南京医科大学第一附属医院
殷凯生难治性哮喘的现代诊断与治疗
一、难治性哮喘的定义Refractoryasthma（RA）
Difficult-to-control-asthma（DTCA）对常规治疗（包括最大推荐剂量的吸入型糖
皮质激素治疗）后症状仍难以控制的哮喘约占5%，是临床难题，也是造成哮喘病情迁延，并发肺源性心脏病、呼吸衰竭，
甚至致死的重要原因。二、临床类型急性重症哮喘脆性哮喘（brittleasthma）慢性难治性哮喘致死性哮喘
（一）急性重症哮喘又称哮喘持续状态1、常伴有高碳酸血症或需要机械通气；
2、即使接受了“充分的”治疗后，仍可再次出现严重的哮喘发作；
3、需要接受多个疗程的全身性激素治疗；4、诱因：未及时给予抗炎药物治疗、对阿司匹林等
非甾体类抗炎药物过敏、职业性哮喘、心理-社会性因素等（二）脆性哮喘的分型
I型虽经积极、正规的治疗，仍有持续的、非常明显的PEF波动和反复哮喘发作；II型在哮喘
控制“良好”的情况下，突然发生急性哮喘发作。（二）脆性哮喘的临床特征1、可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟
（I型）至数小时（II型）内发作哮喘；2、长期给予糖皮质激素（口服或吸入）治疗不能
防止其急性发作；3、发作间歇期肺功能可能正常；4、PEF变异率大，多在夜间或凌晨急性降低；5、危险因
素：包括特应性、突发的食物不耐受、心理-社会学因素等。（三）慢性难治性哮喘存在持
续性、“固定性”气道阻塞临床特征——1、肺功能进行性下降；
2、口服糖皮质激素常无效，表现为激素部分抵抗或激素依赖。（四）致死性哮喘1、发生过需要气管插管的呼吸衰竭2、伴有呼
吸性酸中毒的哮喘发作；3、在长期口服激素的情况下仍有2次以上因哮喘发作而住院；4、有过2次哮喘
并发气胸或纵隔气肿；5、危险因素：血嗜酸细胞↑↑、PEF波动率↑↑、大量吸烟、高龄、低FEV1等。
但是Robertson等对澳大利亚维多利亚省所有死于哮喘儿童和成人的调查结果显示——＜20%的病
人具有上述特征，近30%的哮喘病人在致死性发作前仅被诊断为轻度哮喘，该调查结果提示，即使病情较轻的
哮喘病人也面临致死性发作的危险。三、难治性哮喘的形成原因1、有遗传倾向者2、1岁前发病者
3、40岁以后发病者4、非速发性变态反应引起者5、阿司匹林引起的喘息6、难以脱
离接触的过敏原（如霉菌、感染）7、非特异刺激诱发的哮喘（气道反应性亢进）8、不恰当的对症治疗等。
Tsuya等研究了难治性哮喘患者的肺机械功的特点，发现——难治性哮喘患者均存在有小气道阻塞和肺的弹性
回缩力降低，经过有效的治疗后，肺弹性回缩力可恢复正常。结论：肺弹性回缩力降低在难治性哮喘的发病中可能具有重要的意
义。三、常见难治性哮喘的原因及处理（一）非支气管哮喘引起的“难治性哮喘”症状对于那些
给予正规、积极的抗哮喘治疗，症状仍无明显改善的患者，应与下列疾病引起的“哮喘样”症状加以鉴别。1、心源性哮喘
-----------------------------------------------
-----------------------支气管哮喘
心源性哮喘-----------------------------------------------------
--------------------------------病史哮喘发作史，
心脏病史过敏疾病史
发病年龄青少年多见老年人多见发病季节
春秋季不明显肺部体征
广泛的哮鸣音闻及多量干、湿性罗音，
咳粉红色泡沫样痰心脏体征
正常左心增大，闻及病理性
杂音和奔马律
胸部X线透亮度增强左心增大、肺透亮度减低有效药物
β2激动剂、氨茶碱洋地黄、氨茶碱、吗啡、
利尿剂2、COPD合并张力性气胸
尽管给予了大剂量的激素和β2激动剂等药物，患者的气喘症状仍无法缓解。提高对本病的
警惕，作认真、细致的体检，及时拍摄胸部X线片可明确诊断。患侧胸膜腔闭式引流可迅速缓解症状。3、气
道或纵隔肿瘤（1）既往多无反复发作性喘息史，气喘症状逐渐加重，无明显的缓解期；
（2）中老年患者多见；（3）多呈吸气性呼吸困难，三凹征明显，哮鸣音多为局限性
；（4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续痰中带血等症状；（5）平喘药物治
疗常无效。如出现下列情况应考虑气管内肿瘤：（1）无明显诱因出现喘憋；
（2）喘憋症状与体位有关；（3）有时伴有吞咽不适感；（4）颈部有风箱样呼吸音；（5）解
痉药无明显疗效。4、变态反应性支气管肺曲菌病Hinson等1952年首先报告。
由熏烟色曲菌等在特应性个体中引起的一种呼吸道变态反应性疾病。哮喘症状是ABPA患者的常见症状，有喘息症状
的患者中约1%～2%为本病患者。变态反应性支气管肺曲菌病的诊断标准主要标准1．哮
喘2．外周血嗜酸细胞数＞1000/mm33．曲霉菌抗原速发型皮肤反应（+）
4．血中抗曲霉菌抗原的IgG沉淀抗体（+）5．肺部出现短暂性、游走性浸
润影6．近心端支气管扩张次要标准1．痰培养曲霉菌（+）；2．
棕色痰拴；3．用曲霉菌抗原皮试迟发型（arthas）反应（+）。5、肉芽肿性肺部疾病
肉芽肿性肺部疾病（Granulomatouslungdiseases，GLD）是指一组累及肺部的肉芽肿
性疾病。可能出现哮喘样症状，需与支气管哮喘相鉴别。（1）结节性多动脉炎（polyarteritisnodosa）
免疫性疾病，以全身广泛的中小动脉进行性炎症、坏死性病变为特征。多见于20～50岁男性
。1/3病例累及肺部，1/5有喘息症状和外周血嗜酸细胞↑，1/4在起病前曾用过包括磺胺类药物在内的多种药物，糖皮质激素治疗有效
。以上临床特点，使其可与支气管哮喘相混淆。（2）Churg-Strauss综合征
又称过敏性性肉芽肿。与药物、细菌、血清等过敏原引起的III型变态反应有关，中青年多见，患者常有哮喘和过敏
性鼻炎等症状，过敏原皮试结果可呈阳性。有人报告应用白三烯受体拮抗剂治疗的哮喘病人可发生CSS。推测其原
因可能与治疗后全身应用的激素的剂量减少有关。（3）变应性肉芽肿性血管炎较少见的系统性血管炎，主要侵犯小动脉和
小静脉，常侵犯细小动脉，可累及多种器官。本病以肺部浸润和周围性血管嗜酸细胞显著增多为特征。本病患者中98%～
100%可出现哮喘症状。（4）支气管向心性肉芽肿病Liebow（1973年）首先报
告本病。23例患者中，10例属于哮喘型，患者的平均年龄为22岁；13例为非哮喘型，发病的年龄较晚，平均为50岁。
哮喘组患者有无法预测的哮喘发作和脓性分泌物，其中多数（9/10）有血嗜酸细胞增多。6、复发性多软
骨炎因气管支架软化及气管后壁异常增宽，气道不能维持原来的正常形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气
道狭窄或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣。本病虽不多见，但国内、外文献中均有被长期误诊为“难治性”哮喘的报告。
7、情感性喉喘息喘息症状和体征的发生与患者的精神因素有关，而不具有哮喘的
病理生理特点：肺泡气-动脉血氧分压差（A-aDO2）不增大，胸部X线无过度充气征，小气道功能正常、气道反应
性不增高。患者以颈部的喘鸣音最响亮。停用所有的平喘药物，给予精神科治疗可使“难治性哮喘”症状缓解。
8、声带功能失调综合征声带闭合不全，尤其在吸气时，常被误诊为支气管哮喘。
美国国立犹太医院中25%的“重度哮喘”最后被确诊为声带功能不全。流速容量环中吸气支平坦是本病的特
征，纤维喉镜也有助于本病的诊断。综上所述，在处理所谓“难治性哮喘”时，应首先明确该患者是否是支气管哮喘
？而不应一味在增加平喘药的种类和剂量等方面下工夫。（二）胃食道反流（GER）引起的哮喘Osler（1
892）在医学教科书中就已指出，哮喘病人知道以中餐为主，以避免因晚餐进食过多而导致哮喘发作。Mays（197
6）提出“胃性哮喘”的概念。近20年来的众多研究证明，GER是引起难治性哮喘的重要原因之一。
Mays等报告，难治性哮喘病人中46%合并有GER，对照组仅5%。Shapiro等报告，一组激素依赖性
哮喘患者中GER的发生率高达47%。机制（1）迷走神经反射学说（2
）微量误吸学说治疗抗哮喘药物+抗反流药物（三）过敏原等致喘因子持续存在
1、尘螨（dustmites）2、花粉豚草、黄蒿3、霉菌链格孢霉、毛发癣
菌4、蟑螂5、阿司匹林等解热镇痛药阿司匹林哮喘发作严
重、治疗困难、可引起死亡。但尚未引起医务人员和哮喘患者们的足够重视。新近有人报告，在ICU病房内接受机械通气
治疗的支气管哮喘患者中，8%对阿司匹林类解热镇痛药不耐受。6、义齿或其它金属异物国
外文献报告，一些临床上症状顽固、难以治疗的哮喘病人，经过详细询问病史后疑及其哮喘症状可能与金属义齿有关。将义齿更换为非金属材料后，
其支气管哮喘症状不治而愈。我们遇到数例因肌肉内嵌有金属异物而导致哮喘症状难治的病例。8
、食物或添加剂9、蚕丝10、职业性变应原邻苯二甲酸酐（PA）
甲苯二异氰酸甲酯（TDI）、木尘、鼠尿等。
处理要点1、临床医师应熟悉过敏原（包括少见的致喘原）2、详细询问病
史首次哮喘发作的时间、季节、诱因、场所，哮喘经常发作的时间、季节、诱因、
场所，有无因居住或工作环境改变而影响哮喘发作的频度或严重程度，
哮喘发作前生活习惯、工作环境、饮食、药物、宠物、衣着等情况的改变等.3
、指导患者记“哮喘日记”，并定期分析4、辅助检查：过敏原皮试、血清总IgE和抗原特异性IgE含量的测定、外周血或
痰液嗜酸细胞计数、BDT、HRBT、嗜酸细胞阳离子蛋白（ECP）含量测定，以及吸入性变应原过筛试验等5、采用排除法鉴别
可疑的致喘因子（四）副鼻窦炎引起的哮喘过敏性鼻炎、鼻息肉和副鼻窦炎等均与
支气管哮喘的发病有关。其中，副鼻窦炎与难治性哮喘的关系较为密切。我国天津儿童医院范永琛等分析了120例小儿慢
性上颌窦炎，其中66.6%并发支气管哮喘。导致支气管哮喘难治化的机制
1、副鼻窦粘膜上皮受炎性刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管“神经反射放大作用”而引起支气管痉挛；2、副鼻窦内的
细菌随鼻窦分泌物向下流进支气管和肺，加重气道炎症和阻塞；3、上、下气道形成的慢性嗜酸细胞性炎症，使纤毛清除功能受损
、上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露等。处理要点1、及时明
确诊断：根椐临床症状（慢性鼻塞、流脓涕、头晕）、体征（副鼻窦压痛）、副鼻窦X线摄片，以及副鼻窦腔穿刺抽出脓性液体可确定诊断。
副鼻窦X线相的Wald诊断标准——①一侧或两侧上颌窦弥漫性密度增高；
②粘膜厚度≥5mm；③气液相。2、下鼻甲穿刺抽脓根据细菌培养和
药物敏感试验结果选用适当的抗生素治疗4～6周；3、外科手术治疗切除肉眼可见的阻塞性息肉样病变，使感染
的副鼻窦引流通畅。近年来采用功能性内窥镜鼻窦手术可通过更为合理的进路而使紊乱的副鼻窦功能恢复正常；4、1%麻
黄素和1%阿托品溶液滴鼻可暂时消除鼻塞症状。Slaven等报告，18例激素依赖型难治性哮喘，治
愈副鼻窦炎后，15例哮喘患者的症状明显改善，能减少或完全停用激素。Rachelefsky等观察的38例
伴有副鼻窦炎的哮喘儿童，每天均需口服平喘药才能控制哮喘症状，其中6例需要隔日口服糖皮质激素。经2～4周抗生素治疗后，该组38例患
儿均可不用强的松，也不必每日应用平喘药，67%患儿的肺功能恢复正常。（五）潜在的肺部感染
15名口服激素（平均35mg/d强的松）依赖性重度哮喘病人的支气管活检发现，这些病人以中性粒细胞和炎症介
质（血栓烷和LTB4）的增加为特征。该结果提示，难治性哮喘可能与支原体、衣原体等潜在感染有关，而主张给予克拉霉
素等治疗。（六）对平喘药的“耐药”对β2激动剂的“耐药（tolerance
）”、“失敏（disensitization）”、“快速减敏（tachyphylaxis）”和“受体下调”；例
如，过量应用异丙肾上腺素气雾剂后引起的“闭锁肺综合征”处理要点（1）避免长期、单一地大量
应用短效β2受体激动剂治疗哮喘。（2）正在规则应用β2受体激动剂的哮喘患者如病情恶化，即使该药已无效也不可立即停
药。（3）I级和II级哮喘：按需应用β2激动剂III级
和IV哮喘：吸入激素+LABA（七）抗β2受体自身抗体的产生体内产生的自身抗体
能自发地引起或改变临床内分泌状态和神经肌肉的功能。由它们引起的疾病统称为“自身免疫性受体病”。Venter等
1980年首先报告。Wallukat等1991年证明，重度哮喘患者的血清能使β2受体激动剂正性变时反应平
均抑制83%，我们建立了β2受体激动剂对
裸鼠心肌细胞的正性变时反应体系，发现——（1）重度哮喘患者血清对克仑特罗正性变时反应的抑制率为72%，而正常者结果
阴性（2）检出的抗β2受体的自身抗体为IgG型导致难治性哮喘的可能机制
与β2受体结合，加速受体的降解封闭β2受体，导致受体功能低下
处理要点（1）有条件者直接检测哮喘患者血清中抗β2受体的有无，也可通过间接方法证实
哮喘患者血清中有无β受体的“阻断因子”。（2）必要时应用较大剂量的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。
（八）依从性差许多“难治性哮喘”与依从性差有关。Dekker等对荷兰156名患者的
调查结果发现，在严重哮喘患者中不服从治疗的情况相当严重。Rea等指出，如果哮喘病人从未作过肺功能检测，其死
亡率可增加3倍。依从性差的主要表现低感知者
轻信广告、轻信游医不愿应用吸入疗法不敢使用糖皮质激素
擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“秘方”、“验方”。
处理要点1、加强对病人及家属的教育，建立医患之间的良好的合作关系：
2、针对每一位哮喘患者造成依从性差的具体原因，有的放矢地采取措施。国外有学者主张通过上午测定血可的松浓度可评价口服激素病人的依从性
。3、开设哮喘专病门诊和专家门诊（九）特应性哮喘特应症（atopy）一词在
1925年由Coca首先提出，在希腊语是“古怪病”，代表与家庭血统（即遗传）有明显关系的一类变态反应性疾病。特
应症患者易受不良环境因素的影响而发展成为难治性哮喘。特应症患者往往对多种过敏原均呈阳性皮试反应。这种患者减
敏治疗的疗效不好，成为难治性哮喘的原因之一。新近研究发现，β2受体的遗传具有多态性（polymorphy
izm），重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖型哮喘病人β受体16位的精氨酸（Arg）常常被甘氨酸（Gly）所替换。
处理要点1、遗传筛查有助于确定易感哮喘的高危者，在幼年即对其进行哮喘的预防和治疗。
2、具有不同遗传变异的个体可能会对同一种治疗有不同的反应，因此了解某一具体哮喘病人的基因型将有助于制定最佳的治疗方案。
3、如果能确定与支气管哮喘发病有关的一个关键基因，可望采取基因治疗。四、难治性哮喘的处理策略
1．检查该患者是否患支气管哮喘？2．发现难治性哮喘的病因，并给予相应的特殊治疗；
3．确定选用何种吸入技术；4．评价病人对治疗的依从性；5．简化疗法；6．针对高危病人给予强化监
测。（二）难治性哮喘诊断流程图：Irwin等应用下列系统性程序来处理难治性哮喘，使74%的病例得到了有效
的诊治1、对于经过积极、正规的平喘治疗而气道阻塞症状依然存在的病人，应作支气管激发试验和外周血嗜酸细胞计数。如果乙
酰甲胆碱激发试验阴性和（或）外周血嗜酸细胞数不增高，不支持症状性支气管哮喘的诊断。2、详细询问他
是否有泛酸、胸骨后烧灼感和上腹正中疼痛等临床症状？是否需要作食道内pH的动态监测？对于伴有GER的支气管哮喘患者，应积极给予治疗。
3、该患者是否已正规应用过气道抗炎剂，如吸入性糖皮质激素或色甘酸钠等？对于未坚持吸入足量糖皮质激
素的哮喘患者，应及时纠正。4、伴有副鼻窦炎支气管哮喘患者应当给予局部穿刺、冲洗、引流和全
身应用抗感染药物。5、该患者是否对阿司匹林等非固醇类抗炎剂和亚硫酸盐、酒石酸盐等食物添加剂过敏？
如果是，则应避免接触这些过敏原。6、该患者是否患有变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）？如果是，则应较长期口服糖皮质激素。7、该患者是否有必要给予细胞毒性药物（如氨甲喋呤）？部分难治性哮喘患者需要细胞毒性药物的治疗。最新研究资料显示，重度难治性哮喘病人气道中胶原沉积与轻度哮喘之间无显著性区别。该结果提示，“不可逆”的大气道纤维化可能不是哮喘不可逆的原因。因此，我们有可能发现一种新疗法来逆转激素治疗无效的哮喘的某些病理学改变。症状-咳嗽、气喘、胸闷、呼吸困难、咳痰典型哮喘.发作史.家族史.儿童气喘.昼夜变异.以SABA治疗有效COPD.每日吸烟超过20支.环境污染.儿童期慢性呼吸道感染支气管扩张.慢性脓性痰.肺结核后心功能不全.早期发病.劳累性呼吸困难.心脏病史（有/无）CXRECG利尿肺功能测定哮喘考虑哮喘考虑CRDs其他CRDs≥15%＜15%≥15%＜15%使用SABA后FEV1≥15%哮喘肺功能测定FEV1/FVCFEV1/FVC＜70%DLCOCOPDHRCT支气管扩张≤70%＞70%＜15%进行PEF昼夜变异试验≥15%哮喘≤15%进行PEFR变异试验 |
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