示，两组间28天死亡率、ICU住院时间、临床和微生物学治疗反应、耐药菌出现率、粪便难辨梭状芽胞杆菌检出率及真菌定植率均无显著差异；对合并假单胞菌、不动杆菌和多重耐药革兰阴性杆菌感染的患者，联合治疗组的初始治疗充分性和感染微生物的清除均优于单药治疗组。
马尼奥蒂（Magnotti）等发现，单药治疗创伤后绿脓杆菌VAP的微生物清除率高达94.1%。因此无需常规予以联合抗菌治疗。当支气管肺泡灌洗液细菌计数增加或持续阳性时，含氨基糖苷类药物的联合治疗可作为预备方案。对新发VAP和难治性革兰阴性菌感染风险较低的患者，单药与联合治疗效果相当；对难治性革兰阴性菌感染风险较高的患者，联合治疗微生物学和临床效果更好，更安全。
革兰阴性菌血症
尽管体外和动物实验均支持应用联合抗生素治疗革兰阴性菌血症，但联合治疗是否优于单药治疗仍存争议。
铜绿假单胞菌一项纳入200例铜绿假单胞菌菌血症患者的前瞻性研究证实，与单药治疗相比，联合用药可显著降低死亡率（27%对47%）。希尔夫（Hilf）等对200例铜绿假单胞菌菌血症患者进行的前瞻性、多中心观察显示，抗菌药物联合与单药治疗两组患者的生存率分别为73%和53%（P=0.02）；在病情严重的患者（需机械通气或合并低血压、昏迷者）中，两组生存率分别为53%和8%（P=0.02）。因此，临床上发生铜绿假单胞菌感染时，常需抗生素联合治疗。
克雷伯杆菌科尔维柯（Korvick）等研究显示，对克雷伯杆菌菌血症患者，联合与单药治疗的总死亡率无显著差异（82%对80%）；但当合并低血压时，两种方案的患者生存率分别为76%对50%（P＜0.05）。
一项回顾性研究表明，与单药治疗相比，β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗可降低克雷伯杆菌菌血症患者死亡率，且联合用药组患者48小时生存率亦显著高于单药治疗组（100%对53%）。
博迪（Bodey）等研究也证实，头孢菌素+氨基糖苷类联合治疗克雷伯杆菌菌血症优于头孢菌素单药治疗。
肠杆菌属对于肠杆菌属菌血症患者，联合与单药治疗的总生存率无差异（84%对83%），但抗菌药物联用可提高重症患者（生命体征异常、精神状态差、机械通气和心脏停搏）生存率（73%对50%）。
假单胞菌加纳乔（Garnacho）对近年有关假单胞菌感染治疗研究的综述分析显示，对有假单胞菌感染风险的患者，初始治疗时使用两种抗菌药物是合理的。
抗菌药物联合与单用对比循证分析
欧洲肿瘤研究和治疗协作组（EORTC）对发生革兰阴性菌血症的肿瘤合并粒细胞减少患者的研究显示，头孢他定联合长程或短程阿米卡星两种方案的治疗有效率分别为81%和48%（P=0.002）；两方案对粒细胞＜100/mm3患者的有效率分别为50%和6%（P=0.03）；头孢他定联合长程阿米卡星组患者发生二重感染的几率显著低于短程组（4%对24%，P=0.02)。
β-内酰胺类+氟喹诺酮与β-内酰胺类单药治疗需氧革兰阴性杆菌菌血症的研究显示，在病情较重者（菌血症Pitt得分≥4）中，两种方案的28天患者死亡率无显著差异；在病情较轻者（菌血症Pitt得分＜4）中，联合治疗可降低死亡率。一项对612例革兰阴性菌血症患者进行的回顾性研究表明，抗菌药物联用的疗效不优于单药治疗；但在有潜在致死性疾病亚组患者中，两种抗菌药物联用所获生存率高于单药（77%对50%）。一项对肿瘤合并发热、革兰阴性菌血症患者的研究显示，头孢他定+妥布霉素联合与单药治疗的临床效果相当（94%对95%）。
研究显示，与β-内酰胺类单药相比，联合用药对革兰阴性菌血症患者的治疗无优势且增加肾脏毒性，但可降低铜绿假单胞菌及其他多重耐药革兰阴性菌血症、发生中性粒细胞减少症的肿瘤患者死亡率，提高重症患者生存率（73%对50%），不影响二重感染发生率。最近一项有关β-内酰胺类单药或β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗重度脓毒症的荟萃分析显示，两种方案的治疗效果无显著差异。
腹腔感染
腹腔感染的经验治疗常需覆盖肠道革兰阴性杆菌、肠球菌属等需氧菌和脆弱拟杆菌等厌氧菌。对于继发性腹膜炎，常用抗菌药物有氟喹诺酮类、β-内酰胺类+克林霉素或甲硝唑。
雅尔卡（Jaccard）等研究发现，哌拉西林-他唑巴坦和美罗培南-西司他丁单药治疗急性腹膜炎的临床成功率分别为95%和93%。
伊格（Eagye）发现，当未合并肠球菌感染时，美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦单药或头孢曲松（头孢他啶）+克林霉素联合均可用于腹腔感染的治疗；当合并肠球菌感染时，哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南和替加环素均可作为单药治疗选择。
科梅塔（Cometta）比较了美罗培南单药与美罗培南+依替米星治疗严重腹腔感染的效果。结果显示，两方案治疗成功率（80%对86%）及二重感染发生率均无显著差异；单药与联合治疗组分别有8和13例患者发生美罗培南耐药。因此，单药治疗对重症腹腔感染同样有效，且在降低依替米星可能的肾脏毒性同时，并不增加耐药菌株产生。
由于疗效不劣于以氨基糖苷类为基础的传统联合治疗，并可缩短住院日和降低医疗费用，单一药物越来越多地被用于阑尾炎穿孔的治疗。当发生阑尾炎穿孔合并脓毒症时，β-内酰胺类单药与β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗两种方案的患者死亡率无显著差异。
肺囊性纤维化（CF）合并感染
目前，对CF合并感染的治疗方案亦存争议。艾尔菲克（Elphick）等进行的一项随机对照试验，比较了β-内酰胺类、氨基糖苷类单用及两者联合治疗CF的效果。结果显示，单药与联合治疗对患者肺功能、临床症状、细菌学结果及不良反应发生情况的影响均无显著差异。
中性粒细胞减少症
上世纪70～90年代，中性粒细胞减少症发热患者的标准治疗是β-内酰胺类+氨基糖苷类，以广泛覆盖可能病原菌、达到杀菌血药浓度、起协同作用并防止耐药。
但随着新型广谱高效抗菌药物（3、4代抗假单胞菌头孢菌素、氟喹诺酮类、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂）问世，因毒副作用少、给药方便、价格相对便宜等优势，单药治疗被更多地用于粒细胞减少症发热患者。富尔诺（Furno）等以4795例中性粒细胞减少症发热患者为对象的一项荟萃分析比较了单药与联合治疗的效果。结果显示，单药治疗与包括氨基糖苷类在内的联合治疗同样有效；但当怀疑合并革兰阴性菌感染时，应选择β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗；单药治疗常用于合并革兰阳性菌感染。其他研究也表明，β-内酰胺类单药治疗化疗后粒细胞减少症发热患者的疗效不劣于联合治疗（如亚胺培南单药治疗粒细胞缺乏症伴发热患者的效果优于哌拉西林+庆大霉素联合治疗），且前者的二重感染发生率更低、毒副作用更少。
感染性心内膜炎
2008年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC/AHA）感染性心内膜炎防治指南推荐，应选具有协同作用的两种抗菌药物联合治疗，但目前仍缺乏足够证据支持。对于自体瓣膜甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）感染性心内膜炎，常使用β-内酰胺类治疗，在初始3～5天可联合应用氨基糖苷类。研究也表明，与萘夫西林单药相比，萘夫西林+庆大霉素联合治疗可加快细菌清除。对于MRSA感染性心内膜炎，万古霉素是主要的治疗选择，疗程至少为4～6周。对于万古霉素不耐受或治疗失败的患者，可选择达托霉素、利奈唑胺或奎宁环基硫甲基普那霉素/二乙氨乙基-磺酰基普那霉素IA，通常单药治疗已足够。肠球菌感染性心内膜炎对青霉素低耐药，可使用氨苄西林或庆大霉素。万古霉素用于氨苄西林耐药或青霉素过敏者。人工瓣膜感染性心内膜炎（PVE）常见病原体为凝固酶阴性葡萄球菌，其常对甲氧西林耐药，需联合用药。
刘易斯（Lewis）等比较了替考拉宁单药和替考拉宁联合其他抗菌药物对感染性心内膜炎患者的效果。结果显示，联合治疗对自体瓣膜心内膜炎的治疗成功率显著高于单药，但对PVE的效果无显著差异。法拉格斯（Falagas）对2006年以前所有使用β-内酰胺类单药和β-内酰胺类+氨基糖苷类治疗感染性心内膜炎的研究进行了荟萃分析。结果显示，单药与联合治疗在患者死亡率、治愈率及复发率等方面均无差异，而单药治疗组的肾毒性发生率更低。
因此，针对感染性心内膜炎的治疗决策仍需大样本、多中心、随机对照试验以获得明确结论。
2004年，我国卫生部颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》明确规定抗菌药物联合应用指征包括：①病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染；②单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染；③单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染；④需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病；⑤由于药物协同抗菌作用，联合用药时应减少毒性大的抗菌药物剂量，从而减少其毒性反应。
CONCLUSION
CAP对于PSIV级CAP，β-内酰胺类+大环内酯类或氟喹诺酮类疗效优于其中任一单药治疗；对于轻中度CAP，氟喹诺酮类单药与联合治疗同样有效，且可缩短住院时间，具有经济优势。
VAP对于新发VAP和难治性革兰阴性菌感染风险较低的患者，单药与联合治疗效果相当；对于难治性革兰阴性菌感染风险较高的患者，推荐β-内酰胺类+氨基糖苷类联合治疗。
脓毒症当脓毒症患者存在免疫缺陷、合并严重躯体疾病、致病菌为铜绿假单胞菌或其他多重耐药革兰阴性菌（鲍曼不动杆菌、阴沟肠杆菌、克雷伯杆菌）时，联合优于单药治疗。
粒细胞缺乏症当粒细胞缺乏症患者发生可疑假单胞菌或其他耐药革兰阴性菌感染，出现脓毒症和感染性休克时，应进行联合抗菌治疗。其余情况下，单药不劣于联合治疗，且前者发生二重感染和不良反应的概率更低。
腹腔感染对于腹腔感染，单药与联合治疗的疗效无差异，联合使用氨基糖苷类可增加肾毒性且不能减少耐药菌的产生。推荐使用的药物有左氧氟沙星、哌拉西林-他唑巴坦、美罗培南、替加环素和β-内酰胺类+克林霉素。
感染性心内膜炎由于致死率较高，治疗感染性心内膜炎需尽快杀灭心内膜或心瓣膜赘生物中的病原菌，因此联合治疗更加安全。但尚需更多研究证实。
抗菌药物降阶梯治疗
致重症感染的病原体包括革兰阴性杆菌（GNR），常为多重耐药（MDR）。
据报告，在中国2001-2008年大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌中产超广谱β内酰胺酶（ESBL）的比例增大，2008年分别达60.2%和45.7%；但2003-2008年，对碳青霉烯类的敏感性仍接近100%。1997-2006年在欧洲肺炎克雷伯杆菌对头孢菌素类、哌拉西林/他唑巴坦、喹诺酮类和氨基糖苷类敏感性下降，对碳青霉烯类敏感性最佳。
不同碳青霉烯类抗菌活性存在差异。有研究分析铜绿假单胞菌的体外活性，1993-2002年对亚胺培南敏感的菌株所占比例自95.7%降至81.7%，而2002年对美罗培南敏感的菌株比例（90.1%）较1999年（93.2%）无明显变化；亚胺培南的最低抑菌浓度（MIC）增大至16mg/L，高于美罗培南（4-8mg/L）。据报告，2003-2008年在中国，552株铜绿假单胞菌对美罗培南和亚胺培南的敏感性分别为80.4%和71.5%；454株不动杆菌对碳青霉烯类的敏感性仅次于多黏菌素。
以碳青霉烯类为基础的治疗方案受青睐
据报告，对碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌的最佳治疗方案为美罗培南＋氨苄西林-舒巴坦及黏菌素+利福平或其他抗生素。另有研究在体外对48株MDR鲍曼不动杆菌分析发现，美罗培南+舒巴坦对约70%菌株呈协同或部分协同作用。针对呼吸机相关肺炎（VAP）的研究发现，以碳青霉烯类为基础的方案可覆盖更多病原体。
2005年美国胸科学会（ATS）指南指出，如证实不动杆菌属存在，最有效的药物为碳青霉烯类、舒巴坦、黏菌素和多黏菌素，无数据表明联合治疗能改善临床预后（Ⅱ级证据）。
对碳青霉烯类耐药的机制主要是产生碳青霉烯酶，还有产ESBL/头孢菌素酶（AmpC）与孔道蛋白缺失两种机制共存。据报告，碳青霉烯类耐药菌株中KPC酶产生与既往应用碳青霉烯类无关，而与应用喹诺酮类或酶抑制复合制剂明显相关。最近有研究发现，碳青霉烯类的应用与美罗培南高水平耐药（MIC≥32mg/L）铜绿假单胞菌（MRPA）感染无显著相关性。上述研究都强调了感控工作的重要性。
延长用药时间或可增加抗菌疗效
MIC影响预后有研究发现，头孢吡肟对部分GNR为高MIC时（8mg/L），虽以折点判断为敏感，但病死率高达56.3%；另一关于铜绿假单胞菌菌血症中哌拉西林/他唑巴坦MIC对预后影响的研究结论类似。输注时间与抗菌活性相关β内酰胺类药物抗菌活性与血浆游离药物浓度高于MIC的时间（T＞MIC）有关，延长输注时间可使T＞MIC明显增加。相同剂量碳青霉烯类（500mg）的输注时间由1h延长至4h时，其T＞MIC由31%增至49%。2009年一项研究对10例脓毒症患者随机予美罗培南连续静脉给药或间歇给药，结果为，与间歇给药比，连续静脉给药可在血浆及组织中均维持较高的中位谷浓度（分别为0对7mg/L和0对4mg/L），且T＞MIC可达100%。有研究分析不同抗生素对GNR杀菌达标的累积反应分数[(CFR)，CFR>90%的方案可能为抗生素经验治疗的合理选择]发现，对铜绿假单胞菌，亚胺培南标准输液方案的CFR仅为74.6%-80.4%，而美罗培南输注3小时（1-2gq8h）的CFR为91.8%-96.6%；延长美罗培南输注时间可使其CFR较标准用法提高4%。
降阶梯目的：改善预后，减少耐药
降阶梯治疗如何具体实施
以VAP为例，优化抗生素治疗的原则包括：正确的给药途径、及时的初始治疗、应用降阶梯策略、恰当的病原体覆盖以及正确充足的给药剂量。针对VAP的降阶梯策略为：①初始治疗采用基于当地抗菌谱的联合治疗[如碳青霉烯类+抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）药物]，依据是否有脓毒症选择加用氨基糖苷类；②据微生物学结果在48h修正方案，行呼吸道分泌物检查（如支气管肺泡液灌洗），依结果积极实施降阶梯策略；③建立治疗时间标准，几乎均为7-8天，除非有延长治疗的明确指征。
降阶梯策略可使患者获益
研究发现，实施降阶梯策略使患者接受正确抗生素初始治疗的机会明显增加（自48.0%增至94.2%），应用抗生素时间缩短（自平均14.8天减至8.6天）；正确的初始治疗和整体抗生素治疗时间缩短使耐药菌的出现明显减少。另一研究纳入115例ICU的VAP患者，发现其中100例接受了正确的抗生素治疗，其病死率低于未接受正确治疗组（20%对47%）；约50%患者成功接受了降阶梯治疗。有研究纳入398例ICU的可疑VAP患者，观察初始治疗方案与临床预后的关系，结果为，需要升阶梯治疗患者的病死率显著高于接受降阶梯治疗者（42.6%对17.0%）；初始治疗选择碳青霉烯类的患者接受升阶梯治疗的比例最低（9%）。该研究亦反映了选择正确初始治疗的重要性。
附件二：
抗菌药物分类参照表
1、青霉素类：青霉素，青霉素V，阿莫西林，氨苄西林，苯唑西林，氯唑西林，普鲁卡因青霉素，苄星青霉素，哌拉西林，美洛西林，替卡西林，阿洛西林，美西林，羧苄西林，磺苄西林，呋布西林，萘夫西林，双氯西林，匹氨西林，阿帕西林，阿扑西林，匹美西林，甲氧西林，仑氨西林，福米西林，氟氯西林
2、青霉素类复方制剂：阿莫西林/氟氯西林，阿莫西林/双氯西林，氨苄西林/氯唑西林
3、青霉素类＋酶抑制剂：氨苄西林/舒巴坦，阿莫西林/克拉维酸，替卡西林/克拉维酸，阿莫西林/舒巴坦，美洛西林/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦，哌拉西林/舒巴坦
4、一代头孢菌素：头孢氨苄，头孢唑林，头孢羟氨苄，头孢拉定，头孢噻吩，头孢噻啶，头孢硫脒，头孢乙氰，头孢替唑，头孢匹林
5、二代头孢菌素：头孢呋辛，头孢克洛，头孢孟多，头孢替安，头孢丙烯，头孢雷特，头孢尼西
6、三代头孢菌素：头孢噻肟，头孢曲松，头孢哌酮，头孢他啶，头孢克肟，头孢泊肟，头孢甲肟，头孢地秦，头孢磺啶，头孢唑喃，头孢唑肟、头孢咪唑，头孢他美酯，头孢特伦酯，头孢布坦，头孢地尼，头孢匹胺
7、四代头孢菌素：头孢吡肟，头孢克定，头孢匹罗
8、头孢菌素类＋酶抑制剂：头孢哌酮/舒巴坦，头孢哌酮/他唑巴坦，头孢噻肟/舒巴坦，头孢曲松/舒巴坦
9、碳青酶烯类：硫霉素，亚胺培南/西司他丁，美罗培南，帕尼培南，厄他培南
10、其它β-内酰胺类：拉氧头孢，氟氧头孢；头孢米诺，头孢西丁，头孢美唑，头孢替坦，头孢拉宗；氨曲南
11、氨基苷类：链霉素，卡那霉素，阿米卡星，核糖霉素，妥布霉素，庆大霉素，西索米星，奈替米星，小诺米星，异帕米星，阿司米星，依替米星，大观霉素，地贝卡星，巴龙霉素，新霉素
12、四环素类：四环素，土霉素，多西环素，米诺环素，金霉素，胍甲环素，地美环素，美他环素
13、大环内酯类：红霉素，琥乙霉素，罗红霉素，克拉霉素，阿奇霉素，泰利霉素，地红霉素，吉他霉素，乙酰吉他霉素，麦迪霉素，乙酰麦迪霉素，交沙霉素，麦白霉素，罗他霉素，螺旋霉素，乙酰螺旋霉素，竹桃霉素，依托红霉素，氟红霉素
14、糖肽类：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁
15、磺胺类：磺胺嘧啶，复方新诺明，磺胺甲恶唑，柳氮磺吡啶，磺胺米隆，磺胺二甲嘧啶，磺胺二甲异嘧啶，磺胺异唑，磺胺苯吡唑，磺胺对甲氧嘧啶，磺胺多辛，磺胺脒，酞磺醋胺，琥磺胺噻唑，磺胺林，甲氧苄啶
16、喹诺酮类：呲哌酸，诺氟沙星，氧氟沙星，左氧氟沙星，环丙沙星，依诺沙星，洛美沙星，培氟沙星，芦氟沙星，司氟沙星，萘啶酸，氟罗沙星，莫西沙星，格帕沙星，曲伐沙星，淋沙星，吉米沙星，加替沙星，妥舒沙星，帕珠沙星，司帕沙星
17、硝咪唑类：甲硝唑，替硝唑，奥硝唑
18、林可胺类：林可霉素，克林霉素
19、磷霉素类：磷霉素
20、酰胺醇类：氯霉素，甲砜霉素
21、其它β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦，克拉维酸，他唑巴坦
22、其它类：利奈唑胺；多粘菌素B，粘菌素；杆菌肽；夫西地酸钠，新生霉素
23、抗真菌类：两性霉素B，两性霉素B脂质体，制霉菌素，灰黄霉素，克念菌素，咪康唑，酮康唑，益康唑，依曲康唑，氟康唑，噻康唑，伏立康唑，泊沙康唑，克霉唑，联笨苄唑，氟胞嘧啶，特比萘芬，卡泊芬净，阿莫罗芬，萘替芬，环吡酮胺，托萘酯，美帕曲星
说明：1.上述分类中未涉及的抗菌药物请根据药物说明书归入相应的类别，如不属于前21类，则归入其它类。
2.含植物成分的抗菌药、抗结核病药、抗麻风病药、抗病毒药、抗寄生虫药均为敖此表中。
3．此分类表仅供参考。
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