抗原是激发免疫反应的先决条件，因而抗原的种类决定了免疫反应的特征。一般来说，细菌的多糖抗原多半是激发体液免疫反应，并表现在以IgM（一种特定
的免疫球蛋白类型）为主的抗体反应。而蛋白质可以诱发细胞免疫和体液免疫。细胞内病原体如病毒一般诱导细胞免疫。抗体由B细胞分泌产
生，是介导体液免疫的效应分子，能和抗原结合并清除抗原。而抗体同时能调节自身体液免疫的强度。主要的方式有两种，分别是是抗体阻断和抗体
交联。B细胞的活化依赖的第一信号是抗原和BCR结合，并在IgaIgb的辅助下激活B细胞内的信号传导。而当大量的分泌
型产生后，分泌抗体和抗原结合，从而减少了抗原和B细胞受体的结合，从而阻断了B细胞的进一步活化。这种是一种相对被动的方式。抗体
结合抗原后，还能一种主动的方式调节B细胞的活化，即抗原抗体复合物能通过抗体的Fc结构域与B细胞表面的Fc受体结合，FC受体受活化后
能招集磷酸酶，从而催化信号分子的去磷酸化，抑制B细胞的活化。补体是一类存在于血清，组织液和细胞表面的蛋白质反应系统，起到介导
和调节免疫反应的作用。其功能和调节在前面的课中应该已经涉及。这里要举例说明的是补体成分如何调节适应性免疫应答的一个例子：C3d可
以和抗原形成复合物，在抗原和BCR结合的同时，补体部分和CD19辅助性受体结合，增加B细胞激活。接下来要讨论的是细胞凋亡对免
疫反应的调节作用。和免疫反应相关的细胞凋亡途径有两条，一条是细胞因子饥饿造成的细胞凋亡。大部分免疫细胞的增殖和分化依赖各种细胞
因子的作用。当免疫反应进入收缩期，不再具有足够的细胞因子时，细胞则会由于细胞因子缺乏导致的细胞凋亡。这种凋亡主要有两个直接的原因。
一是抗凋亡基因的表达依赖于细胞因子的信号。二是在促凋亡基因在细胞因子饥饿情况下被诱导。激活的是和线粒体相关的细胞凋亡途径。另一
条途径是FAS介导的细胞凋亡途径。T细胞激活的时候，能增加细胞表面Fas和FasL的表达，Fas和FasL结合后开启程序性死亡的过
程。主要是caspase介导。AICD的方式调节。T细胞激活的时候，能增加细胞表面Fas和FasL的表达，Fas和FasL结
合后开启程序性死亡的过程。细胞因子对免疫的调节作用尤为复杂。我们只简单介绍一下TGF-beta。TGF-beta可以说是th
emasterofimmunoregulation，从这张图上可以看到TGFbeta可以由许多种不同的细胞产生，同时作用到各
种不同的细胞上调节细胞的不同功能。主要是抑制功能。TGF-beta的作用机制也很多，但并不是很清楚。举例说明…细胞水平
调控中的另一种方式是T辅助细胞分化过程中的相互拮抗。T细胞活化首先需要MHC提呈的抗原和TCR结合，即第一信号，后来我们又知道，有
效的免疫反应还需要有辅助受体如CD28的共刺激，为第二信号。然而，这两个信号只能决定T细胞活化的程度，而不能决定T辅助细胞分化的特
性。T辅助细胞的分化是由各种不同的信号分子介导的第三信号来实现的。长期以来，T辅助细胞的分化被认为分为Th1和Th2两种，T
h1介导的免疫反应以产生INF为特征，Th2以产生IL4为特征，主要针对寄生虫。近两年这方面的进展，发现可以分化成为Th17和Tr
eg。相互拮抗。和神经系统，内分泌系统的关系。。Tre
g抑制靶细胞的作用有以下几种不同的方式：TGFb,直接杀伤，竞争生长因子，抑制DC活性。。
另一类重要的调节性T细胞是CD8调节性T细胞。CD8调节细胞的作用方式如这张图。。当我们将Qa1这个分子敲除或
突变掉以后，CD4T细胞就不受CD8调节性T细胞的抑制，所以在这些小鼠上诱导自身免疫性疾病时，发病的概率和程度都比野生型要提高很多
。NK细胞是另一类具有调节免疫反应的作用的细胞，能对适应性免疫反应起多种不同的调节作用。NKT细胞能通过分泌具有调
节性作用的细胞因子起到调节作用，也有很多的报道。DC的调节作用也日益受到重视.在静息状态下未成熟的DC主要分泌TGF-bet
a，诱导Treg。当感染初期，DC被激活，能表达大量的IL6，则倾向于诱导Th17.我们免疫学研究所的所长曹雪涛在2004年
发表了一篇文章，发现DC在脾脏上皮细胞作用下，能发育成熟为一类具有抑制免疫反应的抑制性DC，称之为differentiatedD
C。后续也有其他实验室发现LN的stoma细胞同样具有介导免疫耐受的功能。Toll样受体的信号传导受到不同层次上许多不同的分
子调控.在细胞膜上，具有TIR（Toll/IL-1Rdomain)的SIGIRR和ST2，能竞争性地结合TIRAP，MyD88等
信号接头分子；MyD88s能和全长的myd88竞争和IRAK4的结合；IRAK-M则是一个不具有激酶活性的蛋白质激酶，能阻止IR
AK1和IRAK4从受体符合物上解聚。另外，SOCS1能结合IRAK1，阻止其活性并介导其泛素化和被蛋白酶体的讲解。而这些调节分子
都是能被TOLL样受体信号诱导表达，因而这是一种严格调控的负反馈机制。Toll-likereceptor(TLR)-sig
nallingpathwaysarenegativelyregulatedbyseveralmoleculesth
atareinducedbythestimulationofTLRs.IRAK-M(interleukin-1-
receptor(IL-1R)-associatedkinaseM)inhibitsthedissociationo
ftheIRAK1–IRAK4complexfromthereceptor.SOCS1(suppressorof
cytokinesignalling1)probablyassociateswithIRAK1andinhibi
tsitsactivity.MyD88s(myeloiddifferentiationprimary-response
protein88short)blockstheassociationofIRAK4withMyD88.Th
eTIR(Toll/IL-1R)-domain-containingreceptorsSIGIRR(singleimm
unoglobulinIL-1R-relatedmolecule)andST2havealsobeenshown
tonegativelymodulateTLRsignalling.IB,inhibitorofNF-B;IKK
,IBkinase;NF-B,nuclearfactor-B;TIRAP,TIR-domain-containing
adaptorprotein;TRAF6,tumour-necrosis-factor-receptor-associat
edfactor6.对于细胞因子受体和T细胞受体的信号途径而言，泛素化和蛋白酶体对信号分子的降解作用是最关键的调节方
式。泛素化有一类称之为泛素连接酶符合物完成，但蛋白质被多个泛素化之后，就能被proteasome识别并降解。泛素化和蛋白酶体降解是
细胞调节蛋白质降解的主要方式，而信号分子对这种调节特别敏感。介导细胞因子信号传导的途径主要是JAKSTAT途径。JAK激酶能磷
酸化STAT分子，而后STAT分子二聚化后进入核内，发挥转录功能。能够诱导出一类SOCS分子.这类专业的泛素连接酶能催化JAK和S
TAT的泛素化和降解。InhibitionoftheJanuskinase(JAK)–signaltransduce
randactivatoroftranscription(STAT)-signallingpathwaybySOC
Sproteinsthroughdistinctmechanisms.SOCS1bindsdirectlytot
yrosine-phosphorylatedJAKsthroughtheSH2domain,resultingin
theinhibitionofkinaseactivity.SOCS3inhibitsJAKsthroughbi
ndingtothereceptor.Bycontrast,CISdoesnotaffecttheactiv
ityofJAKs.Instead,CISinhibitsSTATsbycompetingwithSTATs
fordockingsitesonthereceptor.SOCS分子在1995年的时候被发现具有抑制细胞因子信
号传导的功能，但是其抑制机制一直不明。直到最近几年才知道其具有ubiquitinligase(泛素连接酶)，能特异性催化JAK
的泛素化。大家在前面的课程中已经学到，免疫反应的主要事件是免疫细胞的活化。而免疫细胞的活化需要其表面受体和配体的结合
，诱导胞内的信号传导（右图）。而胞内信号传导的核心事件是蛋白质磷酸化，信号蛋白中的Ser，Thr和Tyr能在蛋白质激酶的催化作用
下磷酸化而被激活，这一激活过程是可逆的，磷酸化的位点可以被磷酸酶去磷酸化。所以在免疫细胞表面除了激活性受体之外，还存在着一类
抑制性受体。两种受体最大的区别是其胞内的结构不同。激活性受体经常含有一个称之为ITAM的motif（特征），这一位点被磷酸化后，
可以招募蛋白激酶和信号分子，激活下游的信号；而抑制性受体这是具有一个ITIMmotif，能招募磷酸酶，磷酸酶能够去磷酸化受体附近的
蛋白质，从而阻止激活信号的传导。具有ITAM的激活性受体主要包括B，T细胞受体和以NKG2D为代表的NK激活性受体。有趣的是
，ITAM位点一般并不在配体结合的亚基上，而是在辅助受体亚基上。例如1，2，3.抑制性受体根据它们的表达特性，大致可以分为三
类。第一类是表达在T细胞表面的抑制性受体，如CTLA4,PD1，另一类是刚才提到的，表达在B细胞和肥大细胞表面的Fc受体，如Fc
rRIIB。最后一类是主要表达在NK细胞和细胞毒性T细胞表面的NK受体，包括KIR受体，Ly受体和CD94/NKG家族受体。
这张图示意了B细胞上的抑制性受体如何调节B细胞的活化。FC受体上的ITIM模体能招集SHIP，抑制PI3K和EAR途径的活化。而
另一个抑制性受体PIRB，去磷酸化BTK和Syk，从而抑制PLC信号途径的活化。这张图示意了B细胞上的抑制性受体如何调节B细
胞的活化。FC受体上的ITIM模体能招集SHIP，抑制PI3K和EAR途径的活化。而另一个抑制性受体PIRB，去磷酸化BTK和Sy
k，从而抑制PLC信号途径的活化。T细胞上的抑制性受体，最著名的是CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyt
eantigen4），表达在活化的T细胞表面。Ctla-4膜内有两个酪氨酸位点,Y201和Y208.其中Y201的序列是YV
KM，是一个ITIMmotif。未磷酸化的ctla-4能和接头蛋白AP-2的一个亚基AP50结合，使得其被内吞到细胞内体中，从而
无法有效地表达到细胞表面。T细胞激活后，ctla-4能够被Src激酶磷酸化并转运到细胞表面，和配体结合后，能通过募集磷酸酶PP2A
和SHP-2，使得CD3复合物去磷酸化，从而抑制了TCR介导的信号途径，包括MAPkinases，NF-?B，AP-1和NF
AT，导致了细胞周期的停止和细胞因子分泌的减少。值得强调的是，表面激活性和抑制性受体对T细胞的调节不是一成不变的，而是随着免
疫反应的过程而自我调节的一个动态过程。CD28和ctla-4这一对分子的作用是一个最好的例子。如上1，2，3.另一类抑制
性受体便是NK受体。NK细胞的活性受到了其表面激活性和抑制性受体的双重控制。抑制性受体能结合靶细胞表面的MHCI分子，从而抑制N
K细胞的杀伤活性；当靶细胞缺乏MHCI类分子的时候，NK细胞就能被激活性受体激活，杀伤靶细胞。NK细胞表面的受体分类
所以NK细胞在体内最重要的功能是一个免疫监视的作用，用于监视体内的“missingself”现象，用于调查一个细胞上面是否表
达自身MHC。表达在NK细胞上的抑制性受体使得，正常体细胞（MHCI+）能免受NK细胞的攻击，使得NK细胞能特异性地杀死不表达M
HCI类分子的体细胞。这一特征的生物学功能是针对病毒感染和肿瘤细胞。这些细胞往往会下调其表面的MHCI类分子表达，用于逃避cd
8T细胞的攻击。另外，NK细胞对外来的体细胞，表面表达不同亚型的MHCI类分子，所以有NK细胞介导的移植排斥。这张图显示
了NK细胞识别不同的靶细胞，以判断“自我”与“非我”的一些情况KIR受体的一些特征。这是一些已知的KIR和它们对应的
MHC一类分子。在小鼠中与人KIR相对应的是Ly49受体家族。结构不同，是C-typelectinlike而不是Ig-
like。但是其功能一样，结合MHCI类分子。其表达功能特点也与KIR类似。Ly受体命名从A到J。这里是其不同受体结合MH
CI类分子的列表。不同细胞表达Ly49的选择性。NK受体除了能在NK细胞表面表达之外，还能被活化CD8T细胞表达。
对细胞毒性T细胞而言，细胞表面的TCR识别受病毒感染细胞表面提呈的病毒抗原，从而能分泌细胞因子和穿孔素，杀伤靶细胞。活化的cd8
T细胞表面表达的NK受体，能调节CTL功能，NKG2D能增强，而CD94/NKG2A却能抑制。细胞水平的调节，主要是调节
性细胞的作用。调节性细胞主要主要介绍CD4+FoxP3+调节性CD4T细胞，。。。细胞水平调节也包括不同辅助细胞分化过程中的相互
拮抗作用。首先介绍一下CD4+FoxP3+调节性T细胞。最先发现的天然调节性T细胞。特征见1），2）。后来又发现这类细胞能在
体外经TGF-beta诱导，那样诱导出来的细胞具有类似特征，称之为诱导性Treg。Treg在1995年由sakaguchi首
次发现。而对于这些细胞的彻底了解，得益于主导这一类细胞的转录因子FoxP3的发现。。。。SummaryofP
artIII：WhatisCD4+FoxP3+Treg(Properties)Thecentralrole
ofFOXP3IPEXWorkinghypothesisCD8regulatorycellsCD8cell
swerefirstdiscoveredassuppressors:CantorH,BoyseEA.JE
xpMed1975;141:1376–1389.JandinskiJ,CantorH,TadakumaT,
PeavyDL,PierceCW.JExpMed1976;143:1382–1390.RoleofCD
8incontrolautoimmunedisease:RoleofCD8+TCellsinMuri
neExperimentalAllergicEncephalomyelitisHongJiang,Sheng-le
Zhang,andBenvenutoPernisScience22May1992256:1213-1215
LessMortalitybutMoreRelapsesinExperimentalAllergicEncepha
lomyelitisinCD8-/-MiceDow-RhoonKoh,Wai-PingFung-Leung,Al
exandraHo,DawnGray,HansAcha-Orbea,andTak-WahMakScience
22May1992:1210-1213.Severalcellsurfacemoleculeshavebee
nassociatedwithCD8+Tregindifferentexperimentalsystems.Bu
tthedefinitionofCD8+Tregisnotclearbecauseofthelacking
ofreliablesurfacemarker.Forexample:CD11c+CD8+TCell:Hav
eaessentialroleinimmunotherapyofRheumatoidArthritisand
CD122+CD8+TCell:HaveaessentialroleintherecoveryfromExp
erimentalAutoimmuneEncephalomyelitis(EAE)CD28-CD8+TCell:B
ehaveasregulatoryTcells,sincetransferintoCD8-deficientmi
cesignificantlysuppressedEAEQa-1-restrictedCD8+Treg：CD11
c+NKG2A+CD8+？CD8regulatorycellsCD8regulatorycellsQa-1-re
strictedCD8suppressorcellsasanexampleLuL.et.al.PNAS200
8;105:19420-19425Increasedsusceptibilitytoautoimmunedisease
inQa1mutatedmiceCD8regulatorycellsQa1/NKG2Ainteraction
ShiandVanKaerNatureReviewsImmunology6,751–760Otherreg
ulatorycells-NKcellsOtherregulatorycells-NKTcells(4)NKT
cellsarecellspositiveforbothCD4TcellandNKcellsurface
markers.NKTcellsrecognizeCD1d-restrictedlipidligands
.UponTCRactivation,NKTcellscanexertregulatoryfunctionby
secretingvariouscytokinesincludingIL-4、IL-10、TGF-β。O
therregulatorycells-DCsNatureImmunology?5,1124-1133(200
4)Otherregulatorycells–DCsµenvironmentThenat
ureoftheAginfluencesthetypeofimmuneresponsethatoccurs
:?PolysaccharidecapsuleAgofbacteria:IgMresponse.
?Proteins:cell-mediatedandhumoralimmuneresponse.(Sol
ubleproteinAg:humoralimmuneresponse)?Intracellular
organisms:Cell-mediatedimmuneresponse.Regulationbyant
igen1).IgGantibodycansuppressspecificIgGsynthesis:An
tibodyblocking:Antibody(IgG)bindsantigenincompetitionwith
themIgonBcellsurface,thusreducetheamountofantigensti
mulationonBcells.Receptorcross-linking:IgGcaninhibitB
-celldifferentiationbycross-linkingtheantigenreceptorwith
theFcreceptor(Fc?RIIb)onthesamecell.Regulationbyantibo
dyAntibodyblockingRegulationbyantibodyRegulationbyantibod
yReceptorcross-linkingWhenC3d-coatedAgsarerecognizedby
theBcell,cross-linkingoftheBCRandtheCD21(CR2),withit
sassociatedsignal-transducingmoleculeCD19,enhancesB-cellac
tivation.Regulatoryeffectofcomplement1.6.Regulationbyapo
ptosisNegativeimmunologicalregulationbycellapoptosisTwo
formsofapoptosis：FASmediatedapoptosisCytokinestarvation
RegulationbyapoptosisActivation-inducedcelldeath(AICD)Fas
-FasLinteractionisamajormeansofmediatingAICDinCD4+Tce
ll.Fas(CD95)andFasLFasmembraneproteinisexpressedonl
ymphoidandothercellsbutisincreasedinexpressionwithcellu
laractivation.FasLisexpressedonactivatedTcells.Thus,act
ivationofTcellsresultsintheexpressionofbothFasandFasL
.TheintracellularportionoftheFasreceptormoleculecontains
‘deathdomains’,whichrecruitproteinsthatleadtotheactivat
ionofacascadeofproteaseswhichinduceapoptosis.Regulation
bycytokinesPleiotropiceffectsofTGF-βonleukocytes.Allleuk
ocytesproduceandrespondtoTGF-β.Theyin-yangsymbolillustra
testhefactthatTGF-βexertsbothstimulatoryandinhibitoryef
fectsonimmunecells.Selectedimmunologicalprocessesregulated
byTGF-βaredepicted(MC,mastcell;EO,eosinophil;MO/MΦ,mon
ocyte/macrophage).RegulationbycytokinesTGF-βblocksTcellpr
oliferationbyinhibitingIL-2productionviaSmad3andbydownre
gulatingtheexpressionofcyclinD2andE,CDK4,andc-myc.TGF-β
inhibitsdifferentiationofTh1andTh2cellsthroughsuppressin
gtheexpressionorfunctionofT-bet/Stat4andGATA-3/NFAT.Mech
anismsinvolvedinTGF-βinhibitionofCTLdifferentiationareno
twellunderstood,althoughinhibitionofc-mycandT-betexpress
ionissuggested.TGF-βinducesFoxP3expressionandthegenerati
onofTregs.TGF-βalsopreventsTcellactivation-inducedcelld
eath(AICD)throughinhibitingc-myc-mediatedFasLexpressionand
otherunknownmechanismsTGF-βregulationofTcellresponsesTh
differentiationgovernedbysignalIII(cytokines)SignalISign
alIISignalIIIThdifferentiationThsubsetscanregulateeach
other.Th1→IFN-?→toinhibitTh2Th2→IL-10→toinhi
bitTh1 IL4andIFNproducedbyTh1andTh2cellsinhibitTh17
Treg→TGF-?→inhibitTh1,Th2Th17cellscan
produceIL21toinhibitTregThdifferentiationRegulationbyne
uroendocrinesystem1.Lymphocytesexpressreceptorsformanyho
rmones,neurotransmitters（神经递质）andneuropeptides（神经肽）.2.Then
ervoussystemdirectlyorindirectlycontrolstheoutputofvario
ushormonesespeciallyunderstress,inparticularcorticosteroid
s（皮质类固醇）,growthhormone,prolactin（催乳素）,thyroxine（甲状腺素）andadr
enalin（肾上腺素）.3.Aparticularlyimportantcontrolismediatedby
corticosteroids,endorphins（内啡肽）andenkephalins(脑啡肽),allofw
hichmaybereleasedduringstress,andallofwhichareimmunosu
ppressiveinvivo.RegulationbyendocrinesystemCorticosteroid
s(皮质激素)inhibitTh1cytokineproduction,expressionofIL-2Rand
MHC,butinduceTh2cytokineproductionandTGF-?production.E
strogen(雌激素)influencesthemoreactiveimmuneresponsesinfemal
ee.g.higherserumIgandissusceptibletoautoimmunedisea
se神经-内分泌-免疫网络调节nerve-endocrineMicroenvironmentRegul
atorycellsInhibitoryreceptorsCytokinesCellsignalingApoptos
isInsideCellWholeBodySummaryofImmunoregulation
CD4+FoxP3+TregsInhibitoryreceptors谢谢wangdi80@gmail.com
http://mypage.zju.edu.cn/wangdi/免疫调节是免疫系统的一个重要特征之一，是指免疫系统具有感
知自身应答的强度并实施调节的能力和过程。免疫调节决定了免疫反应的特征与性质，保证了免疫反映的快速应答与关闭。如右边这张图所示
，免疫反应是当机体受到病毒感染时，产生的一个应激反应：首先是天然免疫细胞介导的炎症反应，导致大量一类干扰素和炎症因子的表达，其次
是NK细胞的迅速活化和增殖，用于清除被感染的细胞；最后是T细胞被激活。我们可以看到，一个免疫反应有以下特点，快速应答，你们可以看到
，在病毒尚未能被检测到的时候，免疫应答已经起步;而当特定的反应结束后，免疫系统能很好地终止这一反应，使机体回到初始的状态。正如前
面所提到过，免疫反应是一个收到严格控制的程序性过程。免疫调节是针对免疫反应而言，包括正向调节和负向调节。在免疫反应的开始阶段
，正向调节保证了免疫反应的迅速启动；而在感染清除之后，负向调节保证了免疫反应的关闭和免疫系统回到一个自稳状态。应用我们对免疫调
节机制的理解，我们可以认为地干预一个免疫反应，用于增强或削弱免疫反应。增强的例子比如说抗肿瘤，削弱免疫反应最好的例子是减少移植排斥
。同样的道理，如果免疫调节的某个调节环节失灵的话，能导致免疫失调的疾病。免疫调节贯穿了整个免疫过程的各个环节。
Co-expressionofmultiplereceptorsonindividualNKcells
Ly49ALy49BLy49CLy49DLy49ELy49FLy49GLy49HLy49ILy49J11
020304050607080CD94NKG2ANKG2CNKG2ENKcellsareve
ryheterogenous?canrecognizedifferenttargets.MostNKcells
expressatleastonereceptorspecificforselfMHCclassI?ma
intainself-tolerance.NKInhibitoryreceptorscanregulateCTLs
NKreceptorscanbeexpressedbyactivatedormemoryCD8T
cellsandregulateCTLresponseBalance!Summar
yofPartII:DefinitionofInhibitoryreceptorsITIM/ITAM(how
dotheywork)TypicalinhibitoryreceptorsStoryofCTLA4NK
cellfunctionregulatedbyinhibitoryreceptors(KIRinhuman,Ly
49inmouseNKGfamilyinboth)ImmunoregulationbyTregsCD4+Fo
xP3+TregsCD8+TregsOtherregulatorycellsSummaryofCD4+Fox
P3+Tregcells1)NaturalTreg:constituteapproximately10%o
fCD4+Tcellsinspleenandlymphnodesofnormalmice,10~30%o
fCD4+Tcellsinperipheralbloodofhuman.Naturallyanergican
dsuppressive,appeartobeproducedbythenormalthymusasafu
nctionallydistinctsubpopulationofTcells.2)Surfacemarkers
CD25(IL-2Rα),IL-2Rβ,CTLA-4,GITR,CD44high,CD45RB,CD5h
igh,ICAM-1high,LFA-1high,partlyCD62L.Theexpressionp
atternofsomeaccessorymoleculesisinpartsimilarto‘prime
d’,‘activated’,‘effector’,or‘memory’Tcells.3)InducibleT
reg（iTreg）--thatdifferintermsoftheirdevelopment,specific
ity,mechanismofactionanddependenceonT-cellreceptorandco
-stimulatorysignaling(TGF-beta).CD4+FoxP3+TregsCD25+Ac
tivatedTcellscansuppressautoimmunediseasesCD25-PECD4+FoxP
3+TregsSakaguchietal.155(3):1151.(1995)Anti-CD25-PEBefo
redepletionAfterdepletionAnti-CD4-FITC5-10%Anotherclassic
experimentFoxP3+isthetranscriptionfactorthatprogramthed
evelopmentofTregsAlexanderY.RudenskyUniversityofWashingto
nShimonSakaguchiKyotoUniversity，RIKENCD4+FoxP3+TregsNature
Immunol4:330-336.IPEXImmunedeficiency/dysregulationPolye
ndocrinopathyEnteropathy(OftenhaveAbagainstgutepithelium)
X-linkedinheritancePatientshavemutationsinFOXP3gene.They
sufferfrominflammatorydiseasessimilartothatseeninmicede
ficientinCD4+CD25+Tregcells.IPEX–Outside(ClinicalFinding
s)Firstdescribedin1982byPowelletal.asasyndromeofdi
arrhea,polyendocrinopathy,andfatalinfectionininfancy.Neo
natalonsetdiabetesmellitus(新生儿糖尿病)Hypothyroidism(甲状腺功能减退)
Enteritis(diarrhea/villousatrophy)(肠炎)Hemolyticanemia(溶血
性贫血)&thrombocytopenia(血小板减少症).DermatitisDermatitis(eczem
a，湿疹)Deathby1-2yearsofageCD25FOXP3IPEX
NormalIPEXPROLINE-RICHDOMAINZINC-FINGERLEUCINEZIP
PERFORKHEADDOMAINNCNLSFOXP-3isthemastercontrolgenefor
Tregdevelopment,encodesanovelforkhead/wingedhelixtranscri
ptionfactorFOXP3MutationsZn-finger
FKH(DNAbinding)ZipATGA38SC424YR397WR397WR397L
delGA(TGA)1317-1318delT(TGA)13115-1316I363VF371CAgG+4AgGA3
84TA384TA384TA384TR347Pdel251EC565TsplicingC565Tsplicin
gL76frameshift12345
67891011
PolyAIL-2isrequiredfordevelopment
ofCD4+CD25+nTregs,anti-IL-2treatmentearlyafterbirthl
eadstoautoimmunediseasesinadultsExpansionofnTresgsinth
ymusislikelyautoantigen-drivenProbabilityofselectionAv
idityofTCR-MHC-peptidePositiveselectionNegativeselection
CD25+CD4+nTregsHighaffinityinteractionwithMHC/selfpeptid
eisrequiredTreg与TGF-βNakamuraetal.,JEM,2001CD4+CD25+Tre
gs高表达TGF-β，特别是膜结合型TGF-βTreg与TGF-βTGF-β与CD4+CD25+Treg的诱导产生Che
netal.,JEM,2003TGF-βandTCRcostimulationinducesFoxp3exp
ressioninCD4+CD25-naiveresponderTcells.Treg与TGF-βZhouet
al.,Immunity,2009TheCytokineMilieuDeterminesCD4+TCellDi
fferentiationandConversionLafailleetal.,Immunity,2009nTre
gvsiTregMechanismsusedbyTregs2.抑制（suppressive）1.无能（An
ergic）Treg对高浓度IL-2的单独刺激,固相包被或可溶性抗CD3单抗,以及抗CD3单抗、抗CD28单
抗的联合作用呈无应答状态,也不分泌IL-2。当经TCR介导信号刺激并有高浓度外源IL-2存在的情况下,CD
4+CD25+Treg细胞可活化并增殖,但其增殖程度较CD4+CD25-T细胞弱很多。1.免疫无能性（Anergic
）MechanismsusedbyTregsCD4+FoxP3+TregsCombinedeffectsofT
regsTregsinClinicTregs临床治疗的前景Tregs与各种疾病PartIPartI
IPartIIITreg过继疗法Treg与抗肿瘤免疫TregTeffTumorTreg功能抑制剂（eg.环磷
酰胺CsA）抑制抑制作用减弱抗肿瘤作用增强Treg与移植免疫免疫抑制剂雷帕霉素（rapamycin）在病人和小鼠模型中用
于控制对同种异体移植的排斥反应，其在体外可选择性地扩增小鼠的天然Treg细胞，这些Treg细胞可在体外抑制同源T细胞的增殖，也可以
防止体内同种异体移植物排斥反应；同种异体造血干细胞移植（HSCT）可引起移植物抗宿主反应。研究表明，在移植过程中，将新鲜分
离或体外扩增的供者Treg过继给受体后，可以明显抑制急慢性移植物抗宿主反应（GVHD）。利用Treg临床治疗疾病的一般方法体
外活化和扩增从病人体内分离出部分Treg回输入病人体内ClinicalApplicationsofHumanTr
egCellsinAllo-HSCTRileyetal.,Immunity,2009Treg过继疗法的优势向病
人回输Treg之前可以对细胞的表型和功能进行鉴定，并且准确的控制治疗用细胞的数量，增强了治疗的安全性和可操作性；与大多药物治疗
相比，Treg过继转移可以最大程度的降低治疗毒性带来的副作用。体外扩增的Treg细胞是否有恢复为普通T细胞的可能体内输
入大量具有免疫抑制功能的Treg细胞，是否会增加感染和肿瘤发生的可能Tregs发挥免疫调节作用的分子机制仍不完全清楚，
多个机制共同参与？哪一个更重要？多个机制参与控制Tregs免疫调节作用的强度？Foxp3如何控制影响Tregs发育的其他
基因？如何利用na?veCD4T细胞制备抗原特异性Tregs？临床应用中面临的问题免疫调节（Immunoregulat
ion）王迪浙江大学免疫学研究所wangdi80@gmail.comhttp://mypage.zju.edu.cn/wa
ngdi/Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateit
sownresponses:1.Todeterminethetypeandscaleofarespon
se;2.ToensureFastResponseuponexogenousantigenstimulati
on;3.Toswitchofftheresponseproperlyandrestoretheimmun
esystemtoarestingstatewhentheresponsetoagivenantigen
isnolongrequired.ImmunoregulationImmunoregulationImmuneR
esponseandRegulation:IncludingPositive&Negativeregulation
.Positiveregulationensuresfastresponse.Whilenegativeregul
ationaftertheclearanceofinfectionisveryessentialforrest
oretheimmunehomeostasis.Immunoregulationandintervention:
Upontheunderstandingofimmunoregulationmechanisms,wecande
liberatelyenhanceortakeawayoneofthecontroltoenhanceor
blockanimmuneresponse(TumororTransplantationrejection).
ImmunoregulationandDisease:Sinceimmuneregulationisachieve
datmanydifferentlevelsbydifferentmechanisms,anydefectin
thissystemwillcauseanimmunedisorder.Immuneregulationh
appensatdifferentstagesofanimmuneresponseDuringInnateI
mmuneResponseTLRmediatedinflammatoryresponse Cyto
kinesignalingDuringadaptiveimmuneresponseBy
Inhibitoryreceptors ByTregs OtherImmuneregulationmechani
sms Regulationbyantibody bytheidiotypeandanti-idiotypene
tworkImmuneResponseToll-likereceptorsandrecognitionofpat
hogensK.Takeda&S.Akira,Cell.Microbiol.5:143-53,2003dia
cyl-triacyl-lipopeptide酰基脂肽；flagellin:鞭毛蛋白;LPS:脂多糖(Lipopolysa
ccharides)Toll-likereceptorsignalingpathwaysMyD88pathway
andTRIFpathway;TranscriptionfactorsCytokineexpressionIn
nateresponseiscriticalforaneffectiveimmuneresponse.Exc
essiveresponseleadtoendotoxicshock(sepsis)：Sepsis（败血症）is
aseriousmedicalconditionthatischaracterizedbyawhole-body
inflammatorystate(calledasystemicinflammatoryresponsesynd
romeorSIRS)andthepresenceofaknownorsuspectedinfection.
Thebodymaydevelopthisinflammatoryresponsetomicrobesint
heblood,urine,lungs,skin,orothertissues.Alaytermforse
psisisbloodpoisoning.TheKeyeventforinnateimmunerespons
e:Recognitionofmicrobepatternsbypatternrecognitionrecepto
rsincludingTLR.RegulationofTLR4signalingInflammatoryc
ytokinesInnateTLRsignaling:IRAK-M:interleukin-1-receptor
associatedkinaseMSOCS1:suppressorofcytokinesignaling1.
MyD88s:myeloiddifferentiationprimary-responseprotein88short
SIGIRR:singleimmunoglobulinIL-1R-relatedmoleculeNegativ
eFeedback!TLR4signalingisregulatedbymembranetrafficking:
Rab7bpromoteendocytosisanddegradationCaoX2007Rab10p
romotetraffickingontocellsurface.WangDetalinLulab201
0Rab10Regulationbysignalingpathways(cytokinereceptorssig
naling)Regulationbysignalingpathways(SOCSfamily)Summaryo
fthefirstpart:RegulationofTLRsignalingTheroleofSOCS
incytokinesignaling(inducible,ubiqutinligases)Regulationb
yInhibitoryreceptors1.ImmunecellsareactivatedbyLigandb
indingtotheiractivatingreceptors2.ActivationofImmunecel
lsismediatedbyProteinPhosphorylation:3.Phosphorylationis
mediatedbyproteinkinases;Dephosporylationiscatalyzedby
proteinphosphotases.(Ser,Thr,Tyr)1).Activatingreceptor:I
TAM(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif)Motifs：Yx
xL/VRecruit:kinases,adaptorproteinsInduceactivationsi
gnal2).Inhibitoryreceptor:ITIM(immunoreceptortyrosine-base
dinhibitorymotif)Motifs：I/VxYxxLRecruitProteinphosphatas
esTransduceinhibitorysingnalRegulationbyInhibitoryrecepto
rsTwotypeofreceptorsCelltypeActivationTriggeractivation
motifKinaserecruitedBcellBCRITAM(Ig?Ig?)LynTcell
TCRITAM(CD3)LckNKcellNKG2DITAM(DAP12)Syk..Regulati
onbyInhibitoryreceptorsActivatingreceptorsmediatecellular
activationRegulationbyInhibitoryreceptorsBcell,mastcel
l:Fc?RIIB，PIRBCross-linkingimmunecomplexoranti-idiotypeant
ibodywithBCRTcell:CTLA-4,PD-1CTLA-4andPD-1transmitsig
nalsthatinhibitlymphocyteactivation,providingapathwayofc
lassicalfeedbackinhibition.NK,CTL:KIR，Ly49(typeI),CD94/N
KG2A(typeII)InhibitoryreceptorsOncetheITIMofFcRIIBisp
hosphorylated,SH2-containingSHIParerecruited,whichinfluence
sPI3KandERKpathways.PIRB（pairedimmunoglobulin-likerecept
orB）ITIMsrecruitesSHP1，whichdephosphorylatesvariousprotei
n-tyrosinekinases,includingSYKandBruton''styrosinekinase(B
TK).InhibitoryreceptorsonBcellInhibitoryreceptorsInhibi
toryreceptorsInhibitoryreceptorsforTcell.CTLA-4Y201YVK
MY208InhibitoryreceptorsDynamicregulationsofTcellac
tivationbyCD28andCTLA4:CD28andCTLA-4hasthesameligand
B7.RestingTcellonlyexpressCD28,whichisanactivatingc
oreceptorprovides2ndsignalingtoensureTcellactivation.Ac
tivatedTcellsstarttoexpressCTLA-4ontheirsurface,because
CTLA-4has100folderhigheraffinitytoB7,CTLA-4activationb
ecomedominantwhichinhibittheTCRsignaling.CTLA-4IgBef
oreAfteractivationactivationOth
erinhibitoryreceptorsonTcellsCD80B7-H4(B7S1,B7x)CD80
CD80CD80CTLA-4PD-1CD80CD80?BTLACoinhibitionCD80?CD80C
D86PD-L1PD-L2CoinhibitionCoinhibitionCoinhibitionCoinhibiti
on?B7H4HVEMB7H3InhibitoryreceptorsonNKcells1.4Inhibit
oryreceptorsImmunesurveillancefor‘MissingSelf’byNKcel
lsExistenceofinhibitoryreceptorsforMHCclassIsparen
ormalcellsfromNKcellattackwhichensuresNKcellspreferenti
allykillcellsthathavelostMHCclassI.1.Viral-
infectedcellsortumorcellstendstoreducetheirsurfaceexpre
ssionofMHCItoavoidCD8cellattacks.2.NKcellsthusP
rovidesprotectionagainstcellsescapingTcellrecognition.
3.NKcellswillalsokillforeigncellswithmismatchedMHCc
lassImolecule(Transplantationrejection).Karreetal.N
ature319:675,1986InhibitoryreceptorsonNKcellsHumanKill
erCellIg-likeReceptors(KIR)Igsuperfamily7-12functional
genesonhumanchromosome19q13Extensiveallelicpolymorphism
(norearrangement)InhibitoryKIRrecognizepolymorphicHLA-A,
-B,and–CActivatingreceptorshavenointrinsicsignalingcapa
city..associatewithDAP12ITAM-adapterproteinExpressedbysu
bsetsofNKcellsandmemoryTcells(usuallyCD8+Tcells)Inhib
itoryreceptorsonNKcellsHumanKIRReceptorsC-typelectin-
likesuperfamilyPolygenic&polymorphicExtensiveallelicpolym
orphism(norearrangement)InhibitoryLy49recognizepolymorphi
cH-2DandH-2KActivatingreceptorshavenointrinsicsignaling
capacity..associatewithDAP12ITAM-adapterproteinExpressed
bysubsetsofNKcellsandmemoryTcells(usuallyCD8+Tcells)
MouseLy49ReceptorsInhibitoryreceptorsonNKcells免疫调节是免疫系统
的一个重要特征之一，是指免疫系统具有感知自身应答的强度并实施调节的能力和过程。免疫调节决定了免疫反应的特征与性质，保证了免疫反
映的快速应答与关闭。如右边这张图所示，免疫反应是当机体受到病毒感染时，产生的一个应激反应：首先是天然免疫细胞介导的炎症反应，导
致大量一类干扰素和炎症因子的表达，其次是NK细胞的迅速活化和增殖，用于清除被感染的细胞；最后是T细胞被激活。我们可以看到，一个免疫
反应有以下特点，快速应答，你们可以看到，在病毒尚未能被检测到的时候，免疫应答已经起步;而当特定的反应结束后，免疫系统能很好地终止
这一反应，使机体回到初始的状态。正如前面所提到过，免疫反应是一个收到严格控制的程序性过程。免疫调节是针对免疫反应而言，包括正
向调节和负向调节。在免疫反应的开始阶段，正向调节保证了免疫反应的迅速启动；而在感染清除之后，负向调节保证了免疫反应的关闭和免疫系统
回到一个自稳状态。应用我们对免疫调节机制的理解，我们可以认为地干预一个免疫反应，用于增强或削弱免疫反应。增强的例子比如说抗肿瘤
，削弱免疫反应最好的例子是减少移植排斥。同样的道理，如果免疫调节的某个调节环节失灵的话，能导致免疫失调的疾病。免疫调节贯
穿了整个免疫过程的各个环节。Toll样受体的信号传导受到不同层次上许多不同的分子调控.在细胞膜上，具有TIR
（Toll/IL-1Rdomain)的SIGIRR和ST2，能竞争性地结合TIRAP，MyD88等信号接头分子；MyD88s能
和全长的myd88竞争和IRAK4的结合；IRAK-M则是一个不具有激酶活性的蛋白质激酶，能阻止IRAK1和IRAK4从受体符合物
上解聚。另外，SOCS1能结合IRAK1，阻止其活性并介导其泛素化和被蛋白酶体的讲解。而这些调节分子都是能被TOLL样受体信号诱导
表达，因而这是一种严格调控的负反馈机制。Toll-likereceptor(TLR)-signallingpathway
sarenegativelyregulatedbyseveralmoleculesthatareinduced
bythestimulationofTLRs.IRAK-M(interleukin-1-receptor(IL-1R
)-associatedkinaseM)inhibitsthedissociationoftheIRAK1–IRA
K4complexfromthereceptor.SOCS1(suppressorofcytokinesigna
lling1)probablyassociateswithIRAK1andinhibitsitsactivity
.MyD88s(myeloiddifferentiationprimary-responseprotein88sho
rt)blockstheassociationofIRAK4withMyD88.TheTIR(Toll/IL-
1R)-domain-containingreceptorsSIGIRR(singleimmunoglobulinIL-
1R-relatedmolecule)andST2havealsobeenshowntonegativelym
odulateTLRsignalling.IB,inhibitorofNF-B;IKK,IBkinase;NF
-B,nuclearfactor-B;TIRAP,TIR-domain-containingadaptorprotei
n;TRAF6,tumour-necrosis-factor-receptor-associatedfactor6.
对于细胞因子受体和T细胞受体的信号途径而言，泛素化和蛋白酶体对信号分子的降解作用是最关键的调节方式。泛素化有一类称之为泛素连接
酶符合物完成，但蛋白质被多个泛素化之后，就能被proteasome识别并降解。泛素化和蛋白酶体降解是细胞调节蛋白质降解的主要方式，
而信号分子对这种调节特别敏感。介导细胞因子信号传导的途径主要是JAKSTAT途径。JAK激酶能磷酸化STAT分子，而后STAT
分子二聚化后进入核内，发挥转录功能。能够诱导出一类SOCS分子.这类专业的泛素连接酶能催化JAK和STAT的泛素化和降解。Inh
ibitionoftheJanuskinase(JAK)–signaltransducerandactivator
oftranscription(STAT)-signallingpathwaybySOCSproteinsthro
ughdistinctmechanisms.SOCS1bindsdirectlytotyrosine-phospho
rylatedJAKsthroughtheSH2domain,resultingintheinhibition
ofkinaseactivity.SOCS3inhibitsJAKsthroughbindingtothere
ceptor.Bycontrast,CISdoesnotaffecttheactivityofJAKs.In
stead,CISinhibitsSTATsbycompetingwithSTATsfordockingsit
esonthereceptor.SOCS分子在1995年的时候被发现具有抑制细胞因子信号传导的功能，但是其抑制机制一
直不明。直到最近几年才知道其具有ubiquitinligase(泛素连接酶)，能特异性催化JAK的泛素化。大家在
前面的课程中已经学到，免疫反应的主要事件是免疫细胞的活化。而免疫细胞的活化需要其表面受体和配体的结合，诱导胞内的信号传导（右图）。
而胞内信号传导的核心事件是蛋白质磷酸化，信号蛋白中的Ser，Thr和Tyr能在蛋白质激酶的催化作用下磷酸化而被激活，这一激活过程
是可逆的，磷酸化的位点可以被磷酸酶去磷酸化。所以在免疫细胞表面除了激活性受体之外，还存在着一类抑制性受体。两种受体最大的区别
是其胞内的结构不同。激活性受体经常含有一个称之为ITAM的motif（特征），这一位点被磷酸化后，可以招募蛋白激酶和信号分子，激
活下游的信号；而抑制性受体这是具有一个ITIMmotif，能招募磷酸酶，磷酸酶能够去磷酸化受体附近的蛋白质，从而阻止激活信号的传导
。具有ITAM的激活性受体主要包括B，T细胞受体和以NKG2D为代表的NK激活性受体。有趣的是，ITAM位点一般并不在配体结
合的亚基上，而是在辅助受体亚基上。例如1，2，3.抑制性受体根据它们的表达特性，大致可以分为三类。第一类是表达在T细胞表面
的抑制性受体，如CTLA4,PD1，另一类是刚才提到的，表达在B细胞和肥大细胞表面的Fc受体，如FcrRIIB。最后一类是主要表达
在NK细胞和细胞毒性T细胞表面的NK受体，包括KIR受体，Ly受体和CD94/NKG家族受体。这张图示意了B细胞上的抑制性
受体如何调节B细胞的活化。FC受体上的ITIM模体能招集SHIP，抑制PI3K和EAR途径的活化。而另一个抑制性受体PIRB，去磷
酸化BTK和Syk，从而抑制PLC信号途径的活化。这张图示意了B细胞上的抑制性受体如何调节B细胞的活化。FC受体上的ITIM
模体能招集SHIP，抑制PI3K和EAR途径的活化。而另一个抑制性受体PIRB，去磷酸化BTK和Syk，从而抑制PLC信号途径的活
化。T细胞上的抑制性受体，最著名的是CTLA-4（cytotoxicT-lymphocyteantigen4），表
达在活化的T细胞表面。Ctla-4膜内有两个酪氨酸位点,Y201和Y208.其中Y201的序列是YVKM，是一个ITIMmoti
f。未磷酸化的ctla-4能和接头蛋白AP-2的一个亚基AP50结合，使得其被内吞到细胞内体中，从而无法有效地表达到细胞表面。T细
胞激活后，ctla-4能够被Src激酶磷酸化并转运到细胞表面，和配体结合后，能通过募集磷酸酶PP2A和SHP-2，使得CD3复合物
去磷酸化，从而抑制了TCR介导的信号途径，包括MAPkinases，NF-?B，AP-1和NFAT，导致了细胞周期的停止和细
胞因子分泌的减少。值得强调的是，表面激活性和抑制性受体对T细胞的调节不是一成不变的，而是随着免疫反应的过程而自我调节的一个动
态过程。CD28和ctla-4这一对分子的作用是一个最好的例子。如上1，2，3.另一类抑制性受体便是NK受体。NK细胞的
活性受到了其表面激活性和抑制性受体的双重控制。抑制性受体能结合靶细胞表面的MHCI分子，从而抑制NK细胞的杀伤活性；当靶细胞缺乏
MHCI类分子的时候，NK细胞就能被激活性受体激活，杀伤靶细胞。NK细胞表面的受体分类所以NK细胞在体内最重要的
功能是一个免疫监视的作用，用于监视体内的“missingself”现象，用于调查一个细胞上面是否表达自身MHC。表达在NK细胞上
的抑制性受体使得，正常体细胞（MHCI+）能免受NK细胞的攻击，使得NK细胞能特异性地杀死不表达MHCI类分子的体细胞。这一特
征的生物学功能是针对病毒感染和肿瘤细胞。这些细胞往往会下调其表面的MHCI类分子表达，用于逃避cd8T细胞的攻击。另外，NK细
胞对外来的体细胞，表面表达不同亚型的MHCI类分子，所以有NK细胞介导的移植排斥。这张图显示了NK细胞识别不同的靶细胞，以
判断“自我”与“非我”的一些情况KIR受体的一些特征。这是一些已知的KIR和它们对应的MHC一类分子。在小鼠中
与人KIR相对应的是Ly49受体家族。结构不同，是C-typelectinlike而不是Ig-like。但是其功能一样，结合
MHCI类分子。其表达功能特点也与KIR类似。Ly受体命名从A到J。这里是其不同受体结合MHCI类分子的列表。不同
细胞表达Ly49的选择性。NK受体除了能在NK细胞表面表达之外，还能被活化CD8T细胞表达。对细胞毒性T细胞而言，细胞表面
的TCR识别受病毒感染细胞表面提呈的病毒抗原，从而能分泌细胞因子和穿孔素，杀伤靶细胞。活化的cd8T细胞表面表达的NK受体，能调
节CTL功能，NKG2D能增强，而CD94/NKG2A却能抑制。细胞水平的调节，主要是调节性细胞的作用。调节性细胞主要主要介绍CD4+FoxP3+调节性CD4T细胞，。。。细胞水平调节也包括不同辅助细胞分化过程中的相互拮抗作用。首先介绍一下CD4+FoxP3+调节性T细胞。最先发现的天然调节性T细胞。特征见1），2）。后来又发现这类细胞能在体外经TGF-beta诱导，那样诱导出来的细胞具有类似特征，称之为诱导性Treg。Treg在1995年由sakaguchi首次发现。而对于这些细胞的彻底了解，得益于主导这一类细胞的转录因子FoxP3的发现。。。。Treg抑制靶细胞的作用有以下几种不同的方式：TGFb,直接杀伤，竞争生长因子，抑制DC活性。。另一类重要的调节性T细胞是CD8调节性T细胞。CD8调节细胞的作用方式如这张图。。当我们将Qa1这个分子敲除或突变掉以后，CD4T细胞就不受CD8调节性T细胞的抑制，所以在这些小鼠上诱导自身免疫性疾病时，发病的概率和程度都比野生型要提高很多。NK细胞是另一类具有调节免疫反应的作用的细胞，能对适应性免疫反应起多种不同的调节作用。NKT细胞能通过分泌具有调节性作用的细胞因子起到调节作用，也有很多的报道。DC的调节作用也日益受到重视.在静息状态下未成熟的DC主要分泌TGF-beta，诱导Treg。当感染初期，DC被激活，能表达大量的IL6，则倾向于诱导Th17.我们免疫学研究所的所长曹雪涛在2004年发表了一篇文章，发现DC在脾脏上皮细胞作用下，能发育成熟为一类具有抑制免疫反应的抑制性DC，称之为differentiatedDC。后续也有其他实验室发现LN的stoma细胞同样具有介导免疫耐受的功能。抗原是激发免疫反应的先决条件，因而抗原的种类决定了免疫反应的特征。一般来说，细菌的多糖抗原多半是激发体液免疫反应，并表现在以IgM（一种特定的免疫球蛋白类型）为主的抗体反应。而蛋白质可以诱发细胞免疫和体液免疫。细胞内病原体如病毒一般诱导细胞免疫。抗体由B细胞分泌产生，是介导体液免疫的效应分子，能和抗原结合并清除抗原。而抗体同时能调节自身体液免疫的强度。主要的方式有两种，分别是是抗体阻断和抗体交联。B细胞的活化依赖的第一信号是抗原和BCR结合，并在IgaIgb的辅助下激活B细胞内的信号传导。而当大量的分泌型产生后，分泌抗体和抗原结合，从而减少了抗原和B细胞受体的结合，从而阻断了B细胞的进一步活化。这种是一种相对被动的方式。抗体结合抗原后，还能一种主动的方式调节B细胞的活化，即抗原抗体复合物能通过抗体的Fc结构域与B细胞表面的Fc受体结合，FC受体受活化后能招集磷酸酶，从而催化信号分子的去磷酸化，抑制B细胞的活化。补体是一类存在于血清，组织液和细胞表面的蛋白质反应系统，起到介导和调节免疫反应的作用。其功能和调节在前面的课中应该已经涉及。这里要举例说明的是补体成分如何调节适应性免疫应答的一个例子：C3d可以和抗原形成复合物，在抗原和BCR结合的同时，补体部分和CD19辅助性受体结合，增加B细胞激活。接下来要讨论的是细胞凋亡对免疫反应的调节作用。和免疫反应相关的细胞凋亡途径有两条，一条是细胞因子饥饿造成的细胞凋亡。大部分免疫细胞的增殖和分化依赖各种细胞因子的作用。当免疫反应进入收缩期，不再具有足够的细胞因子时，细胞则会由于细胞因子缺乏导致的细胞凋亡。这种凋亡主要有两个直接的原因。一是抗凋亡基因的表达依赖于细胞因子的信号。二是在促凋亡基因在细胞因子饥饿情况下被诱导。激活的是和线粒体相关的细胞凋亡途径。另一条途径是FAS介导的细胞凋亡途径。T细胞激活的时候，能增加细胞表面Fas和FasL的表达，Fas和FasL结合后开启程序性死亡的过程。主要是caspase介导。AICD的方式调节。T细胞激活的时候，能增加细胞表面Fas和FasL的表达，Fas和FasL结合后开启程序性死亡的过程。细胞因子对免疫的调节作用尤为复杂。我们只简单介绍一下TGF-beta。TGF-beta可以说是themasterofimmunoregulation，从这张图上可以看到TGFbeta可以由许多种不同的细胞产生，同时作用到各种不同的细胞上调节细胞的不同功能。主要是抑制功能。TGF-beta的作用机制也很多，但并不是很清楚。举例说明…细胞水平调控中的另一种方式是T辅助细胞分化过程中的相互拮抗。T细胞活化首先需要MHC提呈的抗原和TCR结合，即第一信号，后来我们又知道，有效的免疫反应还需要有辅助受体如CD28的共刺激，为第二信号。然而，这两个信号只能决定T细胞活化的程度，而不能决定T辅助细胞分化的特性。T辅助细胞的分化是由各种不同的信号分子介导的第三信号来实现的。长期以来，T辅助细胞的分化被认为分为Th1和Th2两种，Th1介导的免疫反应以产生INF为特征，Th2以产生IL4为特征，主要针对寄生虫。近两年这方面的进展，发现可以分化成为Th17和Treg。相互拮抗。和神经系统，内分泌系统的关系。。 |
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