从代谢记忆效应看糖尿病微血管病变发病机制PP-HI-CN-1010目录Content背景----来自大型临床研究的证据代谢记忆效应与微
血管并发症氧化应激致代谢通路改变氧化应激致表观遗传学改变DCCT研究概况DCCT研究探讨了强化降糖治疗对T1DM长期并发症的影
响共纳入1441例T1DM患者，随机分配至强化治疗组或常规治疗组，并根据其视网膜病变情况分为两个队列（一级预防队列与二级预防队列）
，平均治疗时间6.5年强化治疗组HbA1c水平显著低于常规治疗组（P<0.001）HbA1c水平的变化DCCT.NEnglJ
Med.1993;329:977-86降低HbA1c可减少视网膜病变发生率AB视网膜病变累积发生率A一级预防队列，强化治疗
可使视网膜病变发生风险降低76%B二级预防队列，强化治疗可使视网膜病变进展风险降低54%DCCT.NEnglJMed.
1993;329:977-86降低HbA1c可减少蛋白尿发生率蛋白尿累积发生率A一级预防队列，强化治疗使微量白蛋白尿（实线）发
生风险分别下降34%B二级预防队列，强化治疗使微量蛋白尿（实线）和大量蛋白尿（虚线）发生风险分别下降43%和56%。DC
CT.NEnglJMed.1993;329:977-86EDIC研究——DCCT的后续研究完成DCCT研究的93%患者
参与了糖尿病干预和并发症流行病学研究（EDIC）常规组9.1±1.5常规组7.8±1.3HbA1c水平（%）强化组7.9±1.3强
化组7.4±1.1研究时间（年）DCCT研究结束时，常规治疗组HbA1c水平显著高于强化治疗组；EDIC研究中，两组间HbA1c
水平逐渐接近NathanDM,etal.NEnglJMed.2005?Dec22;353(25):2643-53
.微血管并发症风险降低不随血糖水平变化而变化与常规疗法相比，强化治疗后不良事件风险下降的相对值（%）并发症DCCT期间（全部队列，
随访6.5年）EDIC期间（DCCT结束后随访4年）视网膜病变3级进展7675严重非增殖性或增殖性视网膜病变6869黄斑水肿465
8激光治疗5652肾脏病变微量白蛋白尿3953白蛋白尿5486神经病变60DCCT期间随访期5年，不包括基线时已发生神经病
变的患者先前强化治疗组并未因HbA1c升高而增加微血管并发症风险先前常规治疗组也未因HbA1c控制进一步改善而降低微血管并发症风险
DCCT.NEnglJMed.1993;329:977-86DCCT/EDICResearchGroup.NE
nglJMed.?2000Feb10;342(6):381-9.UKPDS研究概况UKPDS研究探讨了T2DM患者长期高血
糖状态与大血管及微血管并发症的相关性共纳入5102例T2DM患者，随机分配至强化治疗组（胰岛素或磺脲类口服降糖药治疗，肥胖亚组应用
二甲双胍治疗）或常规治疗组（饮食控制），从随机分组到试验结束的中位时间为11年，试验后随访10年AB常规治疗组常规治疗组HbA1c
水平（%）强化治疗组HbA1c水平（%）磺脲-胰岛素组036
91215随机分组后时间（年）试
验后随访时间（年份）A随机分组10年后，常规治疗组HbA1c为7.9％（6.9-8.8），强化治疗组为7.0％（6.2-8.2
），降低了11％。B强化治疗组与常规治疗组间的血糖差异在试验后随访进行一年后逐渐消失，两组间血糖水平接近TurnerR,
etal.Lancet,1998,352(9131):837-853.RuryR,etal.NewEngland
JournalofMedicine,2008,359(15):1577-1589.强化治疗组不良事件风险显著低于常规治疗
组任何糖尿病相关终点P=0.029微血管并发症终点P=0.0099AB常规治疗组风险患者数（%）风险患者数（%）常规治疗组强化治疗
组强化治疗组0369
1215随机分组后时间（年）03
6912
15随机分组后时间（年）A与常规治疗组比，强化治疗组任意糖尿病相关终点风险降低12％（95％CI，1-21，P=0.0
29）B与常规治疗组比，强化治疗组微血管并发症终点风险降低25％（95％CI，7-40，P=0.009）TurnerR,e
tal.Lancet,1998,352(9131):837-853.HbA1c水平降低，不良事件风险随之降低HbA1c水平
每降低1%，不良事件风险的降低情况p<0.0001versusbaseline;p=0.035Stratton
IM,etal.BmjClinicalResearch,2000,321(7258):405-12.UKPDS随
访——强化治疗带来的临床获益具有持续性终点事件：对强化血糖控制的“记忆”主要终点19972007任何糖尿病相关终点RRR:P:12
%0.0299%0.040微血管病变RRR:P:25%0.009924%0.001心肌梗死RRR:P:16%0.05215%0.0
14全因死亡率RRR:P:6%0.4413%0.007RRR=RelativeRiskReductionP=logRank
试验后随访8.5年（中位数），强化治疗组（磺脲类-胰岛素组）不良事件风险仍低于常规治疗组TurnerR,etal.Lan
cet,1998,352(9131):837-853.RuryR,etal.NewEnglandJournalo
fMedicine,2008,359(15):1577-1589.Steno-2研究概况Steno-2研究探讨了多种药物强化
治疗（降糖，降压，降脂等）对T2DM患者心血管相关死亡率及心血管事件发生率的影响共纳入160例伴持续微量蛋白尿的T2DM患者，随机
分配至强化治疗组或常规治疗组，平均治疗时间7.8年，平均随访至13.3年常规治疗HbA1c水平（%）强化治疗研究时间（年）治疗期间
强化治疗组HbA1c水平显著低于常规治疗组（P<0.001），随访期间，两组间HbA1c水平趋于接近Peter,etal.N
ewEnglandJournalofMedicine,2008,358(6):580-591.强化治疗可降低T2DM患
者死亡率及心血管事件风险，且持续获益强化治疗组患者的累积死亡率较常规治疗组下降20%（HR=0.54；95%CI，0.32-0.8
9；P=0.02）强化治疗组患者的累积心血管事件发生率较常规治疗组下降29%（HR=0.41；95%CI，0.25-0.67；P<
0.001）Peter,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2008,358(6)
:580-591.VADT研究概况VADT研究旨在探讨强化降糖治疗对长病程T2DM患者心血管事件发生率的影响共纳入1791名退伍军
人，平均年龄60.4岁，平均糖尿病病程11.5年，其中40%的患者伴心血管病史，既往血糖控制不佳（基线时平均HbA1c为9.4%）
，平均随访时间5.6年治疗后6个月标准治疗组和强化治疗组的HbA1c水平分别为8.4%和6.9%，达到预期设定的目标；后续随访两组
HbA1c水平维持稳定DuckworthW,etal.NEnglJMed.2009Jan8;360(2):12
9-39.强化治疗未改善长病程T2DM患者微血管病变发生风险P=0.27P=0.94P=0.61P=0.07微血管病变发生率(%)
P=0.12P=0.27P=0.58P=0.31P=0.35P=0.07进展为增殖性病变进展为黄斑水肿疾病进展2级新发病变肾小球滤
过率<15ml/min新发微量白蛋白尿新发大量白蛋白尿任何神经病变单一神经病变外周神经病变视网膜病变肾脏病变神经病变长病程T2D
M患者，既往伴心血管病史，给予强化降糖治疗，虽血糖水平得到改善，但仍未缓解微血管并发症的发展DuckworthW,etal.
NEnglJMed.2009Jan8;360(2):129-39.临床研究结果探讨从上述大型研究结果可看出，机体对于
血糖的影响具有“代谢记忆效应”对新发糖尿病患者进行强化治疗（DCCT-EDIC，UKPDS），血糖控制达标对降低心血管风险有显著
收益，且可持续十余年之久——累积的心血管获益对长病程糖尿病患者进行强化治疗（VADT），改善血糖水平对降低心血管风险贡献不大——累
积的心血管损伤母义明，陈康.《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第3期何为“代谢记忆效应”定义：糖尿病患者若长期处于
高血糖状态，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症；而早期降糖产生的疗效似乎在血糖回升后仍继续存在，这种现象被称为血糖的“印迹
”或“代谢记忆效应”血糖“记忆效应”的累积糖尿病患者长期处于血糖控制不佳状态，高血糖引发的代谢记忆效应可增加并发症的发生风险，并可
将血糖正常化后应取得的获益抵消DelPratoS.Diabetologia.2009;52:1219–26.高血糖与微血管
并发症高血糖高血糖可激活多条复杂的代谢通路，炎症反应可使微血管基底膜增厚及血管周围纤维化，导致敏感器官出现微血管病变，如肾功能不全
和视网膜病变诊断代谢相关因素↑山梨醇通路↑己糖胺通路↑氧化应激↑AGEs↑游离脂肪酸↑炎症反应↑胶原合成↑毛细血管密度↓细胞外基
质↑5年微血管并发症氧化应激和代谢通路激活与“代谢记忆”是否存在相关性？JaxTW.CardiovascularDiabe
tology,2010,9(6):51-51.目录Content背景----来自大型临床研究的证据代谢记忆效应与微血管并
发症氧化应激致代谢通路改变氧化应激致表观遗传学改变代谢记忆效应与微血管并发症相关机制多元醇通路活性增加PKC途经活化己糖胺途经
活性增加细胞内生成过多AGEs代谢通路改变ROS糖尿病微血管并发症高血糖DNA甲基化组蛋白翻译后修饰非编码RNAs表观遗传学改
变ROS：机体活性氧簇；PKC：蛋白激酶C；AGEs：晚期糖基化终末产物BianchiC,etal.CurrentDia
betesReports,2013,13(3):403-410.高糖诱导线粒体呼吸链生成过多过氧化物高血糖可使线粒体内电子供
体（NADH和FADH2）激增，大量质子泵入线粒体内膜，线粒体膜电位梯度增加，呼吸链复合体Ⅲ的电子传递受阻，过氧化物生成增加Bro
wnleeM.Nature,2001,414(6865):813-820.游离ROS参与“代谢记忆”效应内皮细胞体外培养试
验结果显示：高浓度葡萄糖培养液中存在较高浓度游离ROS在恢复到正常浓度培养液1周后，仍无显著改善添加抗氧化剂后ROS水平显著降低
p<0.01;p<0.001vsN.##p<0.01vsH→NN：5mmol/l浓度葡萄糖培养液3周H：30mm
ol/l浓度葡萄糖培养液3周H-N:30mmol/l浓度葡萄糖培养液2周后转到5mmol/l浓度葡萄糖培养液1周H-NUCP2
/ALA/APO：添加不同抗氧化剂IhnatMA,etal.Diabetologia,2007,50(7):1523
-1531.多种氧化应激产物参与“代谢记忆”效应恢复正常葡萄糖浓度后仍有多种氧化应激标志物持续升高PKCα/βII3-NYFib
ronectinBaxp<0.05;p<0.01;p<0.001vsH→NIhnatMA,etal.D
iabetologia,2007,50(7):1523-1531.高血糖增加氧化应激水平，重建良好血糖控制无法逆转氧化应激——
肾皮质细胞P<.05vs.normal,P<.05vs.PC,#P<.05vs.GC.P<.05v
s.normal,P<.05vs.PC,PC：血糖控制不佳；GC：血糖控制良好；PC-GC：PC6个月后GC7个月；
LPO：脂质过氧化物；GSH：还原型谷胱甘肽此研究为探究重建良好血糖控制对高血糖致氧化应激的影响，建立糖尿病大鼠模型，对大鼠肾皮质
细胞氧化应激标志物进行测定血糖控制良好13个月，大鼠肾皮质细胞氧化应激水平无明显增加6个月持续高血糖后重建良好血糖控制，氧化应激水
平与血糖控制不佳组相似，明显高于正常组和血糖控制良好组KowluruRA,etal.JournalofDiabete
s&ItsComplications,2004,18(5):282–288.高血糖增加氧化应激水平，重建良好血糖控制无法
逆转氧化应激——视网膜细胞P0.003vs.normal;0.005vs.GC.P0.175vs.no
rmal.#P0.059vs.normal;0.086vs.GC.##P0.003vs.normal;
0.018vs.GCP0.003vs.normal;0.010vs.GC.P0.083vs.nor
mal.#P0.012vs.normal;0.031vs.GC.##P0.002vs.normal;0
.008vs.GCPC：血糖控制不佳；GC：血糖控制良好：PC2GC：PC2个月后GC7个月；PC6CG：PC6个月后GC7个
月；LPO：脂质过氧化物；GSH：还原型谷胱甘肽此研究为探究重建良好血糖控制对高血糖致氧化应激的影响，建立糖尿病大鼠模型，对大鼠视
网膜细胞氧化应激标志物进行测定血糖控制不佳可增加视网膜细胞氧化应激水平短期（2个月）高血糖后重建良好血糖控制，可改善氧化应激水平长
期（6个月）高血糖后重建良好血糖控制，对氧化应激水平无显著作用KowluruRA.Diabetes,2003,52(3)
:818-823.小结糖尿病微血管病变早期，由高血糖诱导形成氧化的蛋白质参与其中，即便重建良好血糖控制也无法轻易逆转上述氧
化应激产物及其导致的病理损伤‘‘‘‘KowluruRA.Diabetes,2003,52(3):818-823.目
录Content背景----来自大型临床研究的证据代谢记忆效应与微血管并发症氧化应激致代谢通路改变氧化应激致表观遗传学改变高血
糖引起线粒体生成过量过氧化物造成机体损伤的四条途径高血糖环境下，线粒体中糖氧化增加，多元醇通路，己糖胺通路激活，蛋白激酶C活化，A
GEs大量生成，导致机体产生大量自由基，加剧氧化应激，诱发糖尿病并发症BrownleeM.Nature,2001,414(
6865):813-820.多元醇通路活性增加醛糖还原酶（Aldosereductase，AR）是多元醇通路中的关键酶，高血糖状
态下AR活性增强，葡萄糖多元醇通路活化，可降低NADPH:NADP+比例，增加NADH:NAD+比例，消耗还原型谷胱甘肽（GSH）
，诱发或加剧细胞内氧化应激反应BrownleeM.Nature,2001,414(6865):813-820.己糖胺通路活
性增加己糖胺通路中，谷氨酰胺：6-磷酸果糖转氨酶（GFAT）为限速酶，尿嘧啶-N-乙酰葡萄胺（UDP-GlcNAc）为产物UDP-
GlcNAc参与细胞内糖基化过程，可使细胞内PAI-1及TGF-β1水平上调高糖导致的己糖胺通路活化，可上调TGF-β1表达
，从而介导高糖对系膜细胞的损伤BrownleeM.Nature,2001,414(6865):813-820.PKC通路活
化高血糖使二脂酰甘油生成增加，激活PKC，进而影响内皮一氧化氮合成酶(eNOS)、内皮素-1(ET-1)、血管内皮生长因子(VEG
F)、转化生长因子-β(TGF-β)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)的表达，激活NF-kB和NAD(P)H氧化酶，使
ROS的生成进一步增加BrownleeM.Nature,2001,414(6865):813-820.AGEs是损伤血管细
胞的重要代谢产物细胞内蛋白经二羰基AGE前体共价修饰后功能发生改变修饰后的细胞基质外蛋白与其他基质蛋白及整联蛋白发生异常相互作用修
饰后的血浆蛋白可产生配体，与AGE受体结合，导致内皮细胞、系膜细胞及巨噬细胞的基因表达变化BrownleeM.Nature,
2001,414(6865):813-820.T2DM神经轴突及髓鞘AGEs沉积显著增多无AGEs神经组织内AGEs沉积增
多可导致：损害轴浆运输影响信号转导及蛋白质磷酸化/去磷酸化轴索变性,神经再生能力下降有AGEs荧光抗体技术显示了2型糖尿病患者腓
肠神经上有大量AGEs附着I.Mi?ur,etal.Diabetes,2004,41(4):158-166.AGEs激
活NF-κB，促进细胞凋亡体外实验体内实验TNFαhydrogenperoxideAGE-AlbAlb(blank)AGE-BS
A给予小鼠注射AGE-Alb连续7天后，检测小鼠视网膜NFκB水平显著高于对照组MooreTCB,etal.Inves
tigativeOphthalmology&VisualScience,2003,44(10):4457-4464.A
GEs导致血-视网膜屏障功能受损给予AGE-Alb连续注射的小鼠，其视网膜染色剂渗出是对照组的5倍，提示血-视网膜屏障受到影响,从
而导致糖尿病视网膜病变的发生MooreTCB,etal.InvestigativeOphthalmology&V
isualScience,2003,44(10):4457-4464.小结高糖环境下，线粒体呼吸链中氧自由基生成过多
，导致多元醇通路，己糖胺通路，PKC通路激活，AGEs生成增加，影响多种信号转导，导致血管组织细胞功能异常这些通路也能促进自由基生
成，加剧氧化应激，形成恶性循环‘‘‘‘KowluruRA.Diabetes,2003,52(3):818-823.目
录Content背景----来自大型临床研究的证据代谢记忆效应与微血管并发症氧化应激致代谢通路改变氧化应激致表观遗传学改变代
谢记忆效应的表观遗传学机制糖尿病引发的代谢紊乱可激发多种代谢通路，转录因子（TFs），使表观遗传网络产生交联反应上述表观遗传学变化
将导致染色体重构，改变靶组织细胞中关键病理基因的转录调节，引起糖尿病相关并发症AT1R：AngII1型受体；MI：心肌梗塞；
oxLDL,过氧化低密度脂蛋白；RAGE：AGEs受体；TBR,TGF-β受体ReddyMA,etal.Diabe
tologia,2015,58(3):443-455.表观遗传学简介表观遗传学指通过修饰染色体，带来基因表达的变化或沉默，
这种基因功能改变可以遗传，但DNA序列不发生变化DNA甲基化‘组蛋白转录后修饰‘非编码RNA表观遗传学的三种异常‘‘表观遗传学与糖
尿病并发症高血糖引起的持续表观遗传学改变，可导致代谢记忆效应，在高血糖得到良好控制后仍会增加糖尿病并发症的发生风险表观遗传学中的染
色体结构及转录调控TBS,转录因子结合位点;TSS,转录起始位点染色体由核小体构成，核小体组蛋白氨基末端的赖氨酸残基易发生转
录后修饰，包括乙酰化（Kac）和甲基化（Kme），以调节染色体对转录因子（TFs）和RNA聚合酶II的亲和性；异染色质表现为有抑制
作用的组蛋白转录后修饰，且启动子CpG岛的DNA甲基化增加，导致染色体凝聚或转录抑制；常染色体富含活性作用的组蛋白转录后修饰（H3
/H4Kac和H3K4me1-3），且启动子的DNA甲基化减少，使染色体结构开放，转录增加ReddyMA,etal.Di
abetologia,2015,58(3):443-455.高糖可诱导DNA甲基化改变不同葡萄糖浓度下Fbp2基因中DNA甲基
化情况黑色条带：CpG位点；红色条带：DNA甲基化减少；绿色条带：DNA甲基化增加P<0.05;P<0.01;P<
0.001.一项考察高糖环境对施万细胞代谢影响的研究将施万细胞置于25mM的高糖环境下8周以上，再转移至5.6mM的正常葡萄糖环境
下，观察代谢相关基因表达的变化高糖环境可使糖酵解相关酶的基因（Fbp2）DNA甲基化水平发生变化（增加或减少），且转移至正常葡萄糖
环境后，这种变化仍持续KimES,etal.Endocrinology,2013,154(9):3054-3066.
DNA甲基化改变与糖尿病并发症相关MMP10(A)，MTHFR(B)，TIMP4(C)，CLIC6(D)基因中CpG位点
的甲基化水平ESRDonHD：终末期肾病需透析组；PWON：无肾病组此研究对来自46例糖尿病患者候选基因上27,000个Cp
G位点的DNA甲基化水平进行了测定终末期肾病需透析组三种基因（MMP10，MTFR，TIMP4）甲基化减少，一种基因（CL
IC6）甲基化增加研究结果示：糖尿病肾病患者肾病相关基因DNA甲基化水平与无肾病患者存在差异（增加或减少），提示DNA甲基化水平变
化与糖尿病肾脏并发症相关SapienzaC,etal.EpigeneticsOfficialJournalofth
eDnaMethylationSociety,2011,6(1):20-28.小结高血糖可诱导DNA甲基化改变，
且血糖正常化后这种变化仍存在，已发现多种糖尿病代谢相关基因出现这种表观遗传学改变，提示DNA甲基化在代谢记忆效应中起重要作用‘‘‘
‘高血糖诱导的组蛋白转录后修饰可改变染色体结构及功能血糖变化，尤其是瞬时高血糖，与染色体中组蛋白H3K4和H3K9的甲基化及去甲基
化相关组蛋白甲基化修饰在血糖恢复正常后仍存在组蛋白修饰后可使染色体发生结构改变，调控基因表达染色体的“关闭”构象使其不易与调控辅因
子结合，转录抑制染色体的“开放”构象使与关键酶如RNA聚合酶II的亲和力增加，转录激活CooperME,etal.Cir
culationResearch,2010,107(12):1403-1413.高血糖诱导的组蛋白转录后修饰可改变染色体结构
及功能NF-κB是糖尿病炎症通路激活的主要转录因子之一，使NF-κB依赖性炎症因子如MCP-1、VCAM-1活化，与糖尿病相关血管
损伤相关高血糖可诱导组蛋白甲基转移酶Set7富集于NF-κBp65基线的启动子区，特异性使H3K4甲基化同时，高血糖可通过诱导L
SD1酶使H3K9去甲基化高血糖致NF-κB表达增加可能通过Set7、LSD1催化的甲基化与去甲基化实现CooperME,e
tal.CirculationResearch,2010,107(12):1403-1413.组蛋白转录后修饰与糖尿病并
发症糖尿病状态下组蛋白修饰可以从多种途径参与调控血管病变：NF-κB调控的炎性相关基因表达增加，抗氧化保护相关基因表达抑制，导致动
脉粥样硬化、视网膜病变等糖尿病并发症关键病理基因的染色体状态改变，组蛋白转录后修饰及非编码RNA的表达等，在血糖控制良好后仍持续存
在，是代谢记忆效应致并发症发生风险增加的主要因素ReddyMA,etal.Diabetologia,2015,58(
3):443-455.微小RNAs通过其靶向调节作用参与细胞应激糖尿病状态miR-25miR-146amiR-377NOX4糖尿
病并发症氧化应激ROSNOX4：NADPH氧化酶HO-1：血红素加氧酶-1SOD1/2：超氧化物歧化酶1/2PDH1：脯氨酰羟化酶
1HO-1SOD1/2miR-205内质网应激PDH1糖尿病状态下，miR-25下调，Nox4作为miR-25直接作用靶点，mi
R-25减少会引起Nox4上调，促进氧化应激，最终导致肾功能不全氧化应激和内质网应激均可降低miR-205水平，miR-205靶向
作用于PHD1，继而降低肾管状细胞中HO-1和SOD1/2水平糖尿病状态下也可诱导miR-377增加，使肾小球系膜细胞中SOD1/
2水平降低KatoM,etal.FreeRadicalBiology&Medicine,2013,64(5):
85–94.非编码RNAs参与ECM沉积过程非编码RNAPVT1通过影响其它基因（如FN1,COL4A1和PAI-1）的表
达参与ECM沉积过程通过促进ECM成分合成和抑制分解的方式进行调节非编码RNAPVT1存在部分独立于TGFB1（与组织纤维化或组
织损伤相关基因）的作用方式AlvarezML,etal.DiabetesResearch&ClinicalPra
ctice,2013,99(1):1–11.微小RNAs与糖尿病并发症miRNA参与多个糖尿病肾病相关代谢通路：A肾小球
系膜细胞肥大及ECM累积B足细胞凋亡及消退C近端管状上皮细胞小管间质纤维化AlvarezML,etal.Diab
etesResearch&ClinicalPractice,2013,99(1):1–11.小结高血糖诱导的组
蛋白甲基化修饰，可通过改变染色体构象调控基因表达非编码RNA通过作用于其靶点，调控代谢相关通路，参与应激反应及ECM沉积过程高血糖
得到良好控制后，上述表观遗传学变化仍存在，导致代谢记忆效应，并发症发生风险增加‘‘‘‘“代谢记忆效应”简图高血糖线粒体mtDNA多
元醇通路PKC己糖胺通路过氧化物表观遗传学持续改变AGEsRAGE过表达增加炎症反应增加胶原蛋白和纤连蛋白生成……DNA甲基化组蛋
白转录后修饰非编码RNA糖尿病并发症早期改善血糖水平有利于延缓微血管并发症的病程遗传特征及基因多态性炎症反应糖毒性氧化/硝化应激P
KC-β血管粘附因子IL-6TNFNFκB脂毒性载脂蛋白E4醛糖还原酶Z-2血管紧张素转化酶Toll受体表观遗传学因素自身
易感性始发事件功能性改变病理性改变微血管病变的发展贯穿整个疾病进程，越早的血糖控制，尤其是在疾病进程早期，越有利于缓解炎症反应，减
少由氧化应激引发的代谢通路改变，减少AGE形成，避免机体产生“代谢记忆效应”，进而延缓微血管并发症的病程时间进程LeRoithD
,etal.DiabetesMetabResRev.?2005Mar-Apr;21(2):85-90.长期高血糖引发
“代谢记忆效应”难以逆转表观遗传学改变表观遗传学改变表观遗传学改变持续糖尿病并发症糖尿病并发症糖尿病并发症血糖下降血糖下降高血糖
氧化应激产生氧化应激持续氧化应激消失代谢通路改变消失代谢通路改变代谢通路改变Thankyou!DCCT研究是对1型糖尿病患者的
长期随访研究，是一项具有里程碑意义的糖尿病控制盒并发症实验，该研究比较了胰岛素强化治疗（使用胰岛素泵，或者每日注射3次或3次以上胰
岛素）和传统治疗方法（每日注射1或2次胰岛素）对1型糖尿病患者慢性并发症发生发展的影响。结果显示，强化治疗组较常规治疗组糖尿病视网
膜病变、微量白蛋白尿、神经病变分别下降了76%、54%和60%。随着HbA1c的升高，两组人群发生微血管并发症的风险均增高.结果
显示，强化治疗组较常规治疗组糖尿病视网膜病变、微量白蛋白尿、神经病变分别下降了76%、54%和60%。随着HbA1c的升高，两组人
群发生微血管并发症的风险均增高.在EDIC研究中，并不再像DCCT研究那样分为强化治疗组和常规治疗组，而是所有患者均被建议采用强
化治疗方案。1年后，之前强化治疗组的患者HbA1c升至接近8%，而之前为常规治疗组的患者的HbA1c降至相似水平（8.3%），5年
后两组的HbA1c水平分别为8.1%和8.2%，无统计学差异。然而有趣的是，DCCT中的常规治疗组在EDIC研究中并没有随着Hb
A1c由9%降至接近8%而糖尿病微血管病变的发生率减低，而DCCT中的强化治疗组在本研究中也并未随着HbA1c由7%升至8%左右而
增加了微血管病变的患病风险。UKPDS研究是对2型糖尿病患者的长期随访研究，这研究提示，强化治疗可降低糖尿病并发症风险UKPDS
研究是对2型糖尿病患者的长期随访研究，这研究提示，强化治疗可降低糖尿病并发症风险在试验后随访的10年间尽管血糖上的差异在早期就已消
失，但除了微血管病风险持续下降外，更是观察到了心肌梗死和全因死亡风险的显著下降。由此证明，早期的强化降糖治疗对微血管和大血管并发症
都具有长期的后续效应。在高血糖引起的微血管并发症中，氧化应激和过多AGEs生成起到关键作用是否上述两种病理变化和代谢记忆也存在一定
相关性？高血糖诱导细胞产生过量的活性氧簇(ROS)是多元醇途径、AGEs途径、PKC途径及己糖胺途径激活的一个共同上游事件
。N：5mmol/l浓度葡萄糖培养液3周H：30mmol/l浓度葡萄糖培养液3周H-N:30mmol/l浓度葡萄糖培养液2周后转
到5mmol/l浓度葡萄糖培养液1周H-NUCP2/ALA/APO：添加不同抗氧化剂。体外实验HUVEC：人脐静脉内皮细胞ARP
E-19：视网膜细胞方法:将HUVEC和ARPE-19分别置于浓度为5mmol/l，30mmol/l的葡萄糖培养液中三周，或者2周
30mmol/l，后换至5mmol/l浓度的培养液1周。上图可见，即便在回复到正常浓度葡萄糖培养液1周后，仍有多种氧化应激标志物持
续增高小鼠体内实验结果长期血糖控制较差的小鼠视网膜LPO水平升高明显，而对于血糖控制良好的小鼠，其水平与对照组无差异。在PC2GC
中，P值0.059，提示已存在增高趋势，而在PC6GC中，由于血糖控制较差的时间达到6周，随后即便给予严格控制血糖7周，仍无法降低
增高的LPO，从而使LPO水平显著增高与正常对照和GC组。在同样一个实验中（另一篇文献），同样的改变发生在Caspase-3,高
血糖导致小鼠Caspase-3水平升高至正常的175%，即便给予恢复血糖控制后，仍旧达到140%，而对于长期高血糖6个月的小鼠，
即便恢复血糖控制对于Caspase-3水平已无改善作用。小鼠体内实验结果长期血糖控制较差的小鼠视网膜LPO水平升高明显，而对于血糖
控制良好的小鼠，其水平与对照组无差异。在PC2GC中，P值0.059，提示已存在增高趋势，而在PC6GC中，由于血糖控制较差的时间
达到6周，随后即便给予严格控制血糖7周，仍无法降低增高的LPO，从而使LPO水平显著增高与正常对照和GC组。在同样一个实验中（另一
篇文献），同样的改变发生在Caspase-3,高血糖导致小鼠Caspase-3水平升高至正常的175%，即便给予恢复血糖控制后
，仍旧达到140%，而对于长期高血糖6个月的小鼠，即便恢复血糖控制对于Caspase-3水平已无改善作用。糖尿病视网膜病变早期，由
高血糖诱导形成氧化和亚硝基化的蛋白质参与其中，且即便重建良好血糖控制也无法轻易逆转上述氧化应激产物及其导致的病理损伤左上：无AGE
s附着的腓肠神经横截面左下：有大量AGEs附着的腓肠神经横截面右图：通过荧光抗体技术显示了大量AGEs附着于神经上，提示循环中存在
过多AGEs对2型糖尿病患者腓肠及股神经进行活检发现,其轴突及髓鞘AGEs沉积显著增多。神经组织内AGEs沉积增多可导致细胞骨架蛋白交联增强,从而损害轴浆运输、影响细胞内信号转导及蛋白质磷酸化或去磷酸化,导致轴索变性,神经再生能力下降左图：体外实验，视网膜内皮细胞在不同培养液中NFκB水平，可见AGE-Alb较空白对照组Alb的NFκBDNA水平更高右图：体内实验，给予小鼠注射AGE-Alb连续7天后，检测小鼠视网膜NFκB水平显著高于对照组EffectofAGE-Albinfusionontheblood–retinalbarrier.RetinalpermeationbyEvansbluedyewasassessedinmiceinfusedwithnativeAlborglycatedAlb.Astatisticallysigni?cantincreaseintheamountofdyeleakagefromtheretinalvasculaturewasnotedinAGE-treatedmice,indicativeofbreakdownoftheblood–retinalbarrierinAGE-infusedmice糖尿病视网膜病变早期，由高血糖诱导形成氧化和亚硝基化的蛋白质参与其中，且即便重建良好血糖控制也无法轻易逆转上述氧化应激产物及其导致的病理损伤糖尿病视网膜病变早期，由高血糖诱导形成氧化和亚硝基化的蛋白质参与其中，且即便重建良好血糖控制也无法轻易逆转上述氧化应激产物及其导致的病理损伤糖尿病视网膜病变早期，由高血糖诱导形成氧化和亚硝基化的蛋白质参与其中，且即便重建良好血糖控制也无法轻易逆转上述氧化应激产物及其导致的病理损伤微血管病变的发展贯穿整个疾病进程，患者自身遗传特征可决定其易感性，多种炎症因子可直接造成细胞损伤，进而产生功能性及病理性改变，随疾病进展，累积的糖毒性、脂毒性及表观遗传学改变，进一步加重微血管病变的发展因此，越早的血糖控制，尤其是在疾病进程早期，越有利于缓解炎症反应，减少由氧化应激引发的代谢通路改变，减少AGE形成，进而延缓微血管并发症的病程 |
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