第
２８
卷第
６
期
２０１６
年
１１
月
常州大学学报（自然科学版）
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
（
ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅＥｄｉｔｉｏｎ
）
Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．６
Ｎｏｖ．２０１６
文章编号：２０９５
－０４１１
（
２０１６
）
０６－００１４－０４
脂质体的粒径大小对二甲基姜黄素
抗癌能力的影响研究
①
周舒文，徐德锋，杨幸群，马守秀，戈晓爱，冯志刚
（常州大学制药与生命科学学院，江苏常州
２１３１６４
）
摘要：为了考察不同粒径的脂质体包裹二甲基姜黄素对前列腺癌细胞增殖活性的影响，采用薄膜分散法制备脂质
体，再通过脂质体挤出器得到１８４、２１５．３、２５０．５ｎｍ的脂质体，包药二甲基姜黄素后，进行前列腺癌细胞给药。使用
ＣＣＫ－８细胞增殖活性检测试剂盒检测不同粒径大小的脂质体包裹二甲基姜黄素对前列腺癌细胞的杀伤效果
。通
过ＣＣＫ
－８
测定，得到粒径为１８４ｎｍ的二甲基姜黄素脂质体对前列腺癌细胞的杀伤力最大，而粒径为２５０．５ｎｍ的
二甲基姜黄素脂质体对前列腺癌细胞的杀伤力较小。在一定范围内包药脂质体粒径对二甲基姜黄素抗癌能力随
着粒径减小而增强。
关键词：脂质体；粒径；前列腺癌细胞
中图分类号：Ｒ
９４３
文献标志码：Ａ
ｄｏｉ
：
１０．３９６９
／
ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５－０４１１．２０１６．０６．００３
Ａｎｔｉ－ＴｕｍｏｒＥｆｆｅｃｔＶｉａＤｉｆｆｅｒｅｎｔＳｉｚｅｓｏｆＬｉ
ｐ
ｏｓｏｍｅｓＥｎｃａ
ｐ
ｓｕｌａｔｉｎ
ｇ
Ｄｉｍｅｔｈ
ｙ
ｌＣｕｒｃｕｍｉｎｉｎＶｉｔｒｏ
ＺＨＯＵＳｈｕｗｅｎ
，
ＸＵＤｅｆｅｎｇ
，
ＹＡＮＧＸｉｎｇｑｕｎ
，
ＭＡＳｈｏｕｘｉｕ
，
ＧＥＸｉａｏａｉ
，
ＦＥＮＧＺｈｉｇａｎｇ
（
ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ
＆ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅ
，
ＣｈａｎｇｚｈｏｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
，
Ｃｈａｎｇｚｈｏｕ２１３１６４
，
Ｃｈｉｎａ
）
Ａｂｓｔｒａｃｔ
：
Ｔｈｉｓｓｔｕｄｙ
ｉｓｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆｌｉｐｏｓｏｍｅｓｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ
Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｕｒｃｕｍｉｎ
ｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｉｚｅｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｓ．Ｌｉｐｓｏｍｅｓｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ
Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｕｒｃｕｍｉｎｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄ
ｕｓｉｎｇ
ｔｈｅｆｉｌｍｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｔｅｃｈｎｉｑｕｅ
，
ｔｈｅｎｔｈｒｏｕｇｈｌｉｐｓｏｍｅｅｘｔｒｕｄｅｒａｎｄｄｉａｌｙｓｉｓ
，
１８４ｎｍ
，
２１５．３ｎｍａｎｄ
２５０．５ｎｍｌｉｐｓｏｍｅｓｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｏｒｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｔｈｅｌｉｐｏ－
ｓｏｍｅｓｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ
Ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｕｒｃｕｍｉｎｗｉｔｈｔｈｅｓｉｚｅｏｆ１８４ｎｍｃｏｕｌｄｍｏｒｅｅｆｆｉｃｉｅｎｔｌｙ
ｉｎｄｕｃｅｔｈｅｐｒｏｓｔａｔｅ
ｃａｎｃｅｒｃｅｌｓｄｅａｔｈｔｈａｎｔｈｅｌｉｐｏｓｏｍｅｓｗｉｔｈｔｈｅｓｉｚｅｏｆ２５０．５ｎｍ．Ｔｈｅａｎｔｉ－ｃａｎｃｅｒａｂｉｌｉｔｙ
ａｒｅｅｎｈａｎｃｅｄｗｉｔｈ
ｔｈｅｄｅｃｒｅａｓｅｏｆｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ．
Ｋｅｙ
ｗｏｒｄｓ
：
ｌｉｐｏｓｏｍｅ
；
ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅ
；
ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｓ
前列腺癌是对男性的身心健康有着严重危害的
恶性肿瘤。我国前列腺癌的发病率虽没有欧美高，
但近年来随着我国老龄化趋势的日渐严重，前列腺
癌发病率也在逐年递增
［１］
。前列腺癌的治疗与患者
年龄、健康状况、癌细胞扩散程度、显微镜下的细胞
形态及初期的治疗效果有关，目前还没有较理想的
治疗方法。
姜黄素是姜黄根茎药草（姜黄属）中的一种主要
成分
［２］
，现已被广泛用作食品染色剂及调味品。姜
黄素通过调节多个分子靶点来表现其抗诱变和抗癌
①
收稿日期：２０１６
－０６－０５
。
基金项目：国家自然科学基金资助项目（３１２７１００２）；江苏省高校自然科学研究面上项目（１４ＫＪＢ３５０００１）。
作者简介：周舒文（１９８２—），女，江苏常州人，博士，主要从事药物制剂研究。
第
６
期周舒文，等：脂质体的粒径大小对二甲基姜黄素抗癌能力的影响研究
潜能，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒等多种药理作用，且
不良反应少而轻微，药源充足，极具开发前景
［３
－４
］
。
二甲基姜黄素是姜黄素的衍生物，比姜黄素显示出
更高的潜在抗癌活性，并且可以更好的抑制癌细胞
的增殖，诱导癌细胞的凋亡，抑制癌细胞的转化、侵
袭以及癌细胞的血管形成
［５］
。在体外细胞系和体内
小鼠研究中，二甲基姜黄素已显示出对治疗前列腺
癌和脊髓延髓肌萎缩症具有良好的效果
［６
－７
］
。但由
于二甲基姜黄素的水溶性差，生物利用度低，本研究
将其包封于脂质体内，以改善二甲基姜黄素的溶解
度及其生物利用度。
脂质体是由胆固醇和双亲性小分子磷脂组成的
双分子层所形成的囊泡包裹药物而形成的制剂
［８
－９
］
，
具有靶向性、缓释作用、降低药物毒性和提高药物稳
定性等特点。而脂质体的粒径大小对其在体内的分
布以及稳定性有一定关系
［１０］
，是影响脂质体在体内
发挥作用的主要因素
［１１］
。而脂质体的粒径对细胞
的影响目前还不明确，因此本研究通过制备不同粒
径大小的二甲基姜黄素脂质体，考察其粒径大小对
二甲基姜黄素杀伤前列腺癌细胞的影响，期待能为
脂质体的设计提供新的理念和思路。
１
材料与方法
１．１
实验材料
二甲基姜黄素，化学纯
ＣＰ
（常州大学徐德峰实
验室提供）；大豆卵磷脂，生物试剂
ＢＲ
（国药集团化
学试剂有限公司）；胆固醇，分析纯
ＡＲ
（国药集团化
学试剂有限公司）；氯仿，分析纯
ＡＲ
（国药集团化学
试剂有限公司）；葡萄糖，分析纯
ＡＲ
（天津市北辰方
正试剂厂）；无水乙醇，分析纯
ＡＲ
（江苏永丰化学试
剂有限公司）；
ＲＰＭＩ１６４０
培养基，胎牛血清
ＦＢＳ
，双
抗，胰蛋白酶（
Ｇｉｂｃｏ
公司）。
１．２
脂质体制备方法
称取大豆卵磷脂
０．００２３ｇ
，胆固醇
０．００２７ｇ
，分
别加入
５ｍＬ
氯仿，搅拌使溶解。将大豆卵磷脂和胆
固醇溶液混合，旋干溶剂后加入
１０ｍＬ５％
葡萄糖溶
液，超声波细胞清洗机清洗
５ｍｉｎ
，将溶液倒入
１５ｍＬ
离心管。用超声波细胞破碎仪超声
３０ｓ
，停
３０ｓ
，共
１８
次。测粒径。
１．３
二甲基姜黄素标准曲线的绘制
称取
７．５ｍｇ
二甲基姜黄素于
１００ｍＬ
容量瓶
中，加溶剂定容，以空石英皿为空白对照，在
２００～
６００ｎｍ
波长处对溶液和溶剂进行扫描，观察其强吸
收峰的位置。同理将大豆卵磷脂，胆固醇的波长进
行确认，看其对二甲基姜黄素的波长测定是否有影
响。取二甲基姜黄素
７．５ｍｇ
于
５０ｍＬ
容量瓶中，加
溶剂定容，得到
０．１５ｍｇ
／
ｍＬ
溶液，分别精确量取
０．２
、
０．４
、
０．６
、
０．８
、
１．０ｍＬ
溶液移至编号为
①～⑤
的
１０ｍＬ
容量瓶中加溶剂定容。对
①～⑤
号分别测
３
次（取平均值）。在二甲基姜黄素的特定波长，
４１９ｎｍ
处进行吸光度的测定。
１．４
脂质体挤出器制备不同大小二甲基姜
黄素脂质体
采用薄膜分散法，用电子天平称取大豆卵磷脂
０．００６０ｇ
，胆固醇
０．００６５ｇ
，二甲基姜黄素
０．００１６ｇ
（物质的量比
４∶４∶１
）于烧杯中，加
５０ｍＬ
无水乙醇
搅拌溶解，倒入梨形瓶中旋干溶剂，加
５０ｍＬ５％
葡
萄糖溶液，全温摇床
０．５ｈ
。将上述制备的包药脂质
体通过脂质体挤出器
１００
、
２００
、
４００ｎｍ
的膜，得到
３
种粒径的脂质体，分别测粒径。经透析后，取出脂质
体放入离心管，再分别测粒径。
１．５
前列腺癌细胞
ＤＵ１４５
和
Ｃ４２
的培养
将解冻及灭菌好的胎牛血清（
ＦＢＳ
）
５０ｍＬ
和青
霉素
－
链霉素混合溶液（青霉素质量浓度
１０ｋＵ
／
ｍＬ
、
链霉素质量浓度
１０ｍｇ
／
ｍＬ
）
５ｍＬ
倒入
１
瓶
５００ｍＬＲＰＭＩ１６４０
培养基，作为前列腺癌细胞
ＤＵ１４５
和
Ｃ４２
的培养基。将
ＤＵ１４５
和
Ｃ４２
细胞和
培养基的混悬液放入细胞培养箱（二氧化碳浓度
５％
，温度
３７℃
）培养。
２～３ｄ
传代
１
次。
１．６
细胞给药
将
ＤＵ１４５
和
Ｃ４２
细胞分别按
１００００
个细胞／穴
的浓度放入
９６
穴细胞培养板中。在培养箱培养
２４ｈ
后，将穴中的液体吸出，每穴各加入
１００
μ
ＬＰＢＳ
清洗细胞
３
次以后，将透析完的二甲基姜黄素脂质
体按
１．９８
μ
ｇ
／穴进行细胞给药。
１．７
细胞增殖活性测定
９６
穴细胞培养板加药后放入
ＣＯ２
培养箱。按
照不同实验组及时间加入
１０
μ
ＬＣＣＫ－８
，后使用酶
标仪测吸光度。
·
５１
·
常州大学学报（自然科学版）
２０１６
年
２
结果与讨论
２．１
二甲基姜黄素脂质体粒径的测定
为了制备不同粒径大小的脂质体，本研究采用
薄膜分散法，按大豆卵磷脂
０．００６０ｇ
，胆固醇
０．００６５ｇ
，二甲基姜黄素
０．００１６ｇ
（物质的量比
４∶４∶
１
）于烧杯中用无水乙醇搅拌溶解，通过加
５０ｍＬ５％
葡萄糖溶液，在
３７℃
下摇床
０．５ｈ
。再将上述制备的
二甲基姜黄素脂质体通过脂质体挤出器
１００
、
２００
、
４００ｎｍ
的膜，得到
３
种不同粒径的脂质体。经过透
析后，分别测得平均粒径为
１８４ｎｍ
（图
１
（
ａ
）），
２１５．３ｎｍ
（图
１
（
ｂ
））和
２５０．５ｎｍ
（图
１
（
ｃ
））。
２．２
二甲基姜黄素脂质体包封率的测定
通过制备二甲基姜黄素的标准曲线，计算得到
透析前
１８４ｎｍ
脂质体的药物总量为
１３
μ
ｇ
；
２１５．３ｎｍ
脂质体的药物总量为
１９
μ
ｇ
；
２５０．５ｎｍ
脂
质体的药物总量为
４１
μ
ｇ
。经过在
５％
葡萄糖溶液中
透析
２４
小时后，测得游离药物总量
１８４ｎｍ
脂质体
为
０．８５
μ
ｇ
；
２１５．３ｎｍ
脂质体为
０．９１
μ
ｇ
；
２５０．５ｎｍ
脂
质体为
０．６１
μ
ｇ
。通过包封率的计算公式：包封率
＝
（
１－
游离药物的量
脂质体悬液中药物的总量
）
×１００
，计算各个粒
径脂质体的包封率。计算得到
１８４ｎｍ
脂质体的包
封率为
９３．５％
；
２１５．３ｎｍ
脂质体的包封率为
９５．２％
；
２５０．５ｎｍ
脂质体的包封率
９８．５％
。由结果
可看出，脂质体包封率随粒径的增大而增大。
２．３
二甲基姜黄素脂质体对前列腺癌细胞
的影响
为了考察脂质体粒径大小对细胞的影响，将不
同粒径的二甲基姜黄素脂质体
１．９８
μ
ｇ
加入到前列
腺癌细胞
ＤＵ１４５
和
Ｃ４２
共培养
６ｈ
后发现：
２５０．５ｎｍ
的二甲基姜黄素脂质体给药后，在酶标仪
下的吸光度最大（图
２
）。由
ＣＣＫ－８
的原理：活细胞
越多，吸光度越大可知，
２５０．５ｎｍ
的二甲基姜黄素
脂质体杀死前列腺癌细胞能力相对于粒径小的脂质
体较弱。而对于不同种类的癌细胞，其粒径大小的
影响也不同。对于
ＤＵ１４５
细胞，随着包药脂质体的
粒径增加，其杀灭癌细胞的能力随之减弱（图
２
（
ａ
），
Ａ
组别为阳性对照，
Ｂ
组别为
１８４ｎｍ
包药脂质体，
Ｃ
组别为
２１５ｎｍ
包药脂质体，
Ｄ
组别为
２５０ｎｍ
包药
脂质体）。而对于
Ｃ４２
细胞，
１８４ｎｍ
和
２１５．３ｎｍ
的
包药脂质体对于癌细胞的杀灭能力基本相同，而粒
径为
２５０．５ｎｍ
的包药脂质体对于癌细胞的杀灭能
力较弱（图
２
（
ｂ
））。
图１
二甲基姜黄素脂质体的粒径分布
Ｆｉｇ．１Ｐａｒｔｉｃｌｅｓｉｚｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎｏｆｌｉｐｏｓｏｍｅｓｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ
ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｕｒｃｕｍｉｎ
图２
二甲基姜黄素脂质体对Ｃ４２和ＤＵ１４５细胞的影响
Ｆｉｇ．２Ｅｆｆｅｃｔｏｆｌｉｐｏｓｏｍｅｓｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ
ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｕｒｃｕｍｉｎｏｎＣ４２ａｎｄＤＵ１４５ｃｅｌｓ
·
６１
·
第
６
期周舒文，等：脂质体的粒径大小对二甲基姜黄素抗癌能力的影响研究
３
结
论
包药脂质体粒径大小会影响药物到达肿瘤组织
的过程。粒径的不同会影响其在肿瘤组织的积聚和
停滞时间，从肿瘤毛细管中的渗漏也会不同。较小
的包药脂质体比较容易进入肿瘤细胞。孙维彤等
人
［１２
－１３
］
发现脂质体后期释药缓慢，粒径小的包药脂
质体释药速度和累计释放药物的百分数提高了，这
可能是由于粒径小的包药脂质体在介质中的溶解度
更大，药物释放完全。
Ｃｈｉｔｈｒａｎｉ
等人
［１４］
研究了
１４ｎｍ
、
５０ｎｍ
和
７４ｎｍ
的金纳米颗粒被海拉细胞系
吸收的情况，研究发现吸收的动力学以及饱和浓度
因纳米颗粒的大小而不同，并且细胞吸收
５０ｎｍ
的
颗粒最有效，表明了纳米颗粒被有效地吸收到细胞
中存在一个最佳大小值。还有研究了一系列的纳米
颗粒分别与多种细胞培养，例如海拉细胞，小鼠
２６４．７
巨噬细胞，结果发现相同的纳米颗粒在不同
细胞的吸收存在差异。包药脂质体通过内吞等方式
进入细胞后，粒径小的包药脂质体，其包裹的药物分
散度提高，在介质中的溶解度也提高，因而小粒径的
包药脂质体释放药物较快。并且粒径小的包药脂质
体稳定性更强，更能杀死前列腺癌细胞，药物不会在
未进细胞前泄露。所以在药量相同的情况下，相对
粒径较大的
２５０．５ｎｍ
的包药脂质体进入癌细胞、杀
灭细胞的能力较其他粒径小的弱。而对于癌细胞的
种类不同，包药脂质体的粒径大小对其杀灭的能力
就不同。这在一定程度上为二甲基姜黄素在抗癌治
疗的运用以及减小包药脂质体粒径来促进抗癌能力
提供了理论基础。而本研究中药物与细胞的作用时
间，以及粒径大小对不同种类癌细胞的影响还有待
进一步探讨。
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ＳＵＮＷＴ
，
ＺＯＵＷＷ
，
ＨＵＡＮＧＧＨ
，
ｅｔａｌ．Ｐｈａｒｍａ－
ｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆＴＦｕ－ｌｏａｄｅｄ
ｌｉｐｏｓｏｍｅｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｓｉｚｅｓａｆｔｅｒｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｎｄｏｒａｌ
ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
［
Ｊ
］
．ＪＤｒｕｇＴａｒｇｅｔ
，
２００８
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［
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］
ＣＨＩＲＴＨＲＡＮＩＤＢ
，
ＧＨＡＺＡＮＩＡＡ
，
ＣＨＡＮＷＣＷ．
Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅｏｆｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｕｐｔａｋｅｉｎｔｏｍａｍｍａｌｉａｎ
ｃｅｌ
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．ＮａｎｏＬｅｔｔｅｒｓ
，
２００６
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（责任编辑：殷丽莉）
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