抗生素各论§1β-内酰胺类抗生素分类:青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂类具有抗菌以外作用的β-内酰胺一、青霉素(penicillin)1.结构由4元β-内酰胺环和5元噻唑环组成，也可看作由两个氨基酸组成。半胱氨酸HS-CH2-CH-COOHNH2缬氨酸（CH32CH-CH-COOHNH2.前体：在抗生素生物合成过程中，用来构成抗生素分子而本身又没有显著改变的物质稳定性：水溶液中不稳定，干燥青霉素盐稳定，国产青霉素有效期在三年以上。不稳定性因素降解反应：溶解性：是一种游离酸，能与碱结合成盐青霉素几乎不溶于水，易溶于醇、酮、醚、酯类。青霉素盐易溶于水，微溶于乙醇，不溶于酮、醚、酯类3.提取（溶剂萃取法）4.半合成青霉素结构改造的目的：①增强抗菌活力②扩大抗菌谱③对耐药菌有效④减少副作用当前青霉素类抗生素结构改造的动向：增加对青霉素结合蛋白的亲和力；增强对β-内酰胺酶的稳定性；将上述两方面改进表达在同一个新化合物上。二、头孢菌素(cephalosporin)1.结构头孢菌素C是1953年发现的第二种类型的β-内酰胺抗生素。R=HOOC-CH(NH2)-CH2-CH2-CH23.提取头C发酵液→吸附法→离子交换法→沉淀法4.半合成头孢菌素在7-ACA的3位和7位进行化学改造，制得一系列衍生物，其特点：①抗菌谱广，对多数阴性菌有效②对β-内酰胺酶比半合成青霉素稳定③过敏反应小于青霉素④毒性很低根据开发的年代第一代60-70年代初，对G+菌有效，部分G-菌有效第二代70中-80年代初，抗G-菌>第一代第三代80-90年代中，具有第一代、第二代抗菌谱，对绿脓杆菌有较强的作用第四代90年代中，抗G+菌作用更强，抗菌谱更广对G+菌作用：第一代>第二代>第三代对G-菌作用：第三代>第二代>第一代第一代、第二代均对绿脓杆菌无效。第三代中头孢他定是目前临床用于抗绿脓杆菌最强的抗生素。第四代对G+菌、G-菌均有强效。肾毒性：第四代<第三代<第二代<第一代半合成头孢菌素的主要品种当前头孢类抗生素研发的动向：提高抗G+、绿脓杆菌的活性；大力发展口服头孢菌素；探索具有双重作用的头孢菌素。有三个碱性基团：两个强碱性胍基，一个弱碱性甲氨基链霉素属强碱性抗生素，易溶于水，难溶于有机溶剂，能和各种酸形成盐pH↓可解离成一价、二价、三价阳离子二、链霉素提取可采用离子交换法离子交换树脂：是一种不溶于酸、碱及有机溶剂的高分子化合物，它的化学稳定性良好，具有离子交换能力。分子分两部分：①骨架：多价的高分子基团，不能移动②可移动的离子链霉素提取工艺流程发酵液→预处理→树脂吸附→硫酸洗脱→精制、浓缩、干燥→成品吸附3RCOONa+Str3+(RCOO)3Str+Na+洗脱(RCOO)3Str+3H+3RCOOH+Str3+按照开发先后分类：第一代：链霉素、庆大霉素、卡那霉素第二代：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、妥布霉素、大观霉素第三代：奈替米星、依替米星、异帕米星三、半合成氨基糖苷类抗生素1、耐药性耐药机制：（1）钝化酶的作用氨基糖苷磷酸转移酶（APH）氨基糖苷腺苷／核苷酸转移酶（AAD／ANT）氨基糖苷乙酰转移酶（AAC）（2）药物摄取的减少（3）药物外排的增加（4）核糖体结合位点的改变2、毒副作用：（1）耳毒性：庆大霉素＞西索米星＞新霉素＞妥布霉素＞卡那霉素B＞地贝卡星＞卡那霉素＞小诺米星＞阿米卡星＞链霉素＞核糖霉素（2）肾毒性：巴龙霉素,庆大霉素，地贝卡星＞妥布霉素，西索米星，小诺米星＞卡那霉素B，阿米卡星，卡那霉素＞链霉素、核糖霉素（3）神经肌阻断作用：庆大霉素＞链霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞异帕米星结构改造方向：1、除去易受钝化酶攻击的功能基：羟基、氨基2、抑制钝化酶改造方法：1、脱氧化：3’-脱氧卡那霉素（托普霉素），3’,4’-双脱氧卡那霉素B（地贝卡星）2、N-酰基化：丁胺卡那霉素（阿米卡星）、异帕米星3、N-烷基化：乙基西梭霉素、依替米星4、以上两种或两种以上化学修饰：阿贝卡星（脱氧化＋N-酰基化）、5-脱氧-6’-N-甲基丁胺双脱氧卡那霉素B（脱氧化＋N-酰基化＋N-烷基化）3’,4’-双脱氧卡那霉素B（地贝卡星）N-酰基化：异帕米星§4四环类抗生素R1R2HH四环素HOH土霉素（氧四环素）ClH金霉素（氯四环素）四环素为两性化合物，等电点时，溶解度最小。二、提取发酵液→酸化过滤→脱色结晶液→分离、洗涤、干燥→成品pH控制：Na2SO3:抗氧化、脱色、还原剂Na2SO3H2SO3+Na+H2O+SO2↑（漂白、脱色）NH4OH:NaOH>碱性>Na2SO3三、半合成强力霉素（6-脱氧土霉素），抗菌作用》四环素10倍二甲胺四环素、长效美他环素、多西环素、米诺环素、罗利环素等§4大环内酯类抗生素易溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯等溶剂，极微溶于水二、提取溶剂萃取法大环内酯类存在的问题1）抗菌谱偏窄2）耐药性3）红霉素对酸不稳定4）胃肠道反应三、半合成乙酰螺旋霉素：不良反应少，毒性低、疗效高新大环内酯类抗生素的研发历程：第一代：以红霉素为代表第二代：以罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素为代表第三代：以泰利霉素（HMR3647）、RU-004为代表的酮基大环内酯和以L-701103为代表的氮杂大环内酯以及以TEA-0769为代表的酰基大环内酯15%NH4OH(2%Na2SO3)pH4.5-4.6H+H+亲脂碱性抗生素，化学结构都有一个大内酯环，这个内酯环通常为12～20元环青霉素类头孢菌素单环β-内酰胺克拉维酸青霉素N4－氨基－4－羧基丁基青霉素8青霉素V苯氧甲基青霉素7青霉素O丙烯巯甲基青霉素6青霉素K庚青霉素5青霉素二氢F戊青霉素4青霉素F戊烯[2]青霉素3青霉素G苄青霉素2青霉素X对羟基苄青霉素1俗名学名侧链R序号青霉素和6－APA分子结构青霉素分子的化学结构6－APA的化学结构各种天然青霉素具有的侧链和名称四元环张力大酰胺键易水解干燥纯净稳定水溶液不稳定2.理化性质青霉素类某些氧化剂酸、碱、青霉素酶（某些金属离子）（温度）降解失效pH>7β-内酰胺酶pH=7青霉素酰基酶青霉素噻唑酸青霉酸6-氨基青霉烷酸(6-APA)Na与碱金属(Na+、K+)成盐易溶于水发酵液过滤H2SO4pH2.0-2.2一次醋酸丁酯萃取水萃取2%NaHCO3pH6.8-7.1H2SO4pH2.0-2.2二次醋酸丁酯萃取CH3COOK结晶液真空干燥发酵液过滤H2SO4pH2.0-2.2一次醋酸丁酯萃取水萃取2%NaHCO3pH6.8-7.1H2SO4pH2.0-2.2二次醋酸丁酯萃取CH3COOK结晶液真空干燥青霉素（溶于酯）青霉素钾盐（溶于水）pH6.8-7.1pH2.0-2.2常用的几种半合成青霉素-cillin阿莫西林（羟氨苄青霉素)氨苄西林（氨苄青霉素）2.理化特性头孢菌素C为两性化合物，分子中有两个羧基和一个氨基，在中性和偏酸性条件下，能与碱金属结合成盐类。7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)7-Amino-CephalosporanicAcidH+Cef-,ceph-头孢氨苄头孢拉啶N-甲基-L-葡萄糖胺L-链霉糖链霉胍§2氨基糖苷类抗生素一、链霉素结构及其理化性质(streptomycin)pH6.7-7.2一、结构对酶稳定 广谱 抗绿脓 甲氧西林 氨苄西林 羧苄西林 苯唑西林 海他西林 替卡西林 氯唑西林 阿莫西林 哌拉西林
第一代 第二代 第三代 第四代 头孢噻吩 头孢呋辛 头孢噻肟 头孢匹罗 头孢唑啉 头孢克罗 头孢哌酮 头孢匹肟 头孢拉定 头孢孟多 头孢三嗪 头孢唑兰 头孢氨苄 头孢沙定 头孢他定 头孢瑟利
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