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病因/伤害
(A)etiology/Harm
卫生部中国循证医学中心
循证医学教育部网上合作研究中心
四川大学华西医院循证医学与临床流行病学中心
董碧蓉
LearningObjectives
?掌握伤害研究证据的评价标准及其循证
回答相关临床问题的方法和步骤
Applythevaliditycriteriaforharmstudiesto
anarticleconcerningaquestionofadverse
eventsduetopharmacotherapy
?了解病例对照研究方法学、强度及不足
Understandthemethodology,
strengthsandweaknessesofacase-
controlstudy
LearningObjectives
?了解oddsratio(比值比）含义及应用于
临床病例中的意义
Understandthemeaningofanodds
ratioandhowtoapplyittoaclinical
case
?了解混杂的原理及在该举例中可能产生
的混杂因素
Understandtheprincipleofconfoundingandbe
abletogenerateexamplesofpossible
confoundersinthisexample
Question
?你在临床中遇到过病人询问或担心药物不良反
应吗？
?你是根据什么回答病人的？
病因学问题
Etiologyproblems
?病因学问题包括病因（causation)和伤害（harm)
?是疾病与可疑暴露因素之间进行因果联系强度的问题
?病因学研究：即试图确定临床的某种特殊情况是否由
某一因素引起
–口服避孕药引起高凝状态？如果“yes”,byhowmuch?
–喹若类影响儿童软骨发育？
?临床医生经常遇到病人面临的伤害暴露
–医疗所致（器械、药物等）
–环境因素
?每天都有来自不同的信息提醒人们某种干预（药物）
引起危及健康的情况
Examples
?硅树脂隆胸后发生乳癌？Breastcancerafter
augmentationwithsiliconeimplants
?无电的电线经过头顶影响健康？PowerLines
powerlessagainsthealth
?雌激素替代治疗增加子宫内膜癌危险？HRT
increasesriskofuterinecancer
?手机影响起搏器？Cellularphonescancause
pacemakerproblems
?孕妇工作在显示器终端增加流产危险？
?beta-adrenergicagonistsinthe
treatmentofasthma？
2
建立因果关系的重要性
?临床医生面临这些问题，必须寻找关联强度
高，与病人实际相关的证据。
?病因学研究的重要性就在于能否确定“因-果”联
系"causalrelationship".。
?这并非易事。
?寻找相关的harm研究证据来回答所提出的这方
面问题，即为“harm”的循证实践。
病例
?高加索人，69岁
?过去史：高血压，高脂血症
?全膝关节置换术后3天，无手术并发症
?术后3天，出现易激、瞻妄和性格改变
?目前用药:
–双克25mgpoqd
–辛伐他丁20mgpoqd
–劳拉西泮1-2mgI.v.q2prnagitation
–苯海拉明25mgqhsprnsleep
–控制性静脉吗啡
不良反应循证实践4步骤
FourSteps
Stepone:提出并转化不良反应的临床问
题Askingclinical
questions
Steptwo:检索证据
Acquirethe
evidence
Stepthree:评价证据
Appraisingtheliterature
Stepfour:应用证据
Applyingthe
StepOne提出临床问题
?是否患者所用药物，特别是安定或自控镇痛吗
啡与患者的谵妄状态有关？
?积极术后镇痛虽必要，但继续使用是否安全？
??Ifanyofhermedicationmightbecontributingtoher
delirium,specifically,benzodiazepinesormorphine
PCA.
??treatthepainaggressivelyisnecessary，，Ifitissafe
tocontinuethismedication?
转化为可回答的临床问题
Converttoclinicalquestions
?术后患者的谵妄是否与安定有关?
?术后患者的谵妄是否与麻醉药物（包括吗
啡）有关?
?Inpostoperativepatients,arebenzodiazepines
associatedwithdelirium?
?Inpostoperativepatients,arenarcotic
drugs(includingmorphine)associatedwith
delirium?
按PICO原则构建问题
?Patient:patientswithpostoperative
?Intervention:benzodiazepines
?Comparise:nobenzodiazepines
?Outcome:delirium
那种研究设计最能回答该问题？
3
ETIOLOGYSEARCHTECHNIQUES
?有主题词、次主题词和关键词检索
?可以通过确定特异的病因原（如microorganisms,
environmentalandsocialfactors,and
personalhabits）作为关键词检索。
RecommendedEtiology
SubjectHeadings
?Cross-sectionalStudies
?OddsRatio
?Risk
?RiskFactors
?AnalyticStudies
?Case-controlStudies
?Retrospective
studies
?CohortStudies
?Longitudinal
Studies
?ProspectiveStudies
?Follow-upStudies
RecommendedEtiology
Subheadings(attachto
subject)
?etiology(et)
?chemicallyinduced(ci)
RecommendedEtiology
KeywordSearches
尽量将这些关键词联合起来放入检索框
?(risk$orcohort$orfollow-upor
predict$orcasecontrol$).ti,ab,sh.
?(casecontrol).ti,ab,sh.
?(cause$orcausat$orcausingor
causal$oretiol$).ti,ab,sh.
检索结果
1、JAMA,November16,1994-Vol
272,no.19
Therelationshipofpostoperative
deliriumwithpsychoactive
medication.
2、ACPjournalClubMay-June
1995;122:80
Meperidineandbenzodiazepines
wereassociatedwithpostoperative
deliriun.
StepThree:评价证据
?Aretheresultsofthestudy
valid
结果是否真实?
?Whataretheresults
结果的临床重要性如何?
4
Validity
?病因学或不良反应研究是否采用了论证
强度高的研究设计方法？
病例对照研究
（Case－ControlStudy）
选择患有特定疾病的人群作为病例组，以
不患有该病但具有可比性的人群作为对照组，
调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的
比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及
其关联程度大小的一种观察性研究方法。
巢式病例对照研究
nestedcase-controlstudy
?亦称套叠式病例对照研究或队列内病例对照研
究。
?是将队列研究与病例对照研究相结合的一种双向
研究设计。
?在进行队列研究的基础上，收集队列成员的暴露
信息以及有关的资料，确认随访期内发生的病例
数，然后以队列中发现的病例作为病例组，对照
组来自同一个队列，进行病例对照研究。
研究的设计模式
?运作开始时按照队列研究进行，随访至满足病
例对照研究的样本量为止
?将所有病例作为病例组，在队列中选择对照
组，按病例对照研究分析结果，余病例不用
1.结果是否真实
Aretheresulitsvalid?
?研究开始前，两组预后是否相似（可比性）?
?研究开始后，两组预后是否仍然保持一致?
A.Didexperimentalandcontrolgroupsbegin
thestudywithasimilarprognosis?
B.Didexperimentalandcontrolgroupsretain
asimilarprognosisafterthestudystarted?
A.研究开始前两组预后是否相似
（具有可比性）?包括2点
1.两组人群中，跟预后相关的暴露因素是否相
似，在分析中是否进行了矫正
Didtheinvestigatorsdemonstrate
similarityinallknowndeterminantsof
outcome?Didtheadjustfordifferences
intheanalysis?
5
回答1
?Yes
?病例组：纳入术后2-5天发生谵妄的患者，考
虑麻醉影响，排除了术后第一天发生谵妄的病
人
?对照组：来自于术前队列没有发生谵妄的患者
与病例组2:1配对。但是对照组具有与病例组
术前一样的发生谵妄的危险特征（列出的7条
标准），住院时间与病例组发生谵妄的时间一
致。
Answer2
Deliriumriskassessment
队列中的所有病人进行了面试，达到7项谵妄
危险标准：
年龄、认知功能差、躯体功能差、自述
酗酒史，术前血钠、血钾、血糖明显异常，夹层主
动脉瘤手术和非心脏性胸腔手术。
2.对于case-controlstudies，两组人群的暴
露因素测量方法是否相同？
Wereexposedpatientsequally
likelytobeidentifiedinthetwo
groups?
A.研究开始前两组预后是否相似
（具有可比性）?回答
?Yes
?从队列中确定了1341例患者，所有患者均进
行了多方面的术前评估，包括复习病史，体格
检查，功能和认知检查，实验室检查等，无论
是否术后发生谵妄与否，所有病人均进行了同
样的数据收集。
?所以两组患者的测量方法是一致的。
B.研究开始后，两组
预后是否具有一致性
1.因果效应的测定方法是否一致，是否盲法？
Weretheoutcomesmeasuredinthesame
wayinthegroupsbeingcompared?
2.随访时间是否足够？
Wasfollow-upsufficientlycomplete?
1.Weretheoutcomesandexposures
measuredinthesamewayinthegroups
beingcompared?
因果效应（结果与宝路）的测定方法在组中
是否一致,具有可比性吗?
(blind)是否盲法?
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Answer
?所有患者的全部数据是通过统一的
medicationflowsheet和painservice
orders进行的采集。
?药物暴露根据护士“药物治疗单”和“疼痛执行
单”收集，而非医生的医嘱，以保症病人确实用
过该药。
?对资料评价者采用盲法（不知道研究假设），
两组病人均在谵妄发生前24小时收集所用药
物，以排除谵妄后所给药物的混淆。
可能的混杂因素
Possibleconfounders
?谵妄早期症状（失眠、激越）尚未被识别前用
安定控制症状，而导致病人暴露于安定，误认
为是安定所致。
?其他重叠因素导致了这些药物的使用（失眠、
躁动、控制疼痛）
2.Wasfollow-upsufficiently
complete?
随访时间是否足够（观察时间）
Answer:
Follow-upwascompletedforthosewho
remainedhospitalizedforthe5daysofthedata
collectionperiod,Thosewhoweredischarge
earlywerenotfollowedoutsidethehospital.
住院时间达住院时间达5天者完成了随访，较早出院者天者完成了随访，较早出院者
未完成随访未完成随访,,未进行院外随访。未进行院外随访。
?病例对照研究不涉及到失访
真实性评价总结
结果是什么?临床重要性如何？
Whataretheresults?
1.Howstrongistheassociation
betweenexposureandoutcome?
暴露与结果联系的强度如何?
（因果联系强度）
病例-对照研究资料整理表
研究因素
暴露
疾病
合计
病例对照
＋aba+b=n1
－cdc+d=n0
合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t
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病因学研究常用的统计学指标
?因果相关性强度指标：
RR（前瞻性），OR（回顾性）
?相对危险度：病因暴露组的发病率与未暴露组
发病率的比值
RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]
?比值比：病例组中暴露于该因素者与未暴露者
之间的比值为对照组中该项比值
OR=ad/bc
?1.2-1.5弱；1.6-2.9中等；3.0以上强
常用统计学指标
?因果关系精确度指标：
RR或OR的95%CI
?相对危险增加率RRI
?绝对危险增加率ARI
?发生一例不良反应所需治疗的患者数NNH
Narcoticagents
?OnlyMeperidinewasassociatedwith
delirium(OR:7;95%CI:1.3-5.5)
ofnote,narcoticmedicationswerecoomonlyusedwithroughly95%
ofallpatients(casesandcontrols)reveivingcarcoticsduringthe24-
hourperiodofanalysis
?Epiduralanesthesiawasassociatedwith
delirium(OR:2.3;CI:1.2-4.4)
(thismayberelatedtothehighproportionofpatientswhohad
epiduralanesthesiawithmeperidineastheagentused)
?Patient-controlledanesthesiawasnot
associatedwithdelirium(OR:1.1;CI:0.5-2.2)
Answer
Benzodiazepines
?Thesedrugswereusedlessfrequentlywith
21%ofcasesand8%ofcontrolsreceiving
benzodiazepinesduringthe24-hourperiod
ofanalysis.
?Overly,bezodiazepineswereassociated
withdelirium(OR:3.0;CI:1.3-6.8)
?Long-actingbenzo(OR5.4;CI1.0-29.2)>
shortacting(OR2.6;CI1.1-6.5)
?High-dosebenzo(OR3.3;CI1.0-11)>low
dose(OR2.6;CI0.8-9.1).
Answer
Anticholinergicagents
?Werenotassociatedwithdelirium(OR
1.5;CI0.6-3.4)
(Therelativelysmallproportionofpatients
receivingthesedrugsduringthe24-hour
periodofanalysis（9%）mayhavelimited
powertodetectadifferenceinthiscategory).
Answer
2.因果关系的强度
和精确度如何
?苯二氮卓类药物应用与谵妄的发生有关，暴露
人群21%（case)vs8%(control）
–OR3.0,95%CI:1.3-6.8
?长效OR5.4,95%CI:1.0-29.2
?强于短效OR2.6,95%CI:1.1-6.5
?高剂量OR3.3,95%CI:1.0-11
?强于低剂量OR2.6,95%CI:0.8-9.1
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StepFour:是否能将此结果
应用到我的病人身上
1.危险大小如何？
Whatwasthemagnitudeoftherisk?
2.是否应该终止暴露因素？
ShouldIattempttostoptheexposure?
1.纳入研究的对象是否与自己面临的
具体病人不同
?年龄
?社会阶层
?副作用产生的危险程度
?对治疗的反应
Answer
?所有未选择性非心脏病手术患者，来自于波
士顿Brigham和妇女医院
?平均年龄73岁
?近半数病人是骨科手术，50%为妇女，种族不
清楚。
Forthosecharacteristicsdescribed,the
patientsinthestudyarequitesimilartomy
ownpatient.
2.Wasthedurationoffollow-upadequate?
随访时间是否足够?
随访时间足够，但研究可能失访了部分早出院
的病人。
术后这几天发生谵妄的可能性最大，但是
我们也许会漏掉个别早出院，晚发谵妄的患者
?Yes
?Theoddsratiosfordevelopmentofdeliriumwhen
exposedtobenzodiazepineswas3.0
?Thispapergivesevidencethattheassociationmay
bestrongerforlongeractingmedicationaswellasfor
higherdoseofmedication.
?Ourpatientisonalongactingdrug(lorazepam)with
potentialfor“highdoses”(anythinggreaterthan1mg).
Itwouldbeprudenttostopthisexposureinthis
patient.
3ShouldIattempttostopthe
exposure?
是否应该终止暴露因素?Forquestion2
?Inthisstudy,onlymeperidinewasassociatedwith
delirium(OR2.7).Morphine,byPCAwasnot
associatedwithdelirium(OR0.9;CI0.4-1.9).
(maybeinsufficientpowertodetectdifference)
?Inthissetting,itmightbereasonabletocautiously
continueourpatient’sPCAmorphinepain
managementatthelowestpossibledose,includinga
strategytoaugmentpainmanagementwithnon-
narcoticmedications(e.g.NSAIDS)andswitchto
thesemedicationswhenpaincontrolallows.
9
ClinicalApplication
?当论证强度较强时(magnitudeofrisk
isstrong)，有替代，肯定停药；
?证据不是很强时，如NSIDS，无替代，要
考虑停与不停的利弊
?也许证据很弱，病人非要用？
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