妊娠糖尿病的管理南昌大学第三附属医院胡玲教授目录321妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖的药物治疗定义2013WHO-妊娠期高血糖(HIP)的定义TDP：既往已被诊断糖尿病的患者妊娠和以下状况HIP:HyperglycaemiainpregnancyTDP:TotaldiabetesinpregnancyHFDP:Hyperglycaemiafirst-detectedduringpregnancyDIP:DiabetesinpregnancyGDM:Gestationaldiabetes妊娠期间首次发现的高血糖（HFDP）妊娠期间的糖尿病（DIP）包括以下任一状况：既往未被诊断的糖尿病患者妊娠FPG≥7.0mmol/L75gOGTT的2hPG≥11.1mmol/L随机血糖≥11.1mmol/L和症状妊娠期糖尿病（GDM）包括以下任一状况：FPG5.1-6.9mmol/L75gOGTT的1hPG≥10.0mmol/L75gOGTT的2hPG8.5-11mmol/L妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志。2014，17：537-545.LinnenkampU,GuariguataL,etal.DiabetesResClinPract.2014;103(2):186-196.DIP与GDM的区别DIP与GDM的血糖升高程度、病程、对不良并发症的影响等均存在显著差别血糖水平达GDM标准，未达WHO非妊娠DM标准高血糖影响妊娠中、晚期，导致妊娠中、晚期不良并发症部分GDM在妊娠结束后消失，但孕妇发生远期代谢性疾病可能增加血糖水平达WHO非妊娠DM标准高血糖影响整个妊娠期，导致更多严重的妊娠早、中、晚期不良并发症产后一般不会消失血糖水平GDM筛查WHO非妊娠DM标准TDPGDMGDM标准正常孕妇时间妊娠妊娠期分娩杨慧霞.中华围产医学杂志.2014;17:505-507.2015FIGO指南推荐的HIP筛查策略HodM,KapurA,etal.IntJGynaecolObstet.2015Oct;131Suppl3:S173-211.2015FIGO指南推荐的HIP筛查策略HodM,KapurA,etal.IntJGynaecolObstet.2015Oct;131Suppl3:S173-211.2015IADPSG指南：GDM筛查第一次产检高风险种族+风险因素风险因素高风险种族基于临床决策，筛查明显糖尿病的FPG、HbA1c、RBG或OGTTOGTT24-28周全面筛查（预防GDM或糖尿病未筛查或未诊断）两步法50gOGTT：若餐后1h血糖水平≥140mg/dL(7.8mmol/L)，进行100gOGTT100gOGTT：测定值达到或超过至少2种血糖浓度值（Carpenter与Coustan标准），诊断为GDM一步法进行75gOGTT，测定空腹、餐后1h与2h血糖。到达或超过以下任何值诊断为GDM：空腹：92mg/dL(5.1mmol/L)1h：180mg/dL(10.0mmol/L)2h：153mg/dL(8.5mmol/L)2015/2016ADA指南采用IADPSG标准IntJWomensHealth.2015May19;7:539-50.诊断标准2014中国妊娠合并糖尿病指南诊断标准杨慧霞等,妊娠合并糖尿病诊治指南（2014）中华妇产科杂志.2014,49(8):561-569.2015NICE妊娠糖尿病诊断阈值2015NICE妊娠糖尿病诊断阈值存在争议2015NICE指南诊断阈值：孕妇有下列任一情况，应诊断为GDM:空腹血糖水平≥5.6mmol/L或餐后2h血糖水平≥7.8mmol/L一项纳入25543名孕妇的最新研究结果表明：根据NICE指南标准，血糖处于界值的女性仍存在风险，如分娩大于胎龄儿（LGA）风险增加3倍若采用NICE标准而非IADPSG标准，无法诊断出部分高危孕产妇London:NationalInstituteforHealthandCareExcellence(UK);2015Feb.MeekCL,etal.Diabetologia.2015Sep;58(9):2003-12.?最新全球GDM流行情况IDF最新数据显示，全球1900万妇女患妊娠糖尿病（GDM），患病率为16.2%，且影响1/7的新生儿中国GDM患病率为7.7%无数据2015年GDM患病率全球分布图（%）IDF.IDFDiabetesAtlas7theditionhttp://www.diabetesatlas.org/across-the-globe.html我国妊娠期高血糖流行状况不容乐观育龄期女性糖尿病与糖尿病前期患病率1GDM发生率（IADPSG标准诊断）n=17,18617.5%16.1%患病率（%）发生率（%）数据来源于国内13家医院2（2010年-2012年）HAPO研究320-<30岁30-<40岁40-<50岁糖尿病糖尿病前期HAPO高血糖与不良妊娠结局IADPSG国际妊娠期糖尿病研究协作组1.YangWY,etal.NEJM2010;362:1090-101.2.DiabetesCare.2013;36:586-590.3.HAPOStudyCooperativeResearchGroup.NEnglJMed.2008;358:1991–2000.ZhuWW,etal.妊娠期高血糖严重影响孕妇正常妊娠及分娩过程HbA1c血糖水平胰岛素抵抗高胰岛素血症蛋白尿妊娠期高血压先兆子痫流产、早产羊水过多宫内感染首次剖宫产围产期死亡妊娠杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南,人民卫生出版社,2013年5月第二版,p76.http://dxline.info/diseases/stages-of-pregnancy.妊娠期高血糖严重威胁孕妇远期健康80706050403020100综述28个GDM的产后随访研究显示，GDM产后T2DM的发生率高达70%基于大规模人群（47,909例孕妇）的随访研究显示，GDM患者远期发生心血管事件的风险增加2倍以上因心血管事件住院HR（95%CI）GDM2.6（2.3-2.9）孕前肥胖2.5（1.9-3.2）先兆子痫2.4（2.1-2.8）拉丁美洲人混合或其他波士顿人群T2DM累积发病率（%）祖尼人051015202530印第安纳瓦霍人Cox多元回归模型统计，P=0.001随访时间（年）KimC,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1862-8.KessousR,etal.Heart,2013,99:1118-1121.妊娠期高血糖对胎儿的影响妊娠期高血糖导致多种胎儿不良妊娠结局妊娠分娩妊娠期高血糖对胚胎及胎儿的影响妊娠期高血糖对新生儿的影响妊娠早期对胚胎的影响妊娠中、晚期对胎儿的影响自然流产胎儿畸形胎儿发育异常巨大胎儿高胰岛素血症胎儿肺发育成熟延迟胎儿生长受限胎死宫内产伤早产低血糖呼吸窘迫综合征杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南.人民卫生出版社2013年5月第二版，p101-114.http://www.livescience.com/44899-stages-of-pregnancy.html妊娠期高血糖对胎儿的影响妊娠期高血糖严重威胁胎儿远期健康随访研究显示，胎儿期暴露于GDM高血糖宫内环境的肥胖青少年，发生DM或糖耐量异常的风险增加近6倍前瞻性队列结果显示，T1DM孕妇的后代全因死亡的风险增加2倍，住院和用药的比例也显著增加OR5.75(2.19-15.07)P<0.001HR2.1(1.33-3.30)P=0.00131.1%死亡比率发生IGT或T2DM的比率（%）8.6%T1DM孕妇的后代n=1，326对照n=131,884年龄（年）对照组n=210T1DM孕妇的后代与对照组的全因死亡比率的Kaplan-Meier图暴露于GDM肥胖青少年n=45KnorrS,etal.DiabetesCare.2015Feb20.pii:dc142907.HolderT,etal.Diabetologia.2014;57(11):2413-20.妊娠期高血糖对妊娠结局的影响妊娠期高血糖对孕妇和后代的不良影响形成恶性循环PGDMGDM儿童期肥胖MetzgerBE.ClinObstetGynecol.2007;50(4):972-979.目录312妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖的药物治疗内容2妊娠期血糖谱的特点1控制目标值设定避免低血糖的发生3正常妊娠期孕12周血糖变化：空腹血糖偏低、餐后血糖升高孕妇与非妊娠期妇女血糖对比7.86.7血糖（mmol/L）5.64.43.3空腹血糖偏低进食后血糖迅速升高PhelpsRL,etal.AmJObstetGynecol.1981;140:730-6.胰岛素分泌的变化孕晚期，?细胞刺激后第1、2时相胰岛素释放增长3倍、3.5倍基础胰岛素、24h平均胰岛素浓度增加1倍正常妊娠妇女（孕晚期）与非妊娠妇女24h内胰岛素分泌情况1.PhelpsRL,etal.AmJObstetGynecol.1981;140:730-736.2.BurtRL.ObstetGynecol1956,2:558–564.3.DiabetesMellitus:AFundamentalandClinicalText.3rdEdition?2004LippincottWilliams&Wilkins.P1239.4.薛莹,等.国际内科学杂志.2007;34(10):597-601GDM孕妇血糖特征：餐后血糖升高更显著13.312.213.311.112.210.011.110.08.9血糖（mmol/L）8.9血糖（mmol/L）7.87.86.76.75.65.64.44.43.33.3PatrickM,etal.AmJPhysiol.1993;264(1Pt1):E60-7.妊娠期高血糖：监测、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠结局依据餐后血糖水平调整胰岛素治疗：改善血糖控制、减少不良妊娠结局GDM患者变量餐前血糖监测（N=33）餐后血糖监测（N=33）P值出生体重（g）384834690.01出生体重>4000g36％9％0.01新生儿低血糖21％3％0.05大于胎龄儿42％12％0.01T1DM妊娠患者出生体重（g）350932700.17出生体重>4000g29%13.3%0.35呼吸系统问题32%16%0.07血糖控制成功率妊娠中期11％19％<0.001妊娠晚期11％20％<0.001先兆子痫21%3%0.048肱三头肌皮肤褶皱厚度（mm）5.1±1.34.5±0.90.05除特殊说明外，数据均为患者比例deVecianaM,etal.NEnglJMed.1995;333:1237-41MandersonJGetal.AmJObstetGynecol.2003;189:507-12妊娠期高血糖孕妇更容易发生酮症、DKA正常对照，n=56GDM，n=49妊娠合并DKA发病机制P<0.001GDM患者酮体水平增加孕期胰岛素抵抗状态加速饥饿呕吐的影响缓冲能力下降血酮体（mmol/L）妊娠合并DKA特点孕期血糖轻度升高（11.1mmol/L甚至更低）即可发生发生速度快于非孕期在孕25-37周进行血糖及酮体检测GinH,etal.DiabetesMetab2006;32:592-597杨慧霞等.妊娠合并糖尿病临床实践指南.人民卫生出版社2013年5月第二版，p229-230.2015FIGO指南推荐的血糖监测HodM,KapurA,etal.IntJGynaecolObstet.2015Oct;131Suppl3:S173-211.小结空腹血糖正常或偏低餐后血糖升高夜间无症状低血糖发生率高血糖漂移幅度大易发生酮症酸中毒妊娠合并糖尿病：监测、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠结局内容2妊娠期血糖谱的特点1控制目标值设定避免低血糖的发生32015FIGO指南推荐的GDM血糖控制目标HodM,KapurA,etal.IntJGynaecolObstet.2015Oct;131Suppl3:S173-211.2016ADA指南推荐妊娠期血糖控制目标美国妇产科学会孕前1型或2型糖尿病空腹≤5.0mmol/L(90mg/dl)餐后1h≤7.2-7.8mmol/L(130-140mg/dl)餐后2h≤6.7mmol/L(120mg/dl)糖化血红蛋白6.0%-6.5%尽量避免低血糖如果患者不能达到上述目标，ADA建议根据临床经验和个体化护理血糖控制不必过于严格ADA.DiabetesCare2016;39(Suppl.1):S94–S98.CommitteeonPracticeBulletins–Obstetrics.ObstetGynecol2013;122:406–416.中国指南推荐的妊娠期间血糖控制目标血糖(mmol/L)妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南（2007版）中国2型糖尿病防治指南（2013版）妊娠合并糖尿病诊治指南（2014版）GDMPGDM空腹3.3-5.63.3-5.3≤5.33.3–5.6餐前3.3-5.83.3-5.3-3.3–5.6餐后1小时-≤7.8≤7.85.6–7.1（峰值）餐后2小时4.4-6.7≤6.7≤6.75.6–7.1（峰值）睡前-3.3-5.3--夜间4.4-6.7-不低于3.33.3–5.6PGDM孕前糖尿病妊娠合并糖尿病临床诊断与治疗推荐指南.中华围产医学杂志.2007,10:283-285.中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志,2014,6:47-498.妊娠合并糖尿病诊治指南。中华围产医学杂志,2014,17:537-545.国际医疗机构均建议尽量将妊娠期血糖控制于接近正常孕妇的血糖水平不发生低血糖的前提下血糖控制目标尽量接近正常孕妇孕期的血糖水平同时需保证孕妇的安全和舒适仍缺乏明确的循证医学依据201420112013Fasting90to99mg/dl(5.0to5.5mmol/l)1hafterstartingameal<140mg/dl(<7.8mmol/l)2hafterstartingameal<120to127mg/dl(<6.7to7.1mmol/l)2009ADA.DiabetesCare.2014;37(suppl1):s14.HandelsmanY,etal.EndocrPract.2011Mar-Apr;17Suppl2:1-53.CommitteeonPracticeBulletins--Obstetrics.ObstetGynecol.2013Aug;122(2Pt1):406-16.www.idf.org/webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP.pdfAACE美国内分泌医师协会ACOG美国妇产科医师学院IDF国际糖尿病联盟内容2妊娠期血糖谱的特点1控制目标值设定避免低血糖的发生3T1DM，n＝40T2DM，n＝177.36.35.45.75.14.43.84.63.73.02.5孕早期孕中期孕晚期2.01型/2型糖尿病患者妊娠期间低血糖高发夜间血糖水平<2.8mmol/L的时间百分比(%)2全天血糖水平<2.8mmol/L的时间百分比(%)2T1vsT2P=0.02T1vsT2P=NS孕早期孕中期孕晚期MurphyHR,etal.DiabetesCare.2007;30:2785-91.降糖药物增加GDM患者无症状性低血糖无症状性低血糖事件主要发生在半夜与凌晨CGMS动态血糖监测YogevY,ObstetGynecol.2004;104:88-93.孕妇低血糖严重影响母亲与胎儿健康母体影响反复低血糖与血糖增高波动有关，影响孕期血糖控制达标导致意识丧失、癫痫、甚至死亡引发患者及家属对低血糖担忧胎儿影响动物实验显示与畸形、发育延迟相关缺乏大型临床研究数据未得到应有关注EversIM,etal.DiabetesCare.2002:25,554-559.RingholmL,etal.DiabetMed.2012:29,558–566.目录312妊娠期高血糖的定义、流行状况及严重危害妊娠期血糖管理的几大要素妊娠期血糖的药物治疗治疗妊娠糖尿病可减少产妇并发症一项多中心，随机对照研究旨在调查治疗轻度妊娠糖尿病是否改善妊娠结果，研究纳入了958例纳入妊娠期位于24周至31周之间符合轻度妊娠糖尿病诊断标准（即口服葡萄糖耐量试验异常，而空腹血糖水平低于5.3mmol/L）的妇女，随机分配至治疗组（胰岛素治疗）和对照组（产前护理）；主要结果指标两组无显著差异而多项次要结果存在显著降低P=0.02P=0.02P=0.02P=0.01(%)P<0.001P<0.001主要结果指标为由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。LandonMBetal.NEnglJMed2009;361(14):1339-1348.治疗妊娠糖尿病可减少新生儿并发症一项多中心，随机对照研究旨在调查治疗轻度妊娠糖尿病是否改善妊娠结果，研究纳入了958例纳入妊娠期位于24周至31周之间符合轻度妊娠糖尿病诊断标准（即口服葡萄糖耐量试验异常，而空腹血糖水平低于5.3mmol/L）的妇女，随机分配至治疗组（胰岛素治疗）和对照组（产前护理）；主要结果指标两组无显著差异而多项次要结果存在显著降低P=0.14P<0.001P<0.001(%)P<0.001P=0.003主要结果指标为由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。LandonMBetal.NEnglJMed2009;361(14):1339-1348.妊娠期高血糖的药物选择双胍类胰岛素磺脲类格列本脲与二甲双胍治疗GDM的对比二甲双胍的妊娠复合结局(巨大儿/过期儿)风险较低AminM,etal.ClinDrugInvesting,2015,35:343-351.格列本脲与二甲双胍治疗GDM的对比格列本脲在降低空腹血糖方面更具优势格列苯脲与二甲双胍在降低餐后血糖方面疗效相当AminM,etal.ClinDrugInvesting,2015,35:343-351.格列本脲与二甲双胍治疗GDM的对比格列本脲与二甲双胍治疗GDM，在新生儿低血糖、剖宫产、新生儿出生体重与早产方面无显著差异AminM,etal.ClinDrugInvesting,2015,35:343-351.对比格列本脲、二甲双胍与胰岛素治疗GDM的系统综述与荟萃分析BalsellsM,García-PattersonA,etal.BMJ2015;350:h102.格列本脲与胰岛素治疗GDM的对比对比胰岛素治疗GDM，格列本脲会导致更多的巨大儿与新生儿低血糖BalsellsM,García-PattersonA,etal.BMJ2015;350:h102.二甲双胍与胰岛素治疗GDM的对比对比胰岛素治疗GDM，二甲双胍会导致更少的母亲体重增加与早产，并有降低新生儿低血糖倾向BalsellsM,García-PattersonA,etal.BMJ2015;350:h102.二甲双胍与格列本脲治疗GDM的对比对比格列本脲治疗GDM，二甲双胍会导致更少的母亲体重增加、巨大儿与过期儿BalsellsM,García-PattersonA,etal.BMJ2015;350:h102.对比格列本脲、二甲双胍与胰岛素治疗GDM的系统综述与荟萃分析总之，对于需要药物治疗的GDM患者的短期内结局，格列本脲明显劣于胰岛素与二甲双胍；同时，二甲双胍略好于胰岛素故而，在能够使用二甲双胍或胰岛素治疗GDM的患者，不推荐使用格列本脲BalsellsM,García-PattersonA,etal.BMJ2015;350:h102.格列本脲治疗的低血糖与剂量关系格列本脲剂量的增加与GDM患者低血糖事件增加无明显相关性BrustmanL,LangerO,etal.ObstetGynecol.2011Feb;117(2Pt1):349-53.2015FIGO指南推荐的GDM降糖药物对于生活方式改变未能达到血糖控制目标的GDM患者，选用胰岛素、格列苯脲与二甲双胍治疗是安全有效的；选用二甲双胍可能比格列苯脲更优；对于口服药物治疗失效高风险的GDM患者，胰岛素可用作一线治疗。有关GDM患者妊娠期间胰岛素的选择上，指南认为普通胰岛素、NPH、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、地特胰岛素都是安全有效的。HodM,KapurA,etal.IntJGynaecolObstet.2015Oct;131Suppl3:S173-211.血糖胎儿高血糖磺脲类二甲双胍类刺激胎儿胰脏胎盘胰岛素胎儿高胰岛素血症胎儿母亲胰岛素是治疗妊娠期高血糖的金标准，迄今CFDA没有批准任何口服降糖药治疗妊娠期高血糖一些国外研究证实，格列本脲和二甲双胍用于治疗妊娠期高血糖，可有效控制血糖、且安全性良好。如果口服格列本脲和二甲双胍过程中发现怀孕，不建议终止妊娠格列本脲的应用极易引发低血糖，二甲双胍可以通过胎盘，但是对于它们用于妊娠期间的远期安全性并没有追踪观察CFDA目前没有批准任何口服降糖药用于治疗妊娠期间的高血糖，而胰岛素是目前证实可以安全的用于妊娠期间血糖管理的药物妊娠合并糖尿病诊治指南.中华围产医学杂志,2014,17:537-545.BrustmanL,etal.ObstetGynecol,2011,117:349-353.RowanJ,etaL.NEnglJMed,2008,358:2003-2015.NanovskayaTN,etal.AmJObstetGynecol,2006,195:1081-1085.美国FDA妊娠期胰岛素制剂的安全分级胰岛素制剂药代动力学性质FDA安全分级短效人胰岛素R短效胰岛素B门冬胰岛素速效胰岛素类似物B赖脯胰岛素速效胰岛素类似物B赖谷胰岛素速效胰岛素类似物C地特胰岛素长效胰岛素类似物B甘精胰岛素长效胰岛素类似物C中性鱼精蛋白锌胰岛素中效胰岛素B门冬胰岛素30注射液预混胰岛素类似物B精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液(25R)预混胰岛素类似物B精蛋白生物合成人胰岛素注射液预混胰岛素B动物生殖研究未发现对胎儿有害，在妊娠妇女中尚缺乏充分而严格的对照研究动物生殖研究证实对胎儿有不良作用，在人体中尚缺乏充分而严格的对照研究，但无论其潜在风险如何，潜在获益可能保证该药物在妊娠妇女中的应用FDA,FoodandDrugAdministration.门冬+地特胰岛素VS门冬+NPH治疗1型糖尿病妊娠患者疗效和安全性妊娠早期随机化分组妊娠生产6周随访门冬胰岛素+地特胰岛素组(n=79)筛查门冬胰岛素+NPH组(n=83)一项在17个国家79家研究中心进行的开放、随机、平行组研究孕8–12周孕14周孕24周孕36周产后6周优化血糖控制妊娠妊娠前随机化分组生产6周随访T1DM妊娠患者，n=310162例妊娠早期纳入研究148例妊娠前纳入研究门冬胰岛素+地特胰岛素组(n=73)门冬胰岛素+NPH组(n=75)筛查最长52周（12个月）012周24周36周52周孕14周孕24周孕36周产后6周合格标准：随机化前至少接受胰岛素治疗12个月、计划怀孕或已经怀孕8-12周的1型糖尿病患者计划怀孕患者的HbA1c≤9.0%已怀孕患者的HbA1c≤8.0%妊娠期间妊娠前NPH?中性鱼精蛋白锌胰岛素MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012;35(10):2012-7.门冬+地特胰岛素组能够更好的降低空腹血糖HbA1c达非劣性标准MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012;35(10):2012-7.门冬+地特胰岛素VS门冬+NPH两组低血糖发生率相似MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012;35(10):2012-7.门冬+地特胰岛素VS门冬+NPH两组围产期结局与安全性相似HodM,MathiesenER,etal.JMaternFetalNeonatalMed.2014Jan;27(1):7-13.妊娠期使用地特胰岛素的安全性评估专家意见：地特胰岛素是妊娠期高血糖管理有效、安全的选择妊娠期使用地特胰岛素临床试验研究类型患者数糖尿病类型有效性安全性新生儿不良结局RCT152(IDet)vs158(NPH)T1DMIDet组FPG无差异无差异回顾性35(CSII)vs18(MDI-IDet)T1DM无差异IDet组低血糖无差异回顾性67(IDet)vs47(Glar)T1DM无差异无差异Glar组LGA病例分析10(IDet)T1DMN/AN/A无先天性畸形病例分析14T1DM,4T2DM(IDet)T1DM,T2DM糖尿病控制不佳严重低血糖LGA，NJ，NH及其他结局病例报告1(IDet)T1DMN/AN/ANJ，窒息，入ICU胎儿畸形，新生儿死亡，呼吸窘迫综合征，入住ICURCT随机对照研究，IDet地特胰岛素，N/A不适用，NJ新生儿黄疸，NH新生儿低血糖KorenR,etal.ExpertOpinDrugSaf.2015;14(4):593-9.总结妊娠期高血糖全球性流行，带来多种母婴不良结局妊娠期血糖管理需根据妊娠期特殊的生理状态制定相应的控糖目标胰岛素仍然是控制妊娠期高血糖的最佳治疗手段胰岛素类似物较普通胰岛素更为安全有效谢谢！虽然早在上个世纪五十年代，国际上就出现了妊娠糖尿病的概念并认为其可能导致胎儿不良结局，但针对妊娠糖尿病的具体定义和诊断标准一直缺乏统一，并且伴随对于妊娠期高血糖（HIP）疾病认识的深入不断变迁。时光荏苒，在2013年WHO终于在官网公布了对于妊娠期高血糖最新定义，其认为妊娠期间首次发现的高血糖（HFDP）包含两种状况：妊娠期糖尿病（GDM）和妊娠期间的糖尿病（DIP），这一定义避免了既往妊娠糖尿病（GDM）定义无法区分妊娠前已存在的糖尿病和妊娠后发生的产后可消失的高血糖这两种情况的问题。同样这一定义的修改也符合目前育龄期女性糖尿病患病率增加，糖尿病女性妊娠面临更高的妊娠期血糖水平和更多不良并发症的状况。这一新的定义同样得到ADA和IDF的认可。另外，TDP应包括妊娠期间首次发现的DIP和已诊断糖尿病患者发生妊娠。2015年最新FIGO指南也是采用以上诊断标准TDP与GDM的血糖升高程度、病程、对不良并发症的影响等均存在显著差别：TDP：血糖水平达WHO非妊娠DM标准，高血糖影响整个妊娠期，导致更多严重的妊娠早、中、晚期不良并发症，产后TDP一般不会消失；GDM：血糖水平达GDM标准，未达WHO非妊娠DM标准，高血糖影响妊娠中、晚期，导致妊娠中、晚期不良并发症，部分GDM在妊娠结束后消失，但孕妇发生远期代谢性疾病可能增加。IADPSG：国际糖尿病与妊娠研究组备注：不推荐妊娠期常规用HbAlc进行糖尿病筛查。1.GDM高危因素包括肥胖(尤其是重度肥胖)、一级亲属患2型糖尿病、GDM史或巨大儿分娩史、多囊卵巢综合征、妊娠早期空腹尿糖反复阳性等。孕妇具有GDM高危因素，首次OGTT结果正常，必要时可在妊娠晚期重复OGTT。2.妊娠早、中期随孕周增加FPG水平逐渐下降，尤以妊娠早期下降明显，因而，妊娠早期FPG水平不能作为GDM的诊断依据3.未定期检查者，如果首次就诊时间在妊娠28周以后，建议首次就诊时或就诊后尽早行OGTT或FPG检查。4．孕妇具有GDM高危因素，首次OGTT结果正常，必要时可在妊娠晚期重复OG3T。我们先看一下关于GDM全球流行情况的最新数据，2015年12月IDF公布的DiabetesAtlas7thedition那我国目前妊娠期高血糖的患病率究竟是多少呢？直至目前为止我国尚缺乏针对所有妊娠期高血糖，尤其是TDP患病率的调查结果。但根据我国杨文英教授2010年发表的的糖尿病患病率调查的研究结果显示，我国育龄期女性的糖尿病患病率并不低，20-30岁的1.2%，30-40岁3.0%，40-50岁7.3%，而糖尿病前期患病率在5.7-16%。另一方面，我国关于GDM患病率的调查研究一直在进行，近年的来源于国内13家医院的17，186例孕妇的调查结果显示，使用IADPSG标准诊断的GDM患病率高达17.5%。面对如此严峻的流行病学状况，必须正确认识到的是妊娠期高血糖所带来的严重危害。妊娠期高血糖作为妊娠期间最常见的内科并发症，可导致母婴的多种近期、远期的不良妊娠结局，并且根据妊娠期高血糖分类不同，血糖升高程度、病程、控制状况等不同，所导致的不良妊娠结局也显著不同。首先，妊娠期高血糖所带来的持续性增高的HbA1c、增高的空腹、餐后血糖水平，伴随的胰岛素抵抗、高胰岛素血症、蛋白尿及妊娠期高血压，可能对于母体近期造成的严重影响就包括：妊娠期高血压、先兆子痫、早产、羊水过多、首次剖宫产。尤其是TDP患者，由于其血糖水平显著增高，使其面临更为严重的不良临床并发症，例如宫内感染、糖尿病酮症酸中毒，糖尿病肾病、糖尿病视网膜并发症等，甚至会导致围产期死亡。其次，妊娠期高血糖会严重威胁孕妇的远期健康。尤其是GDM患者其产后血糖可能恢复正常，故容易忽视其所产生的远期危害。例如，GDM会显著增加孕妇产后发生T2DM的几率。一个系统综述总结了28个研究，发现GDM患者产后发生T2DM的发生率最高可达70%。而另外一项基于大规模人群的研究纳入了1988-1999年生产的47,909例孕妇，随访到2010年为止GDM孕妇（4928例）与非GDM孕妇（42981例）发生心血管事件的情况，结果显示GDM患者远期发生因心血管事件住院的风险增加2倍以上，当然其他的危险因素包括孕前肥胖和先兆子痫。同时其他研究也证实GDM会显著增加其他多种心血管危险因素的发生，如肥胖、高血压、血脂异常、代谢综合征等，这些因素共同作用，最终使得CVD发生风险显著增加。对于胎儿而言，TDP患者孕前及妊娠早期的高血糖将会影响胚胎的正常发育，导致胎儿畸形的风险，如无脑儿、小头畸形、先天性心脏病等，严重者导致胚胎停止发育，最终发生流产。而TDP与GDM患者妊娠中、晚期的高血糖将导致胎儿发生高胰岛素血症、巨大儿、胎儿非发育成熟延迟，继而导致新生儿出现低血糖、肩难产、呼吸窘迫等。另外TDP还可能导致胎儿生长受限、胎儿缺氧和胎死宫内，可能与糖尿病的微血管病变影响胎盘功能有关。同样妊娠期高血糖会导致胎儿的远期并发症。一项前瞻性队列研究，比较1,326例T1DM孕妇的后代与相匹配的131,884例对照的远期预后，结果显示，T1DM孕妇的后代(1,326例)全因死亡的风险较对照组（131,884例）增加2倍（HR2.1(1.33-3.30)P=0.001），住院和用药的比例也显著增加。另一项随访研究纳入255例基线时糖耐量正常的肥胖青少年，随访发现其中胎儿时期暴露于高血糖宫内环境的肥胖青少年（45例），早期胰岛?细胞代偿胰岛素敏感性降低的能力不足，后来发生糖尿病或糖耐量异常的风险增加近6倍.正常妊娠孕早期血糖水平大致正常，孕中期开始由于胎儿在宫内生长需要以及妊娠肾脏血流量增加、糖阈下降，尿糖增多，并且胰岛素在空腹时清除糖能力增加，因此正常妊娠在孕12周以后，空腹血糖偏低直至孕足月。而在进食后血糖迅速升高，同时胰岛素释放活跃，因此可维持正常血糖水平此外，受孕酮分泌增加的影响，胃肠道平滑肌细胞松弛，张力减弱，蠕动减慢，胃排空及食物肠道停留时间延长，表现为餐后血糖升高延迟Diurnalprofileshavebeenconstructedforglucose,freefattyacids(FFA),triglycerides,cholesterol,andtenneutralaminoacidsinsubjectswithnormalcarbohydratemetabolismduringlatepregnancyandinage-andweight-matchednongravidwomen.Samplesofbloodweresecuredduringa24hourperiodwhilethesubjectswerereceivingaliquidformuladiet(containing2,110kcalwith275gmcarbohydrateand75gmprotein)inthreeequalfeedingsat0800,1300,and1800hours.Postprandialexcursionsformostnutrients,aswellasplasmaconcentrationsafterovernightfastandbeforeeachmeal,weresignificantlydifferentinthepregnantsubjects.Thestudiesindicatethatcriteriaofnormalcybasedonobservationsinnongravidwomencannotbeinvokedassessfuelhomeostasisinlatepregnancy,andthatseparatecriteriaarenecessarytoevaluatenutrientregulationatthistime.在妊娠后期，静脉葡萄糖耐量试验也表明，刺激后胰岛素第1、2分泌相增长了3倍。胰岛素明显增高，表明胰岛素抵抗、胰岛素敏感性下降。因此，妊娠期胰岛素水平的增加，是以增加数量弥补敏感性下降的一种适应性代偿机制对6例正常孕妇和10例GDM孕妇在妊娠前后不同时期（妊娠前，妊娠12-14周，妊娠34-36周）分别进行口服葡萄糖耐量试验、静脉输注葡萄糖耐量试验和高糖钳夹试验，评估妊娠期糖代谢及胰岛素分泌特征。幻灯显示的是在妊娠早期和妊娠晚期口服葡萄糖耐量试验（妊娠前为口服75g葡萄糖，妊娠后为口服100g葡萄糖）的结果。无论是在妊娠早期还是在妊娠晚期，GDM孕妇的餐后血糖曲线下面积均较正常孕妇要高，尤其是在妊娠晚期，GDM孕妇餐后血糖曲线下面积明显高于正常孕妇，p=0.007，具有统计学差异。BACKGROUND:Thefetusesofwomenwithgestationaldiabetesmellitusareatriskformacrosomiaanditsattendantcomplications.Thebestmethodofachievingeuglycemiainthesewomenandreducingmorbidityintheirinfantsisnotknown.Wecomparedtheefficacyofpostprandialandpreprandialmonitoringinachievingglycemiccontrolinwomenwithgestationaldiabetes.METHODS:Westudied66womenwithgestationaldiabetesmellituswhorequiredinsulintherapyat30weeksofgestationorearlier.Thewomenwererandomlyassignedtohavetheirdiabetesmanagedaccordingtotheresultsofpreprandialmonitoringorpostprandialmonitoring(onehouraftermeals)ofbloodglucoseconcentrations.Bothgroupswerealsomonitoredwithfastingbloodglucosemeasurements.Thegoalofinsulintherapywasapreprandialvalueof60to105mgperdeciliter(3.3to5.9mmolperliter)orapostprandialvalueoflessthan140mgperdeciliter(7.8mmolperliter).Obstetricaldataandinformationonneonataloutcomeswerecollected.RESULTS:Theprepregnancyweight,weightgainduringpregnancy,gestationalageatthediagnosisofdiabetesandatdelivery,degreeofcompliancewiththerapy,anddegreeofachievementoftargetbloodglucoseconcentrationsweresimilarinthetwogroups.Themean(+/-SD)changeintheglycosylatedhemoglobinvaluewasgreaterinthegroupinwhichpostprandialmeasurementswereused(-3.0+/-2.2percentvs.0.6+/-1.6percent,P<0.001)andtheinfants''birthweightwaslower(3469+/-668vs.3848+/-434g,P=0.01).Similarly,theinfantsborntothewomeninthepostprandial-monitoringgrouphadalowerrateofneonatalhypoglycemia(3percentvs.21percent,P=0.05),werelessoftenlargeforgestationalage(12percentvs.42percent,P=0.01)andwerelessoftendeliveredbycesareansectionbecauseofcephalopelvicdisproportion(12percentvs.36percent,P=0.04)thanthoseinthepreprandial-monitoringgroup.CONCLUSIONS:Adjustmentofinsulintherapyinwomenwithgestationaldiabetesaccordingtotheresultsofpostprandial,ratherthanpreprandial,bloodglucosevaluesimprovesglycemiccontrolanddecreasestheriskofneonatalhypoglycemia,macrosomia,andcesareandelivery.GDM患者酮体水平增加，妊娠期高血糖孕妇更容易发生酮症、DKA。妊娠合并DKA发病机制：1、孕期胰岛素抵抗状态：妊娠期拮抗胰岛素激素分泌增多，可促进脂肪分解，增加FFA水平，促进酮症生成；孕期增加胰岛素抵抗使胰岛素需求量增大；2、加速饥饿：胎儿利用母体葡萄糖，孕妇更快饥饿，加之胰岛素相对不足，脂肪动员增加；3、呕吐的影响：早孕反应；4、缓冲能力下降：孕妇处于机体酸负荷过重状态如酮症，酸碱缓冲能力下降。妊娠期间由于胎儿从母体摄取葡萄糖增加、肝脏负担加重，肝糖原储备量低、空腹胰岛素分泌增多及肾糖阈下降等生理变化，导致GDM患者呈以下血糖变化特点：1）空腹血糖偏低或空腹高血糖2）餐后或糖负荷刺激后血糖迅速升高、达峰时间短、峰值高、恢复正常血糖时间延迟。3）夜间无症状低血糖发生率高4）血糖漂移幅度大5）易发生酮症酸中毒等。目前循证医学尚无明确的血糖控制目标特定值，各权威组织推荐的血糖控制目标也略有不同。但普遍认为血糖控制目标需尽量接近正常孕妇血糖水平。OBJECTIVE:Toexaminethechangesinglycemicexcursionsthatoccurduringpregnancyusingcontinuousglucosemonitoringandtocomparepatternsofglycemiainpregnantwomenwithtype1andtype2diabetes.RESEARCHDESIGNANDMETHODS:Anobservationaldataanalysiswasperformedfromaprospectiverandomizedstudyofcontinuousglucosemonitoringin57womenwithpregestationaltype1(n=40)ortype2(n=17)diabeteswith7-daycontinuousglucosemonitoringsystemprofilesduringeachtrimester.Serialglucosemeasurementsweredividedintoperiodsofeuglycemia(70-140mg/dl),hyperglycemia(>140mg/dl),andhypoglycemia(<70mg/dl).Generalizedlinearmixedeffectsmodelswerefittedtotherepeatedmeasuresdatatodeterminehowtheseglycemiccharacteristicsvariedduringgestationandbydiabetestype.RESULTS:Atotalof180continuousglucoseprofileswereexamined(140type1diabetes,40type2diabetes),providing20,433hofdataforanalysis(16,117htype1diabetes,4,316type2diabetes).Womenwithtype2diabetesspendapproximately33%lesstimehyperglycemicthroughoutpregnancythanwomenwithtype1diabetes(P=0.005),withasignificantlymorerapidreductionintimespenthyperglycemicinearlypregnancy(P=0.02).Althoughwomenwithtype2diabetesspendlessoveralltimehypoglycemic(P=0.04),theirriskofnocturnalhypoglycemiaisequivalenttothatofwomenwithtype1diabetes(bloodglucoselevel<70mg/dl,P=0.9;bloodglucoselevel<50mg/dl,P=0.2).CONCLUSIONS:Continuousglucosemonitoringrevealscleardifferencesinthelevelofglycemiccontrolthatexistinwomenwithtype1andtype2diabetes.Thesedatawillguidetherapeuticinterventionsaimedatoptimizingglycemiccontrolandimprovingthepregnancyoutcomesofbothtype1andtype2diabetes.虽然，对轻度妊娠糖尿病进行治疗未能显著降低由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。但是，该治疗可显著减少胎儿肥大、肩难产、剖宫产及先兆子痫和妊娠高血压发生危险。对轻度妊娠糖尿病进行治疗是否可改善妊娠结果，目前尚未清除。该研究是一项多中心随机对照研究，纳入妊娠期位于24周至31周之间符合轻度妊娠糖尿病诊断标准（即口服葡萄糖耐量试验异常，而空腹血糖水平低于5.3mmol/L）的妇女。纳入者被随机分配至常规产前保健组（对照组）或进行饮食干预、血糖自我监测和必要时胰岛素治疗组（治疗组）。主要结果指标为由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。结果共有958名妇女被纳入研究，其中485人进入治疗组，473人进入对照组。主要符合结果指标两组患者无显著差异（治疗组与对照组的发生率分别为32.4%与37%，P=0.14），无围产期死亡发生。然而，治疗组较对照组有多项二级结果指标存在显著降低，包括平均出生体重（(3302g对3408g），新生儿脂肪含量（427g对464g），大于胎龄儿比例（7.1%对14.5%），出生体重超过4000g（5.9%对14.3%），肩难产发生率（1.5%对4.0%）和剖宫产率（26.9%对33.8%）。另外，与常规产前护理相比，对妊娠糖尿病进行治疗也与先兆子痫和妊娠高血压发生率降低相关（联合发生率分别为8.6%与13.6%，P=0.01）虽然，对轻度妊娠糖尿病进行治疗未能显著降低由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。但是，该治疗可显著减少胎儿肥大、肩难产、剖宫产及先兆子痫和妊娠高血压发生危险。对轻度妊娠糖尿病进行治疗是否可改善妊娠结果，目前尚未清除。该研究是一项多中心随机对照研究，纳入妊娠期位于24周至31周之间符合轻度妊娠糖尿病诊断标准（即口服葡萄糖耐量试验异常，而空腹血糖水平低于5.3mmol/L）的妇女。纳入者被随机分配至常规产前保健组（对照组）或进行饮食干预、血糖自我监测和必要时胰岛素治疗组（治疗组）。主要结果指标为由死产、围产期死亡和新生儿并发症（包括高胆红素血症、低血糖、超高胰岛素血症和产伤）组成的复合指标。结果共有958名妇女被纳入研究，其中485人进入治疗组，473人进入对照组。主要符合结果指标两组患者无显著差异（治疗组与对照组的发生率分别为32.4%与37%，P=0.14），无围产期死亡发生。然而，治疗组较对照组有多项二级结果指标存在显著降低，包括平均出生体重（(3302g对3408g），新生儿脂肪含量（427g对464g），大于胎龄儿比例（7.1%对14.5%），出生体重超过4000g（5.9%对14.3%），肩难产发生率（1.5%对4.0%）和剖宫产率（26.9%对33.8%）。另外，与常规产前护理相比，对妊娠糖尿病进行治疗也与先兆子痫和妊娠高血压发生率降低相关（联合发生率分别为8.6%与13.6%，P=0.01）。Figure1dMeanA1C(%)insubjectsrandomizedbeforepregnancy(A)orduringearlypregnancy(B).MeanFPG(mmol/L)insubjectsrandomizedbeforepregnancy(C)orduringearlypregnancy(D).Allvaluesaremean6SEM.Detemir,solidline;NPH,dottedline2015年刚刚发表在Drugsafetyevaluation上对于地特胰岛素在妊娠期间使用的安全性评估，专家通过对既往多个地特在妊娠期间使用的临床试验进行综述评价，认地特胰岛素是妊娠期高血糖管理的合理选择。现有的数据显示地特胰岛素安全性及有效性与人胰岛素相当，在某些方面优于人胰岛素。Introduction:Diabetesduringpregnancycausesbothfetalandmaternalcomplications.Insulinisthemosteffectivepharmacologicaltreatmentforcontrollinghyperglycemiaduringgestationandcanlimitadverseoutcomes.Insulindetemir(IDet),anovelbasalinsulin,hasalreadybeenusedforthisindicationforseveralyears.Itwasreclassifiedin2012bytheFDAfromcategoryCtocategoryBforthetreatmentofpregnantwomenwithdiabetes.Areascovered:ThisarticlereviewspublisheddataregardingtheuseofIdetduringpregnancy.WediscusspharmacokineticandpharmacodynamicqualitiesofIDetandpotentialadvantagesforitsuseduringpregnancy.Expertopinion:IDetisaviableoptionforthemanagementofdiabetesduringpregnancy.Thoughdataislimited,itssafetyandefficacyisprobablycomparabletohumaninsulin,andinsomeaspectssuperiortoit.Moredata,specificallyforIDetinpregnanciescomplicatedbygestationaldiabetes(GDM)ortype2diabetes,isneeded.Sheet1
Chart1
列1
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
列4
.00
.00
列1
.00
.00
Sheet1
Chart1
系列1
系列2
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
.00
.00
.00
.00
.00
.00
系列1
系列2
1.2%
3.0%
7.3%
5.7%
9.2%
16.0%
.00
.00
.00
.00
.00
.00
Sheet1
Chart1
系列1
系列2
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
.00
0.00
系列1
系列2
.00
0.00
Sheet1
Chart1
系列1
若要调整图表数据区域的大小，请拖拽区域的右下角。
.00
.00
系列1
.00
.00
Sheet1
Chart1
Series3
Toresizechartdatarange,draglowerrightcornerofrange.
治疗组
对照组
大于胎龄儿频率
脂肪量
出生体重大于4000克
分娩期BMI
体重增加kg
0.00
0.00
.00
.00
.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
.00
治疗组
对照组
分娩期BMI
分娩期BMI
体重增加kg
体重增加kg
0.00
0.00
.00
.00
Sheet1
Chart1
Series3
Toresizechartdatarange,draglowerrightcornerofrange.
治疗组
对照组
脂肪量
剖宫产
肩难产
子痫前期
子痫前期或妊娠高血压
0.00
0.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
.00
0.00
.00
.00
.00
治疗组
对照组
剖宫产
剖宫产
肩难产
肩难产
子痫前期
子痫前期
子痫前期或妊娠高血压
子痫前期或妊娠高血压
0.00
0.00
.00
.00
.00
.00
.00
0.00
Sheet1
Chart1
Series3
Toresizechartdatarange,draglowerrightcornerofrange.
治疗组
对照组
大于胎龄儿频率
脂肪量
出身体重g
脂肪量g
出生体重大于4000g
000.00
000.00
.00
00.00
00.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
.00
治疗组
对照组
出身体重g
出身体重g
脂肪量g
脂肪量g
000.00
000.00
00.00
00.00
Sheet1
Chart1
Series3
Toresizechartdatarange,draglowerrightcornerofrange.
治疗组
对照组
死胎
大于胎龄儿频率
体重大于4000克
脂肪量
复合指标
0.00
0.00
.00
.00
.00
.00
.00
0.00
.00
.00
0.00
.00
.00
.00
治疗组
对照组
复合指标
复合指标
死胎
死胎
大于胎龄儿频率
大于胎龄儿频率
体重大于4000克
体重大于4000克
0.00
0.00
.00
.00
.00
0.00
.00
0.00
|
|
