·讲座·
原因不明发热的诊断思路
陆传统,叶俊茂
【中图分类号】R581.2【文献标识码】C【文章编号】1671-0800(2004)07-0435-04
原因不明发热(Feverofunex2
plainedOrigin,FUO),通常指成人发热
连续3周以上,体温≥38.3℃,经完整
的病史询问、仔细体格检查、常规实验
室检验、放射检查和特殊的血清学试
验后仍不能明确诊断的疾病。
对于原因不明发热病人,仔细询
问病史十分重要,通过仔细询问病史,
有关社会、职业、旅行和医疗史等新线
索会随之发现。反复细致的体格检查
也同样重要,应特别注意皮肤黏膜、淋
巴结和腹部区域的检查。基本的实验
室检查应重复进行,如血细胞分类计
数、血沉、尿液分析、肝功能试验、迟发
型变态反应的皮肤试验和大便隐血试
验等。大多数急性炎症病人伴有贫
血。白细胞分类能提供有价值的诊断
线索:中性白细胞增多提示潜在性的
细菌感染;单核细胞增多提示结核、布
鲁氏菌病、炎症性肠道疾病或其他慢
性炎症;淋巴细胞减少提示免疫缺陷
或恶性肿瘤。血沉明显升高提示巨细
胞病/短暂性动脉炎、风湿病、Still’s
病、细菌性心内膜炎或其他隐匿性感
染。上述疾病多半出现实验室检查异
常。如果碱性磷酸酶水平升高,首先
应予以考虑肝脏的阻塞性或浸润性疾
病,尽管非特异性升高也时有发生。
原因不明发热的病因最终可通过
病原学检查、活组织检查和综合分析
确诊。仔细复读原先的X线片有助于
肺部小肿瘤、肺部炎症、肺结核等的确
诊;腹部超声、放射性同位素白细胞形
态标记、深部X线摄片、MRI有助于肝
作者单位:宁波市传染病医院,浙江宁
波315010
作者简介:陆传统(1957-),男,浙江省
宁波市人,主治医师,发表论文8篇。
脏、胆囊、脾和盆腔部位的肿瘤和脓肿
的检查。这些检查手段可以减少剖腹
探查术的施行。
根据临床检查提示,必要时可进
行血(包括分支杆菌)、尿(如怀疑结核
应包括分支杆菌)和其他体液(脑脊
液、腹水、胸水)培养。对于复杂病例,
进行脓腔内含物的厌氧菌培养、血培
养寻找需要复杂营养的细菌、酵母菌
和真菌均有所帮助。活组织检查也可
采用,对怀疑肝脏、肺、骨骼和其他深
部活组织脓肿和肿瘤的病人,应用组
织穿刺活检是很有价值的。
经过各种周密仔细的检查评估
后,70%～90%的原因不明发热病例
能明确诊断。
原因不明发热,一般可分成六大
类(见表1)。
表1原因不明发热的分类
分类疾病名称
感染性疾病
脓肿肝脓肿,肝下脓肿,胆囊脓肿,膈下脓肿,脾脓肿,阑尾周围
脓肿,肾周围脓肿,骨盆脓肿,其他部位脓肿
肉芽肿肺外和粟粒性结核肉芽肿,非典型性分支杆菌感染肉芽
肿,真菌感染肉芽肿
血管内感染导管相关性心内膜炎,脑膜炎球菌血症,淋球菌血症,李氏
特菌、布鲁氏菌、鼠咬热、回归热所致的血管内感染
病毒、立克次氏体、衣原
体感染
感染性单核细胞增多症,巨细胞病毒感染,HIV感染,肝
炎,Q热,鹦鹉热
寄生虫感染肠外阿米巴感染,疟疾,弓型体病
非感染性炎症疾患
胶原血管性疾病风湿热,系统性红斑狼疮,风湿性关节炎(尤其是Still’s
病),血管炎(各种类型)
肉芽肿类肉瘤病,肉芽肿性肝炎,克罗恩氏病
组织损伤肺栓塞,镰状细胞病,溶血性贫血
肿瘤
淋巴瘤/白血病何杰金和非何杰金淋巴瘤,急性白血病,脑脊髓综合征
癌肾癌,胰腺癌,肝癌,胃肠道癌,肺癌,转移性癌
前房黏液瘤
中枢神经系统肿瘤
药物热磺胺类,青霉素类,硫尿嘧啶,巴比妥类,奎尼丁,轻泻药
(尤其是酚酞)
人为疾病注射毒物,体温计使用不当
其他原因家族性地中海热,法伯瑞病,周期性中性白细胞减少症
1感染性疾病
感染性疾病约占FUO的50%。
根据感染的病原学不同,可分为细菌
(含结核菌)、病毒、支原体、衣原体、立
克次体、螺旋体、原虫。根据感染的部
位分全身性感染和局灶性感染。局灶
性感染,常因原发感染部位的症状不
显著而不能明确表现。诊断感染性疾
病时要考虑病人本身的体质和免疫力
情况,流行病学资料也很重要。有些
疾病并不属于本地流行病,但随着人
·534·现代实用医学2004年7月第16卷第7期
口流动性增加和国际国内交往频繁,
有可能出现对本地来说是新的感染
(传染)病,故不能放松对此类疾病的
警惕。诊断时首先要考虑常见病、多
发病,但也不能无视少见病、非流行
病。
1.1败血症发热无明显局灶症状,
首先应考虑败血症。临床诊断的线索
有发病的原因:如皮肤感染,疮疖,外
伤史,呼吸道、泌尿道、胆道的感染史。
发热伴全身中毒症状,皮疹,肝脾肿
大,病情迁移者可发现各部位的迁移
病灶,包括皮肤、肺、关节、骨髓、心包、
心内膜等。败血症的诊断依赖于血培
养结果和药敏试验结果。因广泛应用
抗生素以及L型菌、厌氧菌培养要一
定条件,血培养阴性仍不能排除败血
症。提高血培养阳性率,要注意以下
方面:尽可能在应用抗生素前采集样
本,已用的要停用抗生素1～3天;在
寒战高热时采样,血量要足够(幼儿
5ml,成人10ml以上);多次反复送检,
同时作L型菌、厌氧菌、真菌培养,培
养时可加入破坏抗生素的药物(如硫
酸镁、β2内酰胺酶、对氧苯甲酸)或作血
块培养。作骨髓、脓液、痰液、脑脊液、
胸腹水培养以提高培养率。已用抗生
素而发热不退者应考虑抗生素的选
择、配伍是否正确,以及厌氧菌、真菌
的感染。
1.2伤寒、副伤寒伤寒、副伤寒是
长期发热的主要原因之一。未能及时
诊断的原因与肥达反应、血培养阴性
及用药不当有关。其发热的特点是在
2周以后一般为稽留热型,不典型者可
为弛张热或不规则热,少有寒战,出汗
不多,中毒症状包括无欲貌、表情淡
漠、呆滞、重听;消化道症状包括腹泻
或便秘,右下腹常有压痛。反复做肥
达氏反应,血、骨髓、大便、尿液培养有
助于及时诊断。血嗜酸性细胞减少或
消失不是伤寒特有的,但有助于诊断。
并发肠出血、肠穿孔时诊断应不再有
疑问。
1.3布氏杆菌病主要流行于东北、
西北、西南牧区及农村,有接触史,包
括饲养羊、猪、牛,毛皮加工,饮用乳
汁。临床表现有长期发热,多汗,关节
痛,睾丸炎,并有易复发的特点。发热
与症状分离:高热时无明显不适,热退
后症状反而加重。多汗是本病的特征
之一,夜间、凌晨热退而大汗淋漓,虚
弱无力。不发热者也有多汗。关节痛
常发生在大关节,如髋、肩、膝关节、非
对称性局部红肿,急性期呈游走性,慢
性期固定;伴神经痛、肌肉痛、坐骨神
经或腰骶神经痛。可伴脑膜炎、脊髓
炎、肝脾淋巴结肿大。发热自愈后可
复发,抗菌治疗后也可复发。血白细
胞数正常或减少、淋巴或单核细胞增
高。确诊有赖于血、骨髓培养及淋巴
结组织、脑脊液、关节液培养。可做血
清凝集试验(Wright’stest)等。
1.4亚急性感染性心内膜炎心脏
杂音是最有价值的体征。但临床表现
涉及多种脏器,既有多样性又缺乏特
异性,如贫血、血尿、脾肿大、栓塞及血
白细胞升高。因此高热病人要注意听
心脏杂音,尤其是主动脉瓣关闭不全
杂音。病人常有心瓣膜病的病史。个
别无心脏杂音的病人,晚期有心力衰
竭表现。亚急性感染性心内膜炎的菌
血症为持续性,无需在高热时采样,但
要注意重复采样,足够血量。
1.5局灶性感染局灶性感染如缺
乏局灶性表现,会给诊断带来困难。
要注意呼吸道、胆道、泌尿道、腹腔、脑
膜的病史和症状、体征。对各部位采
样作细菌培养,如作痰液培养、十二指
肠引流液、中段尿培养、脑脊液检查。
B超、CT、MRI检查可搜寻到各部位的
潜在性病灶,如脾脓肿、腹腔脓肿等。
1.6结核病结核病约占感染性发
热的一半,是引起FUO的比较常见的
原因。疑为结核病的线索有:①结核
毒性症状:乏力、纳差、盗汗、消瘦;②
发热高但中毒症状不显著;③粟粒性
肺结核早期在胸片上未表现,但有咳
嗽、气急、心率增快及心悸症状;④血
沉增快,γ球蛋白增高;⑤随着病情进
展,各部位结核会逐渐出现该部位的
症状体征。确诊结核病有难度:PPD
试验阳性率不高,阴性不能排除结核;
各种标本结核菌培养阳性率低;PCR
检查TB2DNA未广泛开展,且存在假
阳性假阴性。高度怀疑者可作诊断性
治疗。
1.7巨细胞病毒感染具有复杂多
样性,常表现为发热及肝损害。新生
儿先天性感染为多脏器多系统损害,
涉及呼吸、神经、肝脏损害;4岁以下幼
儿可表现为长期发热、呼吸道感染,类
似百日咳样咳嗽;7岁以下可表现为病
毒性肝炎。成年人的感染病例可出现
长期发热、乏力、肌肉酸痛及肝功能损
害,血象可见单核细胞、淋巴细胞、异
型淋巴细胞增多。诊断依赖于血清学
检查,血清CMV抗体、CMV2IgM阳性
可以明确诊断,要注意类风湿因子干
扰产生的假阳性,婴儿产生IgM能力
差可致假阴性。观察CMV2IgG动态
变化,由阴转阳或滴度增高4倍以上
可以诊断。严重免疫缺陷者可致假阴
性。
1.8传染性单核细胞增多症除发
热外,可有咽痛、淋巴结及肝脾肿大,
也可有皮疹及神经症状。血象改变是
主要特症,白细胞增高,单核细胞增
高,异型淋巴细胞>10%或绝对值>
1.0×109/L具有诊断价值。其他可测
嗜异凝集试验,EBV抗体及EBV2DNA
等。
1.9艾滋病当高危人群(性乱交、
长期药瘾、输血制品等)存在持续发
热,体重下降10%以上,全身淋巴结肿
大及多种系统疾病(如长期咳嗽、腹泻
等)时要注意,关键是检测HIV抗体,
还要检测P24(核心蛋白)抗体和gp120
(包膜糖蛋白)抗体,ELISA法连续2
次阳性,再作WB(免疫印迹法)确定。
1.10病毒性脑炎散发性病毒性脑
炎可有多种临床表现,有的病人持续
发热而缺乏脑实质和脑膜刺激征而辗
转求诊。诊断的关键是检查脑脊液改
变,神经系统检查可发现巴氏征阳性
及其他椎体系体征。结核性脑膜炎及
新型隐球菌脑膜炎也有类似的情况,
要注意脑脊液的鉴别。
1.11莱姆病是蜱传播的伯氏疏螺
旋体感染,有地域局限性,多发生在林
区。临床表现复杂多样,易误诊。特
征性症状为蜱叮咬后出现慢性游走性
皮肤红斑,红斑移动至叮咬口之外,逐
渐增大,可呈手掌般大小,伴灼热痒痛
·634·ModernPracticalMedicine,July2004,Vol.16,No.7
感,后期可出现多系统损害,累及神经
系统及心血管系统,晚期为关节损害。
皮肤红斑、系统损害、关节病变三期症
状可单独出现,故引起诊断的困难,确
诊有赖于特异性抗体IgM、IgG的检
测。
1.12阿米巴病肠阿米巴病在腹泻
后可致阿米巴肝炎。肝脏内未见实质
性占位病变。阿米巴肝脓肿在脓肿未
液化前影像学诊断也无特异性,病人
表现为长期发热和消耗症状,肝肿大、
压痛,白细胞增多,随着病情的进展诊
断可逐渐明确。发热伴肝内液性囊肿
强烈提示本病。在B超引导下肝脓肿
穿刺发现棕褐色、巧克力糊状、粘稠带
腥臭味的脓液可以确诊。找到阿米巴
原虫诊断无疑。
1.13黑热病由杜氏利什曼原虫引
起,以白蛉为传播媒介,称为内脏利什
曼病,在我国长江以北平原及西北、西
南地区流行。临床表现为不规则长期
发热,脾脏进行性肿大,全血细胞减
少,血浆球蛋白增高。发热的特点是
起病缓,热型多样,早晚双峰热,虽长
期发热但一般情况尚可,全身中毒症
状轻,高热可持续数月,亦可持续一段
时间后热退但过一段时间后复升。诊
断有赖于骨髓或淋巴结穿刺寻找病原
体,也可用PCR、ELISA法作免疫学检
查。
1.14急性血吸虫病在流行区接触
疫水(如洪灾时)后感染,发热时伴有
荨麻疹、淋巴结肿大、神经性水肿、肝
脾肿大、腹痛腹泻等症状。血嗜酸性
细胞增高,提示是寄生虫病急性感染。
诊断依据流行病学史、临床症状及大
便找虫卵、毛蚴孵化试验及免疫学检
查。
1.15深部真菌病深部真菌病一般
表现为急性发热。在特殊病人中(如
慢性消耗性疾病,免疫状态低下,长期
应用广谱抗生素、长期静脉置管者)在
原发疾病基础上会继发深部真菌感
染。诊断有赖于细菌培养和鉴定。念
球菌可引起各部位的感染,开放性腔
道检出念珠菌诊断不可靠,血液、体
液、尿液和密闭部位分离出念球菌是
诊断的可靠依据。近期隐球菌感染发
病率有所上升。组织胞浆菌病和曲菌
病多侵蚀肺部,对发热伴呼吸道感染、
疑为肺结核但缺乏结核的证据及肺
炎、肺脓肿者应予考虑。
1.16其他如弓形体等疾病也偶有
报道。
2肿瘤
肿瘤引起的FUO约占20%。可
分为实体瘤及非实体瘤,非实体瘤主
要见于血液系统恶性肿瘤,实体瘤则
为各器官肿瘤,常因起病隐匿而漏诊。
2.1淋巴瘤是常见的引起FUO的
肿瘤。临床表现为无痛性淋巴结肿
大,伴发热、消瘦、盗汗及痛痒等全身
症状,晚期可浸润全身各组织器官。
肝脾肿大为各系统受浸润的临床表
现,如果体检未发现肿大的淋巴结,或
浅表淋巴结不肿大可致误诊。诊断主
要依靠淋巴结穿刺物涂片,淋巴结印
片及病理切片检查,B超、CT、MRI检
查和骨髓检查对诊断有帮助。
2.2恶性组织细胞瘤对长期发热
不能以感染性加以解释,尤其是伴全
血细胞减少和肝脾淋巴肿大,应考虑
恶性组织细胞瘤的可能,骨髓涂片为
重要依据,必要时作病理检查以明确
诊断。
2.3白血病当病人白细胞计数正
常或减少,可造成误诊。骨髓检查是
诊断的主要方法。
2.4多发性骨髓瘤骨髓内有异常
浆细胞增生,引起骨髓破坏,血液出现
异常免疫球蛋白,尿中出现本周蛋白,
临床表现有骨髓破坏,髓外(肝脾、淋
巴结、肾、口腔、胃肠道、神经等)浸润
性损害,以及血浆蛋白异常引起的高
黏滞综合征和出血倾向以及肾损害,
诊断可根据骨髓中浆细胞>15%,血
清蛋白电泳出现M蛋白和尿本周蛋
白,以及溶骨性改变和广泛骨质缺损。
2.5实体瘤各种恶性肿瘤也可表
现为发热,尤其是肝癌。
3风湿病
风湿病引起的FUO约占20%,包
括弥漫性结缔组织病、脊柱关节炎(强
直性脊柱炎、Reiter综合征),退行性病
变(骨关节炎),晶体性病(痛风),感染
因子相关性疾病(风湿热、反应性关节
炎)。弥漫性结缔组织病是风湿病中
的一大类,具有自身免疫性,以血管及
结缔组织慢性炎症病理改变为基础,
累及多个系统,包括系统性红斑狼疮,
类风湿关节炎,原发性干燥综合征,系
统性硬皮病,多肌炎/皮肌炎,血管炎
以及混合性结缔组织病。Still病原称
为变应性亚败血症,也属自身免疫性
疾病,属于类风湿性关节炎。
3.1Still病以发热、皮疹、关节痛、
咽痛、淋巴结和肝脾肿大为主要表现,
白细胞总数增高,中性粒细胞增高。
与败血症不同之处:①发热虽高,病情
虽长,但无明显毒血症状。可有缓解
期;②皮疹短暂,反复出现;③嗜酸性
细胞一般不减少;④血沉增快,粘蛋白
和α2球蛋白增高,后期γ球蛋白增高;
⑤血培养阴性,抗生素治疗无效,皮质
激素及消炎痛可使体温下降,症状缓
解。
3.2系统性红班狼疮(SLE)美国风
湿学会1997年推荐的SLE分类标准
有11项,如有≥4项阳性,在除外感
染、肿瘤和其他结缔组织病后可诊断
为SLE。SLE临床上多以发热、关节
痛、日晒部位皮疹、肾损害及血小板减
少为常见,抗核抗体、抗磷脂抗体、抗
ds2DNA抗体和抗Sm抗体阳性有助于
诊断。
3.3类风湿性关节炎美国风湿病
学会1987年诊断标准:①晨僵持续至
少每天1小时,病程至少6周;②3个
及以上关节肿,至少6周;③腕、掌指、
近指关节肿至少6周;④对称性关节
肿至少6周;⑤皮下结节;⑥手X线片
改变,至少有骨质疏松和关节间隙的
狭窄;⑦类风湿因子阳性(滴度>1:
20),上述7项中4项阳性即可诊断。
3.4多肌炎/皮肌炎①四肢对称性
近端肌无力;②肌酶谱升高;③肌电图
呈肌源性改变;④肌活检正常;⑤皮肤
特征性表现:上眼睑为中心的眶周水
肿性紫红色斑,掌指关节、指间关节紫
红色血疹,颈部上胸部V型红包皮疹,
(下转第386页)
·734·现代实用医学2004年7月第16卷第7期
移酶基因(vatD、vatE),即出现了交叉
耐药现象〔4〕。喹奴普丁/达福普丁在
我国并没有进行临床使用,但从浙江
省分离到的屎肠球菌已表现为对其耐
药,原因可能为维及尼亚霉素在我国
家禽、家畜饲养业广为应用所致。erm
基因、vatD/E基因可用PCR法快速检
测(引物序列见表1)。
4四环素类耐药
肠球菌可以通过获得tetM基因
表达核糖体保护蛋白使其免受四环素
类抗生素的作用〔5〕。我国的粪肠球菌
和屎肠球菌均已有tetM基因的高携
带率。TetM基因PCR检测的引物序
列见表1。
5糖肽类耐药
万古霉素是McCormick和
McGuire(1956年)从东方链霉菌中分
离到的首个糖肽类抗菌药物。其抗菌
谱很窄,仅局限于一些革兰阳性球菌
和螺旋体。该药很快于1958年获美
国FDA批准上市。上市后一方面因该
药副作用强烈(实际为药物中的杂质
作用),另一方面因新型青霉素、头孢
菌素的不断上市,约有20年被冷落在
一旁。上世纪70年代起,万古霉素的
类似物阿伏帕星在欧洲被广泛用作
AGP。在将阿伏帕星作为AGP使用的
国家不仅在饲喂该药的食用动物中发
现耐药肠球菌,同时在健康人和宠物
的粪便中也发现了耐药肠球菌。阿伏
帕星在动物肠道内提供了选择性压
力,促使了糖肽类耐药菌的形成。
1988年,英国首先报道了耐万古霉素
的肠球菌(VRE)在医院内暴发流行。
而后的研究发现从人体内和从食用动
物体内分离到的VRE具有相同的耐
药基因(van)。耐药菌由动物传递给人
类。1997年欧盟已取销了阿伏帕星作
为AGP使用〔1〕。
糖肽类的作用机制为与细菌细胞
壁上的五肽糖前体的羧基末端D2ala2
D2ala结合形成复合体,从而抑制了肽
糖聚合所需的糖肽基和转肽反应,使
细菌不再能合成细胞壁而死亡。耐药
菌编码新的连接酶产生D2ala2D2lac/D2
ala或D2ala2D2ser替代D2ala2D2ala,而
糖肽类药物不能与它们结合,故细菌
细胞壁照样合成。
VRE可分3类,一类为对万古霉
素、替考拉宁均高度耐药,由vanA基
因介导;二类为对万古霉素不同程度
耐药,对替考拉宁敏感,由vanB基因
介导;三类为对万古霉素低水平耐药,
对替考拉宁敏感,由vanC基因介导。
近年又发现由vanD、vanE介导的耐药
菌。其中对临床最重要的为由vanA
介导的VRE〔6〕。van基因的PCR检测
是VRE监测的有效手段(引物序列见
表1)。目前,我国临床分离到的肠球
菌万古霉素耐药率在1%～4%,尚无
VRE的暴发流行报道。但加强监测是
必要的。我们已从国内分离到的VRE
菌中检出vanA、vanB、vanC基因。最
近,国外学者报道肠球菌中的vanA基
因可传递给金黄色葡萄球菌,使之成
为耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VR2
SA)〔7〕。
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收稿日期:2004-06-10
(责任编辑:翁可为)
(上接第437页)
肩颈后披肩状皮疹。5项全部具备为
皮肌炎,具备前4项为多肌炎。
3.5风湿热发热,咽痛,心脏炎,四
肢大关节游走性肿痛,皮下结节,环形
红斑,血清抗链球菌溶血素滴度升高,
类风湿因子阴性。多见于青少年。
4其他
引起FUO的还有其他一些原因,
如:变态反应性疾病、功能性发热、夏
季热、银屑病、菌丝热、克隆病、坏死性
淋巴结炎、淋巴结反应性增生、骨髓纤
维化等。原因始终不明的约占5%左
右。
收稿日期:2004-05-25
(责任编辑:夏忠圣)
·683·ModernPracticalMedicine,July2004,Vol.16,No.7
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