糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见糖皮质激素在慢性疼痛治疗中应用的专家意见（2007）徐建国（执笔）、田玉科、王国林、葛衡江、黄宇光疼痛是机体对损伤和潜在组织损伤所引起的不愉快的感觉和情绪体验。如果疼痛持续存在，程度为中到重度，在特定情况下不能缓解，可能伴有抑郁、焦虑等改变，则成为慢性疼痛。临床上慢性疼痛的治疗用药包括非甾体类抗炎药、阿片类药物及镇痛辅助药等，其中糖皮质激素（GCS）的消炎和镇痛不容忽视，而且随着其镇痛机制的进一步阐明及新制剂的开发，GCS在疼痛中治疗上的应用越来越受到人们的关注。1949年Hench等发现GCS可以缓解类风湿性关节炎的症状。半个世纪以来，GCS在疼痛治疗领域的应用经历了滥用、怯用和今日之合理应用三个阶段。合理选择适应证、药物剂型、给药剂量和用药方法是使用GCS安全有效的关键。一、糖皮质激素的药理作用内源性糖皮质激素由肾上腺皮质束状带分泌，通过与受体结合介导基因表达从而发挥药理学效应。糖皮质激素为脂溶性激素，穿过细胞膜后与胞质内的糖皮质激素受体（GR）结合，后者是由90KD的热休克蛋白（hsp90）和p59蛋白组成的大分子复合体。随后hsp90从复合物上解离下来，而活化的GCS-GR复合体迅速进入细胞核内，以二聚集体形式与靶基因启动子上的GCS反应成分或称反应元件（GRE）结合，促进或抑制靶基因的转录，通过调控基因产物最终产生药理学效应或毒性反应。此外糖皮质激素受体复合物（GC-GR复合物）和其他转录因子，如NF-κB，活化蛋白（AP-1）等转录因子相互作用，抑制炎性基因的表达，起到间接的基因调控作用。GCS和GR结合后还可通过非基因机制启动一系列细胞内抗炎转导过程发生级联反应。研究表明，除了胞质内糖皮质激素受体外，细胞膜还可能存在GCS的特异性受体mGR，作用与诱导淋巴细胞凋亡有关。大剂量GCS若溶解在细胞膜中可影响膜的理化性质及膜离子通道的蛋白功能，低胞质内的钙离子浓度，阻断免疫细胞的活化。糖皮质激素在慢性疼痛治疗中主要起抗炎和镇痛两方面的作用，是其治疗炎性疼痛的主要药理依据。糖皮质激素的抗炎机制包括：通过稳定白细胞溶酶体膜防止白细胞释放有害的酸性水解酶；抑制巨噬细胞、中性粒细胞及单核细胞向炎性部位趋化聚集和移至血管外，减轻组织炎性反应；减弱白细胞对毛细血管内皮细胞的黏附；增加血管张力，降低毛细血管通透性及水肿形成；减少补体合成，抑制肥大细胞脱颗粒，减少组胺及激肽释放；抑制磷脂酶A的活性，减少前列腺素、白三烯、血小板活化因子的合成释放；抑制成纤维细胞增生、胶原沉积，从而减少瘢痕形成等。糖皮质激素局部注射在神经根病变，神经根损伤，周围神经病变，肌肉韧带损伤等治疗中具有确切而显著的镇痛效果，可能存在以下机制：局部注射糖皮质激素和局部麻醉药可保持注射部位较高的药物浓度，两者都有止痛作用；其与局麻药都有稳定细胞膜，减少受损神经纤维或敏化背根神经节异常放电的特性，从而阻滞疼痛神经纤维的传递；能阻断神经肽的合成并抑制磷脂酶活性。通过减轻受损神经根的炎症作用，糖皮质激素能改善微循环，避免神经的缺血性损伤，同时药液的“冲洗”作用能减少局部炎症介质浓度（例如IL-1、TNF、磷脂酶A），减轻硬膜和周围组织的粘连；能抑制胶质细胞产生的细胞因子和炎症介质（如TNFα、IL-1、NO、活性氧化自由基）；可抑制前列腺素的合成，从而降低后角神经元敏化和继发的中枢“上发条”（wind-up）现象。二、糖皮质激素的毒副作用荟萃分析显示糖皮质激素的不良反应发生率与用药剂量和时间呈正比。其毒副作用和并发症如下：1.内分泌系统肾上腺功能抑制、肾上腺皮质功能亢进、库欣综合征、高糖血症、免疫抑制、低钾血症、闭经、月经失调、生长迟缓。2.心血管系统高血压、液体潴留、充血性心力衰竭、深静脉血栓。3.骨骼肌系统骨质疏松、骨缺血性坏死、病理性骨折、肌营养不良及萎缩、肌痛、关节痛。4.心理影响情绪波动、欣快、失眠、焦虑、抑郁。5.消化系统溃疡性食管炎、胃溃疡、胃出血、腹泻、便秘。6.眼视网膜出血、后囊下白内障、眼内压增高、眼球突出、青光眼、视神经受损，继发性真菌脓肿。7.皮肤系统面部潮红、创面愈合迟缓、色素沉着过度或不足、皮炎、多毛、皮肤萎缩、无菌性脓肿。8.代谢和免疫高糖血症、脂肪重分布、水钠潴留、免疫力低下易继发感染。9.神经系统头痛、眩晕、躁动、多动症。10.心理影响情绪波动、失眠、精神病、焦虑、欣快、抑郁。11.嗅觉丧失多见于倍他米松局部注射。12.偶见发热，硬膜外脂肪增生。13.过敏反应主要是制剂中添加剂所致。三、糖皮质激素慢性疼痛治疗中的适应证1.肌肉韧带劳损2.无菌性炎症及创伤后遗症3.癌痛4.神经根病变引起的疼痛5.风湿病引起的疼痛6.软组织、骨关节无菌性炎症引起的疼痛7.神经病理性疼痛8.复杂性区域疼痛综合征等四、给药途径由于病变部位药物浓度较低或不确定性，口服、静脉或肌肉注射GCS等全身给药途径主要用于治疗适用于全身给药的疾病，如慢性结缔组织病口服给药是主要途径，一般而言静脉或肌肉给药多用于大剂量冲击疗法或用于急性抗炎消肿，而口服给药用于维持治疗。关节腔内（如肩关节、膝关节）、关节周围、肌腱和韧带周围、软组织敏感点局部注射是慢性疼痛治疗的有效给药途径。硬膜外腔激素注射在临床上应用比较广泛，主要治疗各种脊柱病变引起的背痛，因为它能选择性作用于病变部位，并持续较高的药物浓度，而且比鞘内给药更加安全。临床上硬膜外腔注射激素对下列背痛综合征有一定效果：局部椎间盘突出或环撕裂引起的轴痛；髓核脱出或脊髓硬化等压迫引起的神经根病变；非压迫性炎症引起的脊神经根炎；带状疱疹引起的疼痛。糖皮质激素鞘内给药仍有争议。有文献指出若将激素注入蛛网膜下隙，则目前市场上销售的任何糖皮质激素都可能有潜在的毒副反应。在大鼠等动物模型中也证明神经内或神经周围注射糖皮质激素都能产生神经毒性作用，神经内给药毒性反应更明显。神经受损程度与不同给药类型也有关，地塞米松毒性最小，甲基泼尼松龙和曲安萘德次之，乙曲安奈德和氢化可的松毒性最重，可造成严重轴突变性。不适用于有证据表明鞘内注射甲基泼尼松龙和地塞米松未发生明显的粘连性蛛网膜炎。也有认为鞘内注射甲基泼尼松龙后的局部炎症作用归因于聚乙二醇介质的作用，只有在远高于临床浓度时才出现无菌性脑膜炎，而且是可逆的。一组7000例硬膜外腔糖皮质激素治疗的患者未发现1例罹患蛛网膜炎者。五、糖皮质激素的不同制剂表1临床常用糖皮质激素的药理学特性类别药物等效剂量硬膜外腔剂量抗炎强度水盐潴留短效氢化可的松20mgN/A11可的松25mg0.80.8中效泼尼松5mgN/A40.8泼尼松龙5mg40.8甲基泼尼松龙4mg40～80mg50.5二乙酸曲安奈德4mg25～50mg50曲安奈德4mg20～40mg50长效倍他米松0.6mg6～12mg25～350地塞米松0.75mg5～10mg100N/A表示不适用（notapplicable）与氢化可的松相比，甲强龙、曲安奈德、地塞米松和倍他米松的盐皮质激素作用微弱，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴抑制作用轻微（地塞米松除外），不良反应均较轻。倍他米松和地塞米松因其作用时间长，对生长的抑制作用较弱，对HPA轴的抑制作用较短效者明显。另一方面，不同的激素剂型亦有不同特性：甲强龙醋酸盐和地塞米松磷酸盐为水溶制剂，对组织刺激小，局部注射和硬膜外给药疗效可维持约24小时；康宁克通-A（曲安奈德/Kenacort-A）为混悬液，对局部刺激作用较大，可引起注射部位疼痛，不适用于静脉和硬膜外腔注射，疗效可维持约7天；得宝松（Diprospan）为倍他米松磷酸钠2mg与二丙酸倍他米松5mg组成的复方制剂，局部注射前者易溶于水被迅速吸收而起效，1小时后达到血浆峰浓度，后者微溶于水，缓慢经组织吸收维持疗效，局部注射和硬膜外注射作用可维持3～4周。其制剂为0.2u半球状微晶体混悬液，局部刺激小，可用于肌肉内或硬膜外腔注射，但不用于静脉或皮下注射。临床上选用糖皮质激素治疗疼痛时应正确选择适应证，注意药物种类及剂型，例如中效的甲强龙可用于癌痛的治疗，康宁克通-A在关节痛、肩周炎、慢性腰腿痛、腱鞘炎及多种皮肤病的治疗中能发挥较好疗效，得宝松的局部注射对神经根病变引起的疼痛、风湿病引起的疼痛、软组织或骨关节无菌性炎症引起的疼痛和复杂性区域疼痛综合征等都有一定的镇痛效果，应用比较广泛。临床上糖皮质激素长期大量使用的副作用和停药后反跳效应是造成不良反应的两个主要方面，为保证药物的安全使用应遵循下列原则：尽量使用最低有效浓度，疾病允许时即停药；尽量进行物理治疗，避免制动，预防肌肉疾病；防止反跳现象出现；补钙剂量最低1500mg/d；补充维生素D，最低400～800IU/d；双磷酸盐治疗7.5mg/d，最少3个月；对患者进行药物不良反应的教育，医患共同预防并发症发生。 而且,?焦虑,?开发,?抑郁
长效糖皮质激素混悬剂在临床中的应用
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??长效糖皮质激素混悬剂具有使用剂量小、作用时间长和发生反馈抑制的可能性小之优点，所以临床上应用广泛，尤其是近年来新产品不断上市，给临床应用带来了更多选择，现介绍如下。
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??1曲安奈德?作用时间可维持2~3周，适用于皮肤病、过敏性鼻炎、支气管哮喘、颈肩腰腿痛的神经阻滞、各类关节炎的关节腔注射等。
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??曲安奈德对局部组织和神经组织的刺激显著低于强地松龙。有人将曲安奈德和强地松龙分别注射在大鼠的坐骨神经进行对比研究，1月后处死大鼠，将坐骨神经在电镜下观察，发现曲安奈德较强地松龙对神经细胞的损害轻。临床研究表明局注射曲安奈德较强地松龙12小时内由于药物刺激导致的疼痛轻。
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??2?得宝松?美国先灵保雅制药有限公司生产，国内引进在临床上的应用己近10年。得宝松每ml注射液由5mg二丙酸倍他米松和2mg倍他米松磷酸二钠组成。倍他米松磷酸二钠可溶于水，在体内很快吸收而迅速起效，而二丙酸倍他米松微溶于水，可在体内储存而缓慢吸收,维持3~6周的作用时间。得宝松具有较强的抗炎抗过敏作用，对局限性神经性皮炎、湿疹、斑秃、瘢痕疙瘩等形成的皮损治疗效果显著。对过敏性鼻炎和严重的支气管哮喘肌肉注射可维持稳定的血药浓度。并适用于慢性疼痛疾患如肩周炎、腰背肌筋膜炎、肱骨外上髁炎及腱鞘炎等神经阻滞主药。关节腔注射对软骨的损害小。有研究表明，得宝松的抗炎、抗风湿和抗过敏作用与强地松龙等其他混悬剂有无法比拟的优点。得宝松同样会导致反馈抑制,但作用很小而且是可逆性的。
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??3?利美达松?由日本绿十字株式会社生产，是地塞米松的一种新型缓释剂--棕榈酸脂质体制剂。具有抗炎作用强，维持时间长，可静脉注射和副作用少而轻的优点。利美达松对炎症组织有趋向性，使炎症组织中药物浓度较高，因而在局部作用强。有人对糖尿病患者应用利美达松(4mg／周，连用4周)后,未见血糖增高。一项临床研究结果表明所有长效糖皮质激素混悬剂中唯有利美达松的治疗指数最高，对局部组织的刺激最小，全身副作用最轻。可广泛用于慢性过敏性疾病、风湿病、皮肤病及疼痛疾患的治疗。
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??长效糖皮质激素混悬剂肌肉或静脉注射仍应严格掌握适应证。在局部使用对一些认为相对禁忌的患者可短时间小剂量使用,很少发生严重的副作用和反馈抑制。但对于库兴症、严重感染、高血压、精神病、糖尿病、活动性结核病及溃疡病、近期骨折或手术的患者仍应避免使用。对水痘、孕妇、哺乳期妇女则应绝对禁忌。
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