雄激素合成抑制剂治疗阉割抗性前列腺癌

雄激素合成抑制剂治疗阉割抗性前列腺癌概述抑制性腺睾酮合成代表治疗转移性前列腺癌的标准一线治疗。然而，在大多数发展为阉割抗性前列腺癌（CRPC
）的患者中，可以通过在肾上腺或肿瘤本身产生的雄激素来检测雄激素受体（AR）的持续激活。乙酸阿比酮酮作为17α-羟化酶和17,20-
裂解酶活性的双功能细胞色素P450酶CYP17的不可逆抑制剂被开发出来。CYP17对于从胆固醇生产壬酸钠雄激素是必要的。基于III
期临床试验，阿维酮酮的治疗批准显示，阿维酮和强的松与强的松相比，总生存期（OS）显着改善，作为原则的证明，靶向AR对于改善CRPC
患者的结局至关重要。通过阿比特龙抑制17α-羟化酶导致由于皮质醇介导的垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）抑制而导致上游盐皮质激素的积
累，为17,20-裂解酶（orteronel，galeterone）特异性增加的CYP17抑制剂的开发提供了依据和VT-464），
其可以在没有外源性皮质类固醇的情况下被施用。在本文中，我们回顾了阿维酮和其他CYP17抑制剂的发展情况;?最近有研究表明我们对临床
参数的了解，例如药物对生活质量的影响，潜在的早期反应预测因子以及阿米特龙相对于其他药物的最佳测序;关键词：雄激素合成，去势抗前列腺
癌，治疗介绍前列腺癌仍然是男性健康的重大负担。根据2008年全球估计，前列腺癌是男性第二常诊断的癌症，发现是男性死亡的第六大死因，
全球报告死亡人数接近二万八千八百人。1，2单在美国，前列腺癌是有近30000生活有望在2014年丢失癌症死亡的第二大原因3死于前列
腺癌几乎总是与转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）相关联。过去几年，针对CRPC的治疗手段迅速扩大。了解针对这一阶段晚期前列腺癌的
治疗方法的进展是有帮助的。雄激素剥夺疗法的历史前列腺癌治疗的最大跨度之一发生在20世纪40年代早期在芝加哥大学。Huggins和H
odges表明，前列腺癌细胞生长和扩散依赖于雄激素信号传导，因此暗示通过剥夺癌细胞这种内分泌激活，前列腺癌的生长可能受到阻碍。4?
Huggins在1966年被授予诺贝尔奖，他为揭示雄激素依赖性恶性肿瘤的性质做出了贡献。前列腺癌对雄性激素的依赖将在未来60年内几
乎没有创新。虽然在二十世纪二十年代初期，基于紫杉烷的化疗药物对CPRC的兴起，但5种雄激素剥夺疗法（ADT）仍然是晚期前列腺癌护理
的基础。6新颖雄激素合成酶抑制剂和雄激素受体（AR）拮抗剂的发展已重新聚焦肿瘤学家的注意力上激素操纵在人与CRPC。7雄激素受体信
号传导众所周知，前列腺和精囊含有5000-20,000高亲和力的AR/细胞。8这些AR是细胞内的，并被运送到细胞核和核外。8?A
R生产后，受体被称为伴侣蛋白的大量中和。AR复合物的磷酸化或糖基化可以通过抑制或预防分子伴侣的重新结合而导致活化。AR活化也受配体
依赖性和独立结合的驱动。9通常，AR的主要作用是通过促进和抑制来自对前列腺上皮细胞作用的基质细胞的各种生长因子的分泌来调节正常前列
腺生长。10?AR活动在前列腺癌的起始和进展中的确切作用是积极研究的一个领域。11已经报道，AR活性可以帮助在AR调节TMPRSS
2基因和E26转化特异性之间基因融合的形成（ETS），其在前列腺癌的50％以上发现相关的转录因子。12，13?TMPRSS2-ET
S融合促进前列腺癌细胞运动性和侵入性。14此外，在磷酸酶和张力同源物（PTEN）肿瘤抑制的损失的设定前列腺癌（其50％以上发生在）
，早期和晚期癌症中ETS转录因子的过表达似乎明显增加了AR转录活性。15，16因此，在至少某些分子的上下文，AR信号传导的维护可诱
导的基因重排，这又素细胞是响应于AR。雄激素受体激活AR的主要激动剂是雄激素睾酮（T）和二氢睾酮（DHT）。DHT对AR具有10倍
的亲和力，是前列腺中AR的主要配体。17，18?DHT是正常前列腺发展至关重要。19雄激素结合的AR诱导的AR构象变化，导致核伴侣
二聚化和分解，用AR进入细胞核的随后转运。核AR与DNA中的雄激素反应元件结合，从而产生诱导细胞增殖的转录活性。20睾丸间质细胞产
生的循环T的约97％21在noncastrate状态，组织T取入到前列腺上皮和通过5α还原酶转化为DHT，酶SRD5A1和SRD5
A2。DHT也由肾上腺，皮肤和前列腺合成。6当阉割疗法给予，或者通过外科手术或用促性腺激素释放激素激动剂，若干组，要早在1978年
，22已经证明DHT仍然可以在局部复发检测23和转移性前列腺组织24在是水平足以激活AR。25个在人与CRPC雄激素的两个主要来源
是肾上腺雄激素脱氢表雄酮和脱氢表雄酮硫酸酯（DHEA-S）26，27和从头合成由前列腺。24，28，29，30不考虑CRPC患者雄
激素的生产地点，最终需要通过对19碳DHT的一系列酶促反应来修饰21碳孕烯醇酮（图1）。31细胞色素P450酶是催化多种生物合成中
间体和毒素氧化的酶的超家族。细胞色素p450，家族17，亚科A，多肽1（CYP17）对于分裂孕烯醇酮的碳17和碳20之间的键必需具
有两个酶功能。17α-羟化酶在碳17附加羟基，然后加入17,20-裂解酶，其切割C17-C20键。图1类固醇合成途径。肾上腺皮质激
素，糖皮质激素，脱氢表雄甾酮和雄烯二醇合成发生。睾酮在外周组织中转化为二氢睾酮（DHT）。阿比特龙既抑制?...阿司匹隆CYP1
7在雄激素合成中的基本功能为有效的CYP17抑制剂的发展提供了依据。关于T合成抑制剂在治疗前列腺癌中的活性的原则证明在酮康唑的标签
外使用中有充分的证据。32酮康唑抑制多种CYP酶，包括CYP17;?然而，它是一种相对较弱的抑制剂，具有显着的毒性，包括疲劳，肝毒
性，恶心和皮疹。32在男子CPRC比较抗雄激素撤抗雄激素撤加酮康唑随机Ⅲ期临床研究表明，酮康唑CRPC有适度的活动。酮康唑导致27
％的患者血清前列腺特异性抗原（PSA）降低≥50％而抗雄激素戒断在11％的患者中引起PSA反应。33有在生存高亮有效的CYP17抑
制剂的发展的需要没有任何区别。阿比特隆是由伦敦癌症研究所药物化学家开发的。34它在结构上类似于孕烯醇酮，用结构修饰，以促进不可逆结
合CYP17酶，从而最大限度地提高酶抑制。为了提高口服生物利用度，合成了前药醋酸阿比特罗酮。31?体外研究表明，与酮康唑相比，醋酸
阿比酮酮是CYP17抑制剂的10-30倍。35阿比特龙一期试验初步阶段I报告，包括在阉割和非阉割男性的两个单剂量研究和12日剂量递
增研究在noncastrate男子表明阿维酮是安全的，口服生物可利用的，可以抑制500毫克和800毫克阿比特酮的血清T水平。36在
noncastrate男人，在促黄体激素的代偿上升注意到，限制保持的剂量为800毫克处理3名患者一个完全t抑制，在阉割的患者特异性
引导阿比特龙的进一步发展的能力。化学疗法连续给药阶段I研究中没有接受过以前使用酮康唑的初始男性证明高达2000mg的剂量具有良好的
耐受性，并且没有达到最大耐受剂量。37在基线时，在所有阿维酮剂量水平下，第8天，阉割但可检测的T水平在第8天变得不可检测（<1ng
ml?-1）。作为CYP17抑制药物动力学标记物，测定由皮质激素激素（ACTH）调节并且在类固醇合成途径中17α-羟化酶上游的盐
皮质激素前体类固醇，11-脱氧皮质酮（DOC）和皮质酮。在剂量为250mg至750mg的阿比特龙时，DOC和皮质酮的平均含量增加，
而在750-2000mg治疗的患者中观察到DOC和皮质酮水平的平台，导致选择1000mg/天作为推荐的II期剂量的阿比特龙。用于
促肾上腺皮质激素（ACTH）调节并且在类固醇合成途径中17α-羟化酶上游的11-脱氧皮质酮（DOC）和皮质酮被用作CYP17抑制的
药效学标记物。在剂量为250mg至750mg的阿比特龙时，DOC和皮质酮的平均含量增加，而在750-2000mg治疗的患者中观察到
DOC和皮质酮水平的平台，导致选择1000mg/天作为推荐的II期剂量的阿比特龙。用于促肾上腺皮质激素（ACTH）调节并且在类固
醇合成途径中17α-羟化酶上游的11-脱氧皮质酮（DOC）和皮质酮被用作CYP17抑制的药效学标记物。在剂量为250mg至750m
g的阿比特龙时，DOC和皮质酮的平均含量增加，而在750-2000mg治疗的患者中观察到DOC和皮质酮水平的平台，导致选择1000
mg/天作为推荐的II期剂量的阿比特龙。在最初阶段，阿比特龙报告中，57％的患者PSA值≥50％，尽管在研究进入时具有阉割水平。
在八个可评估科目中的五个中观察到了实体肿瘤（RECIST）标准中的响应评估标准的客观反应。由于皮质醇（17α-羟化酶下游）的反馈介
导的ACTH抑制的丧失，患者经历了盐皮质激素过量的影响，包括高血压，低钾血症和水肿，然而过量的DOC和皮质醇预防肾上腺皮质功能不全
。皮质激素过量通过施用地塞米松来恢复，恢复ACTH的抑制，或者由盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮控制。地塞米松给药也导致了15名患者中
有4名患者出现PSA反应，而在阿比特酮方面，有一些患者在CYP17介导的抗药性上游引起类固醇激素的AR突变。阿比特龙的终末半衰期约
为10小时。与空腹状态相比，使用高脂肪膳食的阿比特龙的吸收增加了4.4倍（P?=0.49）。因此，为了尽量减少吸收患者的变异性
，阿维酮的进一步开发是基于禁食用药。在第二阶段I试验中，允许接受以前使用酮康唑治疗的患者，类似的反应率分别在47％和64％的患者中
分别具有PSA反应和不存在先前的酮康唑治疗。38?阿比特龙的终末半衰期约为10小时。与空腹状态相比，使用高脂肪膳食的阿比特龙的吸收
增加了4.4倍（P?=0.49）。因此，为了尽量减少吸收患者的变异性，阿维酮的进一步开发是基于禁食用药。在第二阶段I试验中，允
许接受以前使用酮康唑治疗的患者，类似的反应率分别在47％和64％的患者中分别具有PSA反应和不存在先前的酮康唑治疗。38?阿比特龙
的终末半衰期约为10小时。与空腹状态相比，使用高脂肪膳食的阿比特龙的吸收增加了4.4倍（P?=0.49）。因此，为了尽量减少吸
收患者的变异性，阿维酮的进一步开发是基于禁食用药。在第二阶段I试验中，允许接受以前使用酮康唑治疗的患者，类似的反应率分别在47％和
64％的患者中分别具有PSA反应和不存在先前的酮康唑治疗。38?因此，为了尽量减少吸收患者的变异性，阿维酮的进一步开发是基于禁食用
药。在第二阶段I试验中，允许接受以前使用酮康唑治疗的患者，类似的反应率分别在47％和64％的患者中分别具有PSA反应和不存在先前的
酮康唑治疗。38?因此，为了尽量减少吸收患者的变异性，阿维酮的进一步开发是基于禁食用药。在第二阶段I试验中，允许接受以前使用酮康唑
治疗的患者，类似的反应率分别在47％和64％的患者中分别具有PSA反应和不存在先前的酮康唑治疗。38阿比特隆二期试验在美国和化学疗
法的初治患者和曾接受化疗治疗的患者中，每天进行阿维酮酮的二期评价为1000mg/日。在化疗天真的人群中，Attard?eta
l。39例中位时间进展为32周的患者中有39例呈现PSA反应。类似地，瑞恩观察到PSA响应率为79％，中位时间为71周。40在前一
项研究中，地塞米松每天加入0.5mg，而后续研究在所有患者中每天给予强的松5mg，每天两次。化疗后，阿比特龙治疗导致PSA反应
在51％41?36％42在两相II期临床试验的主题。在前一次试验中，42例受试者中有17％接受了以前的酮康唑治疗，而在后一次试验中
，58例患者中有47％接受了以前的酮康唑，可能占响应率的差异。在前瞻性地将强的松5mg每天两次掺入治疗方案的研究中，与没有泼尼松治
疗的患者相比，疲劳是最常见的2型副作用，其与醛固酮增多症（低钾血症，高血压和流体保留）的症状相比较较少，并且有症状与依普利酮?由R
yan研究等。40也试图表征用阿比特龙治疗的患者的骨are反应的频率。在这个研究中，骨骼闪光被预期定义为3个月时重新开始骨扫描之间
的不一致，表明进展，而PSA降低50％或更多，随访3个月后的骨扫描显示改善或稳定的疾病。在23例基线时进行阳性骨扫描和PSA治疗下
降50％的患者中，有11例（48％）患者在3个月时出现骨fl斑，6个月时稳定或改善，突出显示需要进行确认扫描以避免过早停止治疗阿比
特龙三期试验已经报道了阿昔单抗加泼尼松与安慰剂加泼尼松的两项随机III期临床试验，其中先前在化学疗法中治疗的患者和COU-AA-3
02患者在转移性CRPC，COU-AA-301患者中进行了预处理。在COU-AA-301中，1195名男性随机接受阿维酮酮每天10
00毫克加泼尼松5毫克每天两次，或安慰剂加泼尼松5毫克，每天两次，比例为2：1。43，44例之前酮康唑和心脏射血分数<50％被排除
在外。研究的主要终点是OS。次要终点包括PSA反应率（PSA从基线降低>50％），PSA进展时间和射线照相无进展生存期（rPFS
）。经过计划的中期分析，这项研究未经披露，在研究死亡67％发生时进行，表明该研究符合预先指定的边界效力。随访中位数为12.8个月，
阿维酮和泼尼松治疗患者的中位生存期从10.9个月改善至14.8个月（风险比（HR）=0.646;?P?<0.0001）。43更
新的生存分析，中位随访20.2个月，775例死亡，其中OS为11.2?15.8个月。44次要终点均有利阿替酮治疗（P?<0.000
1）。PSA确诊（5.5％vs?29.5％），PSA进展时间（6.6?vs?8.5个月）和RECIST（3.3?vs?14.8％）
的反应均随阿比特龙增加。COU-AA-301中观察到的副作用与引起流体保留（31％所有等级），低钾血症（全部成绩为17％），转氨酶
升高（所有等级10％），高血压（10％）和心脏事件（13％，所有等级，3％3/4级）。根据III期研究的积极成果，阿维酮加泼尼松
在2011年4月获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于接受化疗治疗后患有转移性CRPC的男性。45基于阿比特龙的副作用，制
造商建议每月监测高血压，低钾和流体保留。46?低钾血症（全部成绩为17％），转氨酶升高（全部成绩为10％），高血压（10％全部成绩
）和心脏事件（13％，3％3/4级）。根据III期研究的积极成果，阿维酮加泼尼松在2011年4月获得美国食品和药物管理局（FDA）
的批准，用于接受化疗治疗后患有转移性CRPC的男性。45基于阿比特龙的副作用，制造商建议每月监测高血压，低钾和流体保留。46?低钾
血症（全部成绩为17％），转氨酶升高（全部成绩为10％），高血压（10％全部成绩）和心脏事件（13％，3％3/4级）。根据III期
研究的积极成果，阿维酮加泼尼松在2011年4月获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于接受化疗治疗后患有转移性CRPC的男性
。45基于阿比特龙的副作用，制造商建议每月监测高血压，低钾和流体保留。46?阿维酮加泼尼松经美国食品和药物管理局（FDA）于201
1年4月批准，用于化疗后治疗转移性CRPC的男性。45基于阿比特龙的副作用，制造商建议每月监测高血压，低钾和流体保留。46?阿维酮
加泼尼松经美国食品和药物管理局（FDA）于2011年4月批准，用于化疗后治疗转移性CRPC的男性。45基于阿比特龙的副作用，制造商
建议每月监测高血压，低钾和流体保留。46COU-AA-302是一项随机，双重结合，安慰剂对照阶段III研究，其中1088名渐进性（
通过扫描或PSA）无症状或最小症状转移性CRPC（mCRPC）的男性以1:1比例随机分配至阿维酮每天1000毫克加泼尼松5毫克，每
天两次，或安慰剂加泼尼松5毫克，每天两次。47研究前4周需要麻醉止痛药的患者有内脏转移性疾病，或者先前化疗或酮康唑被排除。该研究设
计具有OS和rPFS的主要终点。计划在中期放射科医生对378次无进展事件进行盲目审查的基础上对rPFS进行临时评估，提供91％的统
计学功能，以0.01的显着性的双尾水平检测HR值为0.67。在第二次临时分析时，中位随访时间为22.2个月，在预期死亡发生率为43
％后，中位rPFS为16.5个月，阿比特龙加强的松和安慰剂加泼尼松为8.3个月（HR=0.53;95％置信区间（CI），0.
45-0.62;?P?<0.001）。47?OS与阿比特龙加泼尼松改善（中位数没有达到，VS?27.2个月单独强的松;HR=
0.75;95％CI，0.61-0.93;?P?=0.01），但结果没有达到统计学显着性的边界预先设定的。在所有预先指定的次要
终点包括PSA进展时间（11.1个月，阿维酮加泼尼松和5。6个月，安慰剂加泼尼松，HR=0.49），开始化疗的时间（25.2
vs?16.8个月，HR=0.58），以及开始麻醉药物的时间。基于化疗前施用阿比特龙加泼尼松的有益证据，数据和安全性监测委员会
建议对该研究进行盲法，接受安慰剂治疗的患者应用阿维酮治疗。中位随访27.1个月后的第三次临床分析结果显示，安非他酮加泼尼松治疗组男
性35.3个月持续改善趋势，安慰剂组加泼尼松对照组男性30.1个月（HR=0.79;95％CI，0.66-0.96;?P?
<0.0151），虽然这些结果不符合统计学意义的边界。48美国食品和药物管理局的审查结果显示，在化疗前，CRPC患者的阿米特龙的广
泛适应症，代表了基于rPFS终点而不是疼痛或生存的药物首次被批准用于前列腺癌。49在扩大适应证中，FDA引用了在二氮芥后环境中使用
阿比酮酮显示出的生存获益，结合普伐他汀组的生存提高趋势，rPFS的大幅度改善，所有亚组PFS的改善，临床有意义的二级终点如开始化疗
的时间，患者报告的疼痛结果的改善和有利的毒性特征。因此，虽然rPFS的改进是导致监管部门批准的主要成果，这不是批准的唯一基础，而是
在rPFS和OS之间没有明确的联系的情况下，利用rPFS的未来试验将需要额外的临床益处。49阿比特龙相关研究在阿维酮的这些II期试
验中的相关研究包括用FDA批准的细胞检测系统（Veridex，RaritanNJ）计数的循环肿瘤细胞（CTC）的评估。CTC以前
被证明是生存的独立预后因素。50在化疗初学人群中，17例患者中有10例（59％），不良预处理CTC计数≥5CTC转化为有利组，每7
.5ml<5CTC。39在后期化疗研究中，CTC从不利于转化为有利发生在34％42和41％的41例患者中。这些研究为在阿比特
龙的III期试验中制定CTC计数作为反应的潜在生物标志物提供了基础（见下文）。除了CTC列举之外，评估CTCs是否存在TMPRSS
2-ETS相关基因（ERG）基因融合体。51，52虽然在检测的CTC基因融合可行性已证实，在预测治疗响应的TMPRSS2-ERG基
因融合的值仍不清楚。53在COU-AA-301阿比特龙试验中进行的相关研究已经导致了可能预测转移性CRPC患者预后的生物标志物的发
展。在参加COU-AA-301研究的患者中进行阿比酮酮开始前血清雄激素水平的测定。54改进的生存，而不管接收到的处理的，在患者的高
于中值的基线血清雄激素水平观察到的病人相比，具有低于中值血清雄激素水平。患有T水平高于中位数的阿比特酮的患者中位生存期为4.2个月
（17.8?vs?13.6个月，HR=0.54,95％CI，0.53-0.77）。同样在接受泼尼松的患者中，当T水平高于中位数
以上（15.8vs?9.3，HR=0.51,95％CI，0.39-0.67）时，有显着改善的预后。多变量分析表明，中位数以上
的T，雄烯二酮和DHEA-S都与改善的OS有关。值得注意的是，与泼尼松相比，基线雄激素水平低于中位数的患者得益于阿比特龙，然而，基
线时T最低四分位数的患者的预后特别差，10.4个月时的生存率为18.9个月，而T在基线的最高四分位数。基于CTC量化的潜力来评估患
者对阿比特龙的反应，研究人员分析了治疗过程中获得的四氯化碳在OS方面提供预后信息的能力。经过12周的研究，患者根据CTC计数和乳酸
脱氢酶（LDH）分为高风险（CTC>5和LDH>250IUl?-1），中风险（CTC≥5和LDH≤250?IUl?）进行
风险分层-1），低风险（≤4和正常LDH水平）组。以抽象形式呈现的数据表明，使用这两种生物标志物的风险分层在12周评估时，能够实现
Prentice代孕标准的四个假设。55，56具体而言，（1）治疗（阿比特龙）对OS的临床终点有显着影响;?（2）治疗（阿比特龙）
对CTC/LDH生物标志物有显着影响;?（3）12周时测定的CTC/LDH生物标志物对临床终点有显着影响（高危组2年生存率
=2％，低危组2年生存率=46％）;?（4）生物标志物捕获了治疗对临床终点的全部效果，使得研究生存期间的12周由CTC/L
DH风险组而不是接受患者的治疗确定。除了向患者和医生提供关于患者风险的临床有用的信息外，如果确认该生物标志物，可能有用于使用中间终
点使用阿比特龙来设计基于未来组合的研究，阿司匹林对生活质量和特定人群的影响皮质激素和心血管作用用阿非特酮进行CYP17抑制的特征
在于抑制雄激素和皮质醇的合成。如上所述，后者与ACTH的升高相关，导致高盐血症可引起高血压，低钾血症和流体过载。57对于CRPC患
者和并发心血管并发症患者，这些副作用可能带来额外的风险。评估了51例使用标准剂量阿维酮和强的松治疗心血管并发症的mCRPC患者阿维
酮治疗的心血管效果。58个合并症包括的控制高血压（41％），心肌缺血（14％），中风（9％），血脂异常（18％）和高血糖症（30％
）。所有心血管危险因素和合并症均采用适当的治疗方法进行控制，根据标准风险评估，患者发生致命性心血管疾病的风险≤4％。报告的最常见的
不良事件是16％的患者是1-2级高血压。没有一例患者左心室射血分数下降，也没有在用阿维酮治疗期间报告心脏事件。58由于本研究的追溯
性有限的后续行动，没有确定的结论;?然而，研究表明，阿维酮与泼尼松治疗联合可以在良好控制心血管危险因素的患者中耐受良好。在用阿维酮
治疗期间也没有报道任何心脏事件。58由于本研究的追溯性有限的后续行动，没有确定的结论;?然而，研究表明，阿维酮与泼尼松治疗联合可以
在良好控制心血管危险因素的患者中耐受良好。在用阿维酮治疗期间也没有报道任何心脏事件。58由于本研究的追溯性有限的后续行动，没有确定
的结论;?然而，研究表明，阿维酮与泼尼松治疗联合可以在良好控制心血管危险因素的患者中耐受良好。身体组成效应身体组成的变化，肌肉质量
的丧失和皮下和内脏的腹部脂肪增加被广泛认为是前列腺癌男性阉割的不利影响。59与阿比特龙身体成分的变化可能对男性晚期前列腺癌，尤其是
男人谁是无症状或症状轻微的生活质量具有重要意义。59?CRPC的治疗在外周血T到接近检测不到的水平进一步下降阿比特龙结果。57点男
子发生极大抑制雄激素有和没有外源性糖皮质激素身体成分的变化在被评估的事后与在皇家马斯登信托基金会，英国临床试验单药治疗的阿比特龙所
有患者的分析。所有患者通过持续的黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物治疗或手术阉割，在整个研究参与过程中保持阉割状态。这些试验允
许加入地塞米松在PSA进展时每日0.5mg，用于阿比特酮或用于治疗阿非特龙相关毒性。以前的研究已经显示使用多层计算机断层扫描（CT
）测量的腰椎骨骼肌和脂肪横截面面积之间的线性关系，并且使用专用的双能X射线吸收测量扫描测量全身肌肉和脂肪质量。59皇家马斯登研究人
员可以使用CT扫描进行临床或再分期目的，以分析身体成分的变化。共有55名患者符合身体成分分析资格。在单剂阿维酮治疗的患者中观察到肌
肉损失，基线体重指数（BMI）>30（中位数变化4.3％）患者的损失最大。添加地塞米松后肌肉质量无明显变化。对于作者的惊喜，单剂
阿维酮酮也观察到内脏脂肪的丧失，在基线BMI>30的患者中，有明显的内脏脂肪面积减少19.6％。单剂阿维酮酮的BMI也有所下降，
而基线BMI>30（-8.1％）的患者再次最显着。相比之下，地塞米松的添加导致所有患者的中枢脂肪明显增加，无论基线BMI如何，脂
肪恢复至preabiraterone水平。加入地塞米松后，所有组别BMI均明显升高。59通过使用阿比特龙在化疗初治患者长时间，还需
要更多的研究来进一步表征阿比特龙的代谢作用。单剂阿维酮酮的BMI也有所下降，而基线BMI>30（-8.1％）的患者再次最显着。相
比之下，地塞米松的添加导致所有患者的中枢脂肪明显增加，无论基线BMI如何，脂肪恢复至preabiraterone水平。加入地塞米松
后，所有组别BMI均明显升高。59通过使用阿比特龙在化疗初治患者长时间，还需要更多的研究来进一步表征阿比特龙的代谢作用。单剂阿维酮
酮的BMI也有所下降，而基线BMI>30（-8.1％）的患者再次最显着。相比之下，地塞米松的添加导致所有患者的中枢脂肪明显增加，
无论基线BMI如何，脂肪恢复至preabiraterone水平。加入地塞米松后，所有组别BMI均明显升高。59通过使用阿比特龙在化
疗初治患者长时间，还需要更多的研究来进一步表征阿比特龙的代谢作用。脂肪恢复至preabiraterone水平。加入地塞米松后，所有
组别BMI均明显升高。59通过使用阿比特龙在化疗初治患者长时间，还需要更多的研究来进一步表征阿比特龙的代谢作用。脂肪恢复至prea
biraterone水平。加入地塞米松后，所有组别BMI均明显升高。59通过使用阿比特龙在化疗初治患者长时间，还需要更多的研究来进
一步表征阿比特龙的代谢作用。骨骼相关事件前列腺癌的自然病史通常包括疼痛的骨转移，导致健康相关的生活质量下降（HRQoL），骨骼相关
事件（骨折）增加，以及与疼痛控制和骨骼相关事件的不良生存数据相关如上所述，前瞻性收集了阿伐他酮醋酸酯加泼尼松与多西紫杉醇化疗后安慰
剂加泼尼松的随机III期COU-AA-301试验的一部分。60在这项研究中的患者1195，1068有骨转移的两个或更少的ECOG体
能状态。疼痛强度和疼痛与日常活动的干扰用简要疼痛清单-短格式问卷进行评估。中位随访20.2个月，与接受安慰剂加强的松的患者相比
，接受阿比特龙和泼尼松治疗的基线临床显着疼痛患者治愈率明显好转（45.0％vs?28.8％）;?P?=0.0005）和缓解缓解
（平均中位时间5.6个月[95％CI3.7-9.2]?vs?13.7个月[5.4-不可估计];?P?=0.0018）疼痛强度。
在总体人群中，阿比他酮和泼尼松发生第一次骨骼相关事件的中位发生时间仅比强的松强（25.0个月[95％CI25.0-不可估计]]?
与?20.3个月[16.9-不可估计];?P?=0.0001）。2]vs?13.7个月[5.4-不可估计];?P?=0.00
18）疼痛强度。在总体人群中，阿比他酮和泼尼松发生第一次骨骼相关事件的中位发生时间仅比强的松强（25.0个月[95％CI25.0
-不可估计]]?与?20.3个月[16.9-不可估计];?P?=0.0001）。2]vs?13.7个月[5.4-不可估计];?
P?=0.0018）疼痛强度。在总体人群中，阿比他酮和泼尼松发生第一次骨骼相关事件的中位发生时间仅比强的松强（25.0个月[95
％CI25.0-不可估计]]?与?20.3个月[16.9-不可估计];?P?=0.0001）。生活质量来自阿比特酮的姑息治疗的
进一步证据来自对上述III期COU-AA-302试验的患者报告的疼痛和功能状态的预期数据的分析。61疼痛是与简明疼痛量表短表问卷评
估和健康相关生活质量与癌症治疗前列腺（FACT-P）问卷的功能评估测量。在22.2个月的中位随访中，分配给阿比特龙加泼尼松（26.
7个月（95％CI19.3-不可估计））的患者的平均疼痛强度进展平均时间长于安慰剂加泼尼松（18.4）月[14.9-不可估计];
HR=0.82,95％CI0.67-1.00;?P?=0.0490）。安哥拉合成发展的抑制剂OrteronelCYP1
7是具有17α-羟化酶和17,20-裂解酶活性的双功能酶。虽然盐皮质激素和糖皮质激素皮质酮的合成不依赖于CYP17，糖皮质激素和雄
激素的合成需要CYP17活性。17α-羟化酶对于合成17α-羟孕酮是大多数糖皮质激素（包括皮质醇）的前体所必需的。需要将17,20
-裂解酶修饰21种碳类固醇（包括孕激素）至19-碳类固醇如雄激素DHEA和雄烯二酮。因此，17,20-裂解酶的选择性抑制提供了抑制
雄激素合成的前提，同时允许上游合成糖皮质激素，从而消除了CYP17阻断时驱动盐皮质激素合成的ACTH反馈。62基于具有增加的17,
20-裂解酶裂解酶特异性的CYP17抑制剂的潜在优点，Takedea的药用化学家开发了非甾体咪唑衍生物，与17α-羟化酶活性相比，
具有更高的17,20-裂解酶活性，并且对CYP17也具有高特异性，超过其他对药物代谢至关重要的CYP酶（如CYP3A4）。63此
外，非甾体类药物本身不会受到AR的约束。基于效力和特异性的特异性（也称为TAK-700）的考虑被鉴定为发展的主要化合物。体外研究表
明，orteronel分别抑制人类17,20-裂解酶和17α-羟化酶，IC50分别为140和760nmol?-1。阿维酮的IC5
0值分别为27和30nmoll-1，酮康唑的IC50值分别为110和580nmoll?-1。对于CYP17的特异性，or
teronel对CYP11没有活性，而阿维酮具有适度的活性（IC50=600nmol?-1），酮康唑具有显着的目标效应，IC
50=270nmol?-1。64一期/二期研究在mCRPC患者中，orteronel的I期/II期试验表明，orterone
l在几个剂量下具有良好的安全性。65试验的I期部分没有发现剂量限制性毒性。患者每天口服五次不同剂量的奥替隆，在所有接受了300mg
以上的雌雄同体的患者中均注意到PSA的下降。在研究的II期部分，在约24名患者的队列中评价4种剂量水平：（1）每天两次300毫克o
rteronel，（2）400毫克orteronel和5毫克泼尼松，每天两次，（3）600每天两次给予mg依托酮和5mg强的松，（
4）每天600mg的orteronel。治疗12周后，来自这四个队列的患者PSA降低≥50％，分别为63％，50％，41％，60％
。疲劳（总体为76％，3/4级为12％），恶心（总体为47％）和便秘（总体为38％）是最常见的不良事件。尽管CYP17,20特异性
的推定增加，但在一些患者中观察到与盐皮质激素过量相关的不良反应，8％的受试者具有3级低钾血症。进行第二期I/II研究（NCT0
1084655），以评估每天两次给予雌二醇（每日两次200mg或400mg）与多西紫杉醇组合，每三周给予75mgm?-2，泼尼松
5mg，每天两次，mCRPC。66的组合一般是良好耐受的且没有报告剂量限制性的或意外的毒性。86％和36％的患者PSA降低≥50
％，90％发生率。使用orteronel400mg每日两次的研究的II期部分已经完成，结果正在等待。最终，通过将多西紫杉醇与C
YP17抑制剂联合可以获得OS的改善还是依次使用这两种药物仍然是可取的。III期研究评估转移性CRPC患者的orteronel的两
个III期试验已经完成了入选。接受先前多西紫杉醇化学疗法的ELMPC-5（NCT01193257）患者以2:1的比例随机分配为4
00mg的orteronel400mg加泼尼松5mg，每天给予两次，或每天给予安慰剂加泼尼松5mg两次。本研究的主要终点是OS。
计划入学人数为1083人。2013年7月，武田药业公司宣布，根据独立数据监测委员会的建议，在预先规定的临时分析后，依照独立数据监测
委员会的建议，将ELMPC-5解除隐蔽，表明与对照组相比，orteronel加泼尼松可能不会达到改善OS的主要终点（HR=0
.886，P?=0.18976）。67中期分析确实显示一个优势orteronel加泼尼松与安慰剂加泼尼松对于次级终点，RPFS（
HR=0.775，P?=0.00038）。另外，没有注意到安全问题。研究中约25％的患者在疾病进展期间接受了阿比特龙加泼尼松
或抗雄激素恩扎拉肽，因为这些药物通过ELM-5应计中点获得FDA批准，可能会混淆主要终点。基于PFS的令人鼓舞的改善，该试验未能达
到其主要终点并不影响其他正在进行的有间接试验。另外，没有注意到安全问题。研究中约25％的患者在疾病进展期间接受了阿比特龙加泼尼松或
抗雄激素恩扎拉肽，因为这些药物通过ELM-5应计中点获得FDA批准，可能会混淆主要终点。基于PFS的令人鼓舞的改善，该试验未能达到
其主要终点并不影响其他正在进行的有间接试验。另外，没有注意到安全问题。研究中约25％的患者在疾病进展期间接受了阿比特龙加泼尼松或抗
雄激素恩扎拉肽，因为这些药物通过ELM-5应计中点获得FDA批准，可能会混淆主要终点。基于PFS的令人鼓舞的改善，该试验未能达到其
主要终点并不影响其他正在进行的有间接试验。将第二期III期试验，ELMPC-4（NCT01193244）随机化化疗初始患者mCR
PC至奥特龙400mg加泼尼松5mg，每天给予两次，或每天两次给予安慰剂加泼尼松5mg。研究的主要终点是OS和rPFS，计划入学1
454名受试者。次要终点包括12周时PSA降低50％，24周时CTC计数变化，疼痛进展时间。应计已经达到，结果正在等待。正在进行的
研究目前正在进行或完成的几项研究，基于与CYP17羟化酶相比CYP17,20裂解酶活性的增加的选择性，而不伴随强的松来评估orte
ronel。第二阶段试验的初步结果，其中39例非转移性CRPC和上升性PSA患者用睾酮300mg，每日两次，不伴随类固醇给药（N
CT01046916）治疗，表明无泼尼松治疗是可行的。68不良事件包括疲劳（62％），腹泻（38％）和高血压（38％）。3级或以上
的最常见的不良事件是高血压（15％），呼吸困难（8％）和疲劳，低钾血症和肺炎（每5％）。一名患者接受皮质类固醇替代治疗，与实验室检
查结果相符，与肾上腺素状态一致。该药物活跃，分别在3个月时分别为76％和32％，PSA分别为≥50％和90％。中位PSA进展时间为
14.8个月。施用无泼尼松的口服抑制T降低87％-89％，肾上腺雄激素DHEA降低85％-89％。在SWOG1216（NCT018
09691）中，具有激素敏感性，新诊断的转移性前列腺癌的受试者随机分配到每日两次LHRH激动剂亮丙瑞嗪加orteronel300
mg两次或亮丙瑞林加抗雄激素比卡鲁胺的ADT。将招募1486名受试者，以测试与比卡鲁胺相比由orteronel提供的优良雄激素阻断
将导致OS提高25％的假设。目前，RTOG1115是一种III期临床试验，目前正在进行高风险，局部晚期的前列腺癌患者。这项研究测试
剂量递增的放射治疗（例79）。VT-464ViametPharmaceuticals开发的VT-464是一种小的生物可利用分子
，被报道为选择性口服CYP17抑制剂，其优先抑制17α-羟化酶的17,20-裂解酶反应。69项?体外?VT-464的研究证明IC
50=69纳米的17,20-裂解酶和670纳米的17α羟化酶。在相同的测定中，阿比特酮显示17,20-裂解酶和17α-羟化酶
的IC50值为15nM和2.5nM。69在成人中进行的实验，阉割，雄性恒河猴的增加的特异性的CYP17分裂合酶对羟化酶转化为不存
在与VT-464的给药皮质醇水平的任何变化的。70相反，阿比特龙给药导致显著皮质醇抑制（P?<0。005）与车辆相比，导致阿比特龙
上游类固醇增加。71在雄性猴中，VT-464和阿维酮酮在单次皮下注射后有效地将T水平抑制了90％。72?VT-464对LnCAP前
列腺癌皮下异种移植物有活性，其生长抑制程度与外科去势相当。72?VT-464在I/被在美国和欧洲的患者mCRPC和没有事先化疗（
II进行研究的相位被评估NCT02012920）。72?VT-464对LnCAP前列腺癌皮下异种移植物有活性，其生长抑制程度与外科
去势相当。72?VT-464在I/被在美国和欧洲的患者mCRPC和没有事先化疗（II进行研究的相位被评估NCT02012920）
。72?VT-464对LnCAP前列腺癌皮下异种移植物有活性，其生长抑制程度与外科去势相当。72?VT-464在I/被在美国和欧
洲的患者mCRPC和没有事先化疗（II进行研究的相位被评估NCT02012920）。高丝特龙由TokaiPharmaceuti
cals，Cambridge，MA开发的Galeterone（也称为VN/124-1，TOK-001）是口服甾体17,20-裂
解酶抑制剂。73，74?在体外?galeterone活性抑制人CYP17的研究证明为17,20-裂解酶（IC50=23纳摩
尔升3.2倍的选择性-1）对17α羟化酶（IC50=73纳摩尔升-1）。75在该测定中，阿比他酮是更有效的17,20-裂解酶
（IC50=?12nmol?-1-1）和羟化酶（IC50=?7nmol?-1-1）抑制剂，但对于17,20-裂解酶（裂解酶
：羟化酶选择性=0.6）。Orteronel是更有效的CYP17裂解酶（IC50=64nmoll-1）和17α-羟化酶
（IC50=348nmoll?-1）抑制剂，但是对于17,20-裂解酶（裂解酶：羟化酶选择性=5.4）。75在一种基于细
胞的检测中，galeterone，abiraterone和orteronel都以1μmoll?-1抑制了≥94％的T合成。然而，在
这种浓度下，胶质酮产生皮质醇的最小变化（降低14％），而阿比特龙和依托特隆分别将皮质醇降低91％和70％，潜在地导致ACTH的临床
增加和盐皮质激素过量的合成症状。75另外的研究表明，galeterone可以通过抑制cap依赖性翻译来阻断AR的翻译。74，76?
Galeterone也结合AR和AR的块与激活10倍更紧野生型AR（galeteroneIC50=405nm）的比较比卡鲁胺
（IC50=4300纳米）的结合。77然而，与比卡鲁胺，galeterone不得不对突变AR没有激动剂活性。在小鼠洛杉矶前列
腺癌-4（LAPC-4）异种移植物galeterone显示肿瘤生长统计学显着减少与阿比特龙相比。78可能在galeterone中观
察到的联合作用机制可能有助于克服显示CYP17抑制剂性质的其他试剂中观察到的抗性机制。76?Galeterone还结合AR并阻止A
R反式激活，比较比卡鲁胺（IC50=4300nm），野生型AR（galeteroneIC50=405nm）的10倍紧密
结合。77然而，与比卡鲁胺，galeterone不得不对突变AR没有激动剂活性。在小鼠洛杉矶前列腺癌-4（LAPC-4）异种移植物
galeterone显示肿瘤生长统计学显着减少与阿比特龙相比。78可能在galeterone中观察到的联合作用机制可能有助于克服显
示CYP17抑制剂性质的其他试剂中观察到的抗性机制。76?Galeterone还结合AR并阻止AR反式激活，比较比卡鲁胺（IC5
0=4300nm），野生型AR（galeteroneIC50=405nm）的10倍紧密结合。77然而，与比卡鲁胺，gal
eterone不得不对突变AR没有激动剂活性。在小鼠洛杉矶前列腺癌-4（LAPC-4）异种移植物galeterone显示肿瘤生长统
计学显着减少与阿比特龙相比。78可能在galeterone中观察到的联合作用机制可能有助于克服显示CYP17抑制剂性质的其他试剂中
观察到的抗性机制。galeterone对于突变的AR没有兴奋剂活性。在小鼠洛杉矶前列腺癌-4（LAPC-4）异种移植物galete
rone显示肿瘤生长统计学显着减少与阿比特龙相比。78可能在galeterone中观察到的联合作用机制可能有助于克服显示CYP17
抑制剂性质的其他试剂中观察到的抗性机制。galeterone对于突变的AR没有兴奋剂活性。在小鼠洛杉矶前列腺癌-4（LAPC-4）
异种移植物galeterone显示肿瘤生长统计学显着减少与阿比特龙相比。78可能在galeterone中观察到的联合作用机制可能有
助于克服显示CYP17抑制剂性质的其他试剂中观察到的抗性机制。在无转移性和非转移性CPRC的化疗初次受试者中进行了I期剂量递增研究
的ARMOR1（NCT00959959），目的是评估galeterone的安全性和初步疗效。79例四十九例化学疗法天然无症状患者，
每天用650至2600mg的剂量之一进行治疗。在所有剂量水平下，12周后，22％的患者PSA降低≥50％。本研究未达到最大耐受剂
量。疲劳（37％），天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶升高（33％/31％），恶心（29％），腹泻（27％）和瘙痒（25％）是最常见的
不良事件。一般无症状的49例患者共有15例肝功能检查发生异常。3例肝脏异常的患者在剂量中断后成功重新进行攻击，无复发性肝功能检查异
常。没有发现肾上腺皮质激素过量的证据。基于ARMOR1数据，galeterone从FDA获得了针对mCRPC潜在治疗的快速指定。由
于显着的食物效应导致在饲喂状态下药物暴露增加，所以将加强酮重新形成片剂，消除食物效应并提供更一致的生物利用度。80?由于显着的食物
效应导致在饲喂状态下药物暴露增加，所以将加强酮重新形成片剂，消除食物效应并提供更一致的生物利用度。80?由于显着的食物效应导致在饲
喂状态下药物暴露增加，所以将加强酮重新形成片剂，消除食物效应并提供更一致的生物利用度。80目前正在招收科目的II期试验的ARMOR
2（NCT01709734）旨在评估144例进行性CRPC患者的绝食。研究的主要终点是降低PSA水平和安全性。这项试验将分为两部分
。第1部分旨在确认galeter的II期剂量，并选择目标患者群进一步发展。取决于先前的治疗方案，患者将被纳入三个队列之一（1）先前
没有CYP17抑制剂或恩扎卢他胺，（2）阿维那酮难治性前列腺癌，（3）恩扎洛替胺难治性前列腺癌。第2部分将扩大第1部分中选择的剂量
和患者人数。耐阿霉素耐药了解抗CYP17抑制剂的机制对于优化CRPC患者的结果是至关重要的（图2）。通过阿比特龙的批准，临床前和
临床资料继续告知我们对抵抗机制的理解和临床试验的设计，以克服对阿比特龙的抗药性（表1）。在用阿维酮治疗期间大多数患者进展期间，PS
A升高是COU-AA-302研究中放射学进展前5个月发生的最终临床进展的早期指标。47日益PSA意味着AR信号传导的持续性，作为P
SA基因被专门由AR调节。9图2抗CYP17抑制剂的机制。雄激素受体（AR）配体依赖的抵抗机制包括通过CYP17增加增加肿瘤内雄激
素浓度，增加进入细胞的胆固醇进入，获得性突变?...表格1计划/正在进行的临床试验以优化使用或克服抗转移性CRPC患者（或其他疾病
状态如所述）对阿比酮酮的耐药性配体依赖机制的抵抗尽管用CYP17抑制剂进行治疗，但新出现的证据正在汇集几种可能有助于雄激素信号
传导的机制。9，81概括地说，肿瘤可通过肿瘤内的雄激素浓度的升高此相适应，AR本身（通过在其任一结构或数目的改变）的改变，或通过调
节的AR功能的辅因子的改变。为了支持从头从胆固醇合成DHT作为阿比特龙阻力的机构，在异种移植前列腺癌模型，与阿比特龙铅治疗下降AR
活性，随后在复发的肿瘤显着增加在CYP17表达。28此外，Mostaghel?等。82表明，用阿维酮酮治疗两种LuCap前列腺癌异
种移植物导致CYP17和其他涉及肿瘤内雄激素合成的基因的诱导。除了从胆固醇中重新合成DHT之外，肿瘤还可以通过有效利用可能的雄激素
前体来适应CYP17抑制，尽管CYP17抑制可能以低水平存在。81，83使用超敏感技术，可以检测接受阿比特龙的患者的尿液中的低水平
的雄激素代谢物。57此外，CRPC细胞已经适应机制，以有效地从循环导入残余雄激素。84，85，86通过在DHT合成的必需酶中发现适
应性突变，突出了残留雄激素介导阿维酮的抗性的潜在意义。87?3β羟基类固醇脱氢酶1型（3BHSD1）是通过有效的三步合成途径（其中
DHT合成旁路途径的5-α雄激素二酮途径）的初始速率限制步骤中的DHEA转化为DHT的催化剂在中间步骤中合成T。25，88在CRP
C细胞系和两个尸检标本该途径是为DHT生产主要机制。89?Sharifi?etal。鉴定了在第4345位核苷酸位点（367T）获
得的体细胞突变，其中包含位点1245处的点突变，导致在氨基酸367处交换天冬酰胺用于苏氨酸。87该突变赋予3BHSD1对泛素化和降
解的抗性，导致从DHEA增加至DHT的代谢通量，从而维持睾丸切除小鼠的DHT浓度。25株具有种系纯合野生型3BHSD1的3名患者的
CRPC肿瘤获得了3BHSD1（367T）的体细胞突变。在八个前列腺癌LAPC4移植物中的两个中，用阿比特龙治疗导致获得3BHSD
1（367T）突变，而在没有阿比特龙的情况下没有获得突变。87这个突变赋予3BHSD1对泛素化和降解的抗性，导致从DHEA到DHT
的代谢通量增加，从而维持睾丸切除的小鼠中的DHT浓度。25株具有种系纯合野生型3BHSD1的3名患者的CRPC肿瘤获得了3BHSD
1（367T）的体细胞突变。在八个前列腺癌LAPC4移植物中的两个中，用阿比特龙治疗导致获得3BHSD1（367T）突变，而在没有
阿比特龙的情况下没有获得突变。87这个突变赋予3BHSD1对泛素化和降解的抗性，导致从DHEA到DHT的代谢通量增加，从而维持睾丸
切除的小鼠中的DHT浓度。25株具有种系纯合野生型3BHSD1的3名患者的CRPC肿瘤获得了3BHSD1（367T）的体细胞突变。
在八个前列腺癌LAPC4移植物中的两个中，用阿比特龙治疗导致获得3BHSD1（367T）突变，而在没有阿比特龙的情况下没有获得突变
。发现3BHSD1（367T）突变表明，在至少一些情况下，增加的类固醇生成导致阿比特龙抗性，并且在DHT合成途径中靶向多个步骤可能
是有益的。为此，目前正在进行针对多层次类固醇发生的试验。最近的临床前研究表明，阿比特龙可以抑制浓度约为1μmoll?-1的3BHS
D1?。83如前所述，在初始阶段I研究中，基于该剂量的阿比特龙最大限度地抑制ACTH的能力来选择在空腹状态下施用的每天1000mg
的推荐的阿比特龙剂量，其通常被抑制皮质醇在没有阿比特龙的情况下。然而，没有研究阿维酮酮能够抑制其他高消耗代谢酶的能力。此外，在I期
试验剂量高达2000mg/天是耐受的而没有显着的毒性。37?NCT01637402是一项II期临床试验，评估了高剂量阿比特酮，
每天给予1000mg，每日两次，在用标准剂量的阿比特龙治疗的患者中，经历了疾病进展。的另一种方法增加阿比特龙浓度是具有高脂肪膳食
药物给药37，38导致浓度过量1个微摩尔升的-1。然而，对患者间药物水平变异性的担忧，确保充分的药物暴露，已经注意到服用阿非特酮高
脂肪膳食时的患者安全。90目前，正在进行II期试验，评估给予低剂量（250mg）阿非特酮与脂肪膳食（NCT01543776）的安全
性和有效性。在使用度他雄胺（NCT01393730）的组合CYP17抑制与5-α还原酶抑制的II期试验中评估了抑制DHT合成的另一
种方法。本研究的主要终点是连续活组织检查中AR的基于组织的分析，而次要终点包括在基线和进展期以及射线照相和PSA进展时间的T，DH
T和雄激素前体的血清水平的评估。正在进行II期试验，评估给予低剂量（250mg）阿非特酮与脂肪膳食（NCT01543776）的安
全性和有效性。在使用度他雄胺（NCT01393730）的组合CYP17抑制与5-α还原酶抑制的II期试验中评估了抑制DHT合成的另
一种方法。本研究的主要终点是连续活组织检查中AR的基于组织的分析，而次要终点包括在基线和进展期以及放射照相和PSA进展时间的T，D
HT和雄激素前体的血清水平的评估。正在进行II期试验，评估给予低剂量（250mg）阿非特酮与脂肪膳食（NCT01543776）的
安全性和有效性。在使用度他雄胺（NCT01393730）的组合CYP17抑制与5-α还原酶抑制的II期试验中评估了抑制DHT合成的
另一种方法。本研究的主要终点是连续活组织检查中AR的基于组织的分析，而次要终点包括在基线和进展期以及放射照相和PSA进展时间的T，
DHT和雄激素前体的血清水平的评估。在使用度他雄胺（NCT01393730）的组合CYP17抑制与5-α还原酶抑制的II期试验中
评估了抑制DHT合成的另一种方法。本研究的主要终点是连续活组织检查中AR的基于组织的分析，而次要终点包括在基线和进展期以及射线照相
和PSA进展时间的T，DHT和雄激素前体的血清水平的评估。在使用度他雄胺（NCT01393730）的组合CYP17抑制与5-α还
原酶抑制的II期试验中评估了抑制DHT合成的另一种方法。本研究的主要终点是连续活组织检查中AR的基于组织的分析，而次要终点包括在基
线和进展期以及放射照相和PSA进展时间的T，DHT和雄激素前体的血清水平的评估。除了T和二氢睾酮外，其他配体也可以激活AR，从而介
导对CYP17抑制剂的抗性。理查兹证实野生型AR和突变体AR可以被通常用阿维酮酮给药的糖皮质激素活化，以抑制ACTH的产生。91此
外，盐皮质激素拮抗剂依普利酮具有结合AR的能力。91最后，AR的其他潜在激活剂包括在CYP17上游产生的与变异AR结合的类固醇。9
2，93，94AR和激酶信号通路之间的相互作用表明克服抗阿维酮酮治疗的另外的潜在目标。Src激酶是一种与AR激活有关的药物靶标，9
5和潜在的阿维那龙抗药性。96?Dasatinib是一种Src激酶抑制剂，目前正在II期试验中与阿比特龙组合进行评估，以克服对阿比
特龙耐药性（NCT01254864）的抗性。聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1）是用作DNA修复蛋白和转录调节子的核酶。最
近，PARP-1已被鉴定为AR功能97的关键启动子以及ETS基因介导的转录。98临床试验目前正在进行中，评估PARP抑制剂通过抑制
AR靶标的AR功能和活性来增强阿比他酮的功效的潜力TMPRSS2：在大多数前列腺癌中发现的EGR融合蛋白。PI3激酶-AKT信
号通路也可能在AR调节中发挥关键作用。在具有PI3K-AKT-mTOR信号通路激活的PTEN阴性前列腺癌中，mTORC1（依维莫司
）或PI3K和mTORC1/2（BEZ225）的药理学抑制导致AR蛋白水平和AR信号的相互增加。99相反，AR的抑制导致AKT
的活化增加由于AKT磷酸酶PHLP下调99和INPP4B。100这些研究为双重AR/PI3K通路抑制的临床试验提供了强有力的依
据。NCT01634061是一项第一阶段试验，评估了阿维酮酮与泼尼松加PI3K/mTOR抑制剂BEZ235或panPI3激酶抑
制剂BKM-120在以前用阿维酮治疗的患者中的安全性。NCT01485861是一项I/II期临床试验，结合PI3Kinase
/mTOR抑制（GDC-0980）或AKT抑制（GDC-0068），在以前的化疗患者中，但没有预先使用阿立那酮治疗。NCT016
34061是一项第一阶段试验，评估了阿维酮酮与泼尼松加PI3K/mTOR抑制剂BEZ235或panPI3激酶抑制剂BKM-12
0在以前用阿维酮治疗的患者中的安全性。NCT01485861是一项I/II期临床试验，结合PI3Kinase/mTOR抑制
剂（GDC-0980）或AKT抑制剂（GDC-0068），在以前的化疗患者中，但没有预先使用阿立那酮治疗。NCT01634061是
一项第一阶段试验，评估了阿维酮酮与泼尼松加PI3K/mTOR抑制剂BEZ235或panPI3激酶抑制剂BKM-120在以前用阿
维酮治疗的患者中的安全性。NCT01485861是一项I/II期临床试验，结合PI3Kinase/mTOR抑制（GDC-0
980）或AKT抑制（GDC-0068），在以前的化疗患者中，但没有预先使用阿立那酮治疗。雄激素受体表达的改变实验数据表明，AR号
的增加是另一个，也许是最直接的方法，通过该方法细胞补偿由于用睾丸抑制治疗和阿比特酮治疗的AR配体减少。在阿比特龙抗性的实验模型中，
抗性肿瘤表现出全长AR表达的增加以及缺乏负责配体结合的c-末端结构域的AR变体的增加。82以类似的，往复的方式，癌细胞可通过在血液
和骨髓中的雄激素水平的补偿性增加克服由第二代AR抑制剂enzalutamide的AR的有效抑制。101，102个这些数据表明雄激素
信号传导的双重抑制由CYP17抑制剂与一种有效的AR拮抗剂组合可能克服单一药剂CYP17抑制剂的抗性。初步数据表明，雄激素合成和A
R的联合抑制可能能够克服由单独治疗诱导的补偿途径。Efstathiou?等。103例治疗了57例转移性CRPC患者，标准剂量的阿比
特龙（1000mg/d）加标准剂量的恩扎洛胺（160mg/d），结果显示，联合治疗72％的患者PSA降低了50％。值得
注意的是，48％的患者达到了90％或更高的PSA下降，10％的患者达不到可检测的PSA。配体独立的抵抗机制除了对CYP17抑制的抗
性的配体依赖性机制外，还可以通过配体独立机制产生抗性。AR剪接变体是由受体的c-末端雄激素结合结构域的丧失引起的。104种多种不同
的剪接变体已在前列腺癌细胞系和临床样本中被鉴定。任何给定变体与具有不同DNA缺失的变体相反的临床意义尚不清楚。在实验模型中，用阿维
酮酮治疗导致全长AR以及AR?7和ARdel567es剪接变体的产生。82种新型药物正在开发针对新兴剪接变异体。EPI-001是一
种破坏ARN末端结构域活性的药物，从而保持对具有c末端配体结合域缺失的AR剪接变体的活性以及抑制全长AR。105除AR配体依赖和
配体独立的AR激活机制外，糖皮质激素受体（GR）表达的诱导近来已被描述为恩替沙胺抵抗的临床前模型和恩扎洛胺耐药前列腺癌患者的频繁发
生。106用恩扎洛胺治疗8周后，与良好反应者相比，GR阳性细胞百分比差异显着（29％对?10％，P?=0.02）。通过转录组分析
，作者表明GR可以结合enzalutamide抗性细胞中的>50％的AR结合位点，包括AR靶基因激肽释放酶-3（PSA）和TMP
RSS2。通过地塞米松的GR活化足以赋予用恩扎洛胺治疗的前列腺癌细胞系中的恩扎洛胺抗性，并且可以用糖皮质激素拮抗剂逆转。在这一点上
，GR表达增加是否与雄激素合成抑制剂（如阿比酮酮）有关的机制是未知的，该药物被批准与强的松组合使用;?然而，这个问题显然需要进一步
的调查，特别是在研究联合阿维酮，泼尼松和恩扎拉肽的疗效进行研究时。与CYP17抑制剂的当前临床考虑目前，多西紫杉醇化疗前后，阿昔
他龙被批准用于转移性CRPC患者。除了阿比特龙之外，目前还有六种其他药物可用于治疗转移性CRPC，包括AR拮抗剂恩扎洛胺101（目
前批准在多西紫杉醇化疗后使用，最近的随机化阶段3试验的结果显示化疗前给予恩扎洛胺的改善OS?）107），免疫治疗sipuleuc
el-T?108（批准用于无症状或最低限度症状性CRPC的患者），两种具有生存获益的基于紫杉烷的化学疗法（多西他赛109和卡巴他赛
110）米托蒽醌111（批准用于缓解疼痛）和放射性核素镭-223?112（对于有症状的骨转移患者，表现出改善疼痛和改善生存期）。这
些药物的最佳排序最大化仍然是一个积极的调查领域。sipuleucel-T的序列和组合策略对于无症状或最小症状转移性CRPC患者，自
体免疫细胞免疫治疗sipuleucel-T与安慰剂的III期临床试验显示，sipuleucel-T（25.8个月vs?21.7个月
P?=0.032）的OS改善。108由于这个人群也可以受益于阿比特罗或恩扎拉平治疗，研究旨在确定与这些药物的最大雄激素阻断的免疫
影响。适用于sipuleucel-T和阿比特龙加泼尼松治疗的患者的实际考虑是，如果强的松5mg/天/次，则会损害sipuleuc
el-T的产生或功效。在随机II期研究中，64名受试者在第一次sipuleucel-T输注后第1天或第一次sipuleucel-T
输注后10周随机分入sipuleucel-T加阿立特酮和强的松治疗。本研究的主要终点是确定皮质类固醇是否干扰了sipuleucel
-T产品生产，如通过产品中的CD54上调所测量的。113?CD54上调先前已被证明是，以评估抗原呈递细胞（APC）和具体sipul
eucel-T的效力的生物学活性的有效手段，一个APC制以引发前列腺肿瘤特异性免疫应答。114名作者报道在中位数累积APC激活或A
PC无显著差异计数，并且在患者中产生的两个臂（前列腺抗原特异性体液和细胞免疫应答相似的外形P?>0.05）。这些结果表明，无论受
试者是否接受阿比特龙和泼尼松与sipuleucel-T并发，可以产生同样有效的sipuleucel-T，从而可以在受试者中产生有效
的免疫应答。这些结果与皮质类固醇对流感疫苗接种中所见的免疫反应缺乏显着影响是一致的。115最终，虽然这项研究提供了间接证据表明，s
ipuleucel-T和阿比特龙加泼尼松之间没有临床拮抗作用，但是本研究的目的并不是为了排除在制备和给予接受低剂量糖皮质激素的患者
时?施用的sipuleucel-T功效降低的可能性。在这方面，对于17,20-裂解酶特异性的CYP17抑制剂，例如VT-464，并
且可以安全地不用皮质类固醇给药，可以避免进一步研究皮质类固醇和免疫治疗之间的相互作用的需要。还进行另外的研究以确定雄激素轴的最大抑
制是否可以增加免疫应答并与免疫疗法如sipuleucel-T协同作用。最近报道了一项随机II期研究，评估了非核心，生化复发性前列腺
癌中sipuleucel-T和ADT的最佳测序。116例患者接受sipuleucel-T，然后在sipuleucel-T或ADT的
最终剂量后2周从sipuleucel-T前12周开始接受ADT。双方共接受ADT1年。每只手臂有34名患者。当ADT先于sipu
leucel-T?治疗（Arm2?vs?Arm1-40.5?vs?12.8个斑点）时，本研究显示了对前列腺抗原的更强的T细胞免
疫应答的趋势（通过ELISPOT测定）P?=0.086）。此外，当ADT位于sipuleucel-T之前，Arm2?与?Arm
1（P?<0.05）的血清细胞因子水平升高，T细胞活化增加。这项研究表明，ADT可能诱导细胞死亡和抗原释放，从而增加免疫反应，至
少在非原体受试者。然而，在具有CRPC的男性中，针对病毒免疫治疗Prostvac的II期研究得出相反的结论。117位生存期为6.2
年，患者与疫苗二线激素治疗（尼鲁米特）治疗前治疗的转移性CRPC?VS?3.7年男性谁疫苗（之前开始尼鲁米特P?=0.045）。
与紫杉烷的潜在交叉抗性阿比特酮的最佳测序还必须考虑到这些雄激素途径抑制剂与基于紫杉烷的化学疗法之间存在交叉抗性的数据。新出现的证据
表明，紫杉烷类如多西他赛和卡巴他定可抑制AR介导的基因表达。118，119完整微管功能是必需的AR向细胞核的易位，与导致细胞质AR
的积累紫杉烷类。120，121紫杉烷类也增加在细胞核中的FOXO1转录因子的积累，其中FOXO1用作AR转录活性的有效抑制剂。12
2?在体外多西他赛，卡巴他赛的研究，和阿扎拉唑胺在具有或不具有阿非特龙抗性的细胞系中表现出紫杉烷类和恩扎拉平在阿维酮抗性细胞中的功
效受损。123与紫杉烷类和阿比特龙的类似横阻力被认为在enzalutamide抗性细胞。临床上，阿替酮治疗后的多西紫杉醇治疗作为单
一机构II期研究的一部分的回顾性分析表明，多西紫杉醇postabiraterone比多西他赛预抗生素没有效果。124例患者接受多西
他赛治疗后，中位OS??为12.5个月，PSA反应率（>50％）下降26％。在TAX-327多西紫杉醇注册试验中，在阿比特龙出现
之前进行，OS为19个月，用多西紫杉醇治疗，PSA反应为48％。同样地，在COU-AA-302研究多西他赛之前PSA响应于阿比特龙
率为62％VS后30％的多西紫杉醇在后COU-AA-301试验。在这一点上，没有进行随机对照研究，其次是多西紫杉醇或多西紫杉醇，
其次是具有OS生存终点的阿比特隆，最终解决最佳测序。临床和分子因子的前瞻性试验对于确定在化疗前使用相对耐受良好的雄激素信号传导抑制
剂在CRPC患者中的现有范例是否应适用于所有患者，无论临床因素如何，可能表明贫血结果。阿伐他酮随后多西紫杉醇或多西紫杉醇的随机研究，其次是阿维菌酮，其操作系统生存终点终点确定性最佳测序尚未进行。临床和分子因子的前瞻性试验对于确定在化疗前使用相对耐受良好的雄激素信号传导抑制剂在CRPC患者中的现有范例是否应适用于所有患者，无论临床因素如何，可能表明贫血结果。阿伐他酮随后多西紫杉醇或多西紫杉醇的随机研究，其次是阿维菌酮，其操作系统生存终点终点确定性最佳测序尚未进行。临床和分子因子的前瞻性试验对于确定在化疗前使用相对耐受良好的雄激素信号传导抑制剂在CRPC患者中的现有范例是否应适用于所有患者，无论临床因素如何，可能表明贫血结果。与雄激素受体拮抗剂交叉耐药的预测因子最后，在未来的试验中必须考虑雄激素合成抑制剂（即阿比特龙）和AR拮抗剂（即恩扎洛胺）之间的交叉耐药性的预测因子。阿扎他龙治疗后与恩扎洛胺相对有限的活动，或相反的回顾性研究开始定义。在多西紫杉醇A治疗后多西紫杉醇和恩扎洛胺治疗后接受阿比特隆治疗的38例患者的报告在研究评估调查药物MDV3100（AFFIRM）研究的功效和安全性的研究中，3名患者（PSA）降低>50％8％），PFS=2.7个月。相比之下，在AFFIRM试验中接受安非他酮治疗的16名患者中，16名患者接受了阿非那酮治疗，PSA降低≥50％，PFS=6.5个月的29％发生。125例17例对恩扎拉肽不敏感的患者中，1例（6％）的阿维菌酮PSA降低>50％。在使用恩替拉胺和多西紫杉醇治疗的第二十名患者队列中，阿司匹林与阿霉素类似，阿替酮酮活性较差，3％的患者PSA降低>50％（与COU-AA-301研究中的PSA反应率相比为29％）。在使用恩扎洛胺的9例患者中，PSA最低或无PSA下降，其中2例（22％）与阿维酮一起降低>30％。126?在3％的患者中为50％（相比于COU-AA-301研究中29％的PSA反应率）。在使用恩扎洛胺的9例患者中，PSA最低或无PSA下降，其中2例（22％）与阿维酮一起降低>30％。126?在3％的患者中为50％（相比于COU-AA-301研究中29％的PSA反应率）。在使用恩扎洛胺的9例患者中，PSA最低或无PSA下降，其中2例（22％）与阿维酮一起降低>30％。126在阿昔酮和多西紫杉醇后施用恩扎拉替时，同样注意到适度的益处。在接受多西他赛和阿比特酮治疗的39例患者中，随访结束后，恩替沙肽治疗后，5/39（13％）患者PSA降低>50％。中位时间为2.9个月。22例轻度阿片类药物PSA降低50％的患者中，两例患者（9％）与恩替沙胺相比均有降低30％的PSA。127在35例患者，阿比特龙和多西紫杉醇后enzalutamide第二项研究中10/35（29％）患者引起PSA下降>50％。阿维菌酮组的19例（16％）PSA<50％的患者中有3例与恩扎洛胺相比PSA>>50％。128总而言之，当两种雄激素途径抑制剂按顺序使用时，这四项早期有效疗效报告作为警告提醒，需要考虑CYP17抑制剂进展患者的所有治疗方案，包括化疗或镭-223，特别是有症状或广泛转移性疾病的患者。需要设计未来的研究来评估潜在使用肿瘤活检或CTC分析的个体患者AR抑制逃逸的途径，以收集进行理性治疗选择所需的数据。129概要通过阻断CYP17酶，阿维酮酮是雄激素合成的有效抑制剂，已经迅速地重新定义了治疗前列腺癌的治疗方法。通过开发预测临床反应的生物标志物，以及益处和/或潜在副作用的临床指标，对导致阿比他酮批准的III期试验的详细分析提供了对该药物的最佳使用的重要见解。雄激素合成的第二代抑制剂有赖于克服在服用阿维酮时需要长期服用皮质类固醇。尽管CYP17抑制剂在CRPC患者中的显着活性，在这种情况下，它们并不是最终的治疗方法，迫切需要进一步的翻译研究来澄清抵抗机制。其他挑战包括定义CYP17抑制剂和其他AR途径抑制剂的最佳顺序，以及开发以可耐受的方式克服抗药性的联合疗法。将CYP17并入早期疾病状态，例如前列腺切除术后PSA升高的治疗也可能有助于推动更多的患者超过治愈阈值（NCT01751451）。临床试验的优先次序和获得资源回答基础翻译问题仍然存在挑战。最终，CYP17抑制剂的发展代表了我们关于阉割抗性定义的假设的数据驱动科学的胜利，利益争夺所有作者宣称没有竞争的兴趣。致谢这项工作得到了国家癌症研究所（P30CA072720）的资助。文章来源：http://www.abitelong.net/news/51.html