创新机制，颠覆降糖审批号458.950,022，有效期至2017年4月仅供医疗专业人士参考胰岛β细胞胰岛α细胞糖尿病“八重奏”，独缺靶向肾脏
的降糖药AGI磺脲类药物肠促胰素反应减低胰岛素分泌受损脂解作用增强二甲双胍肠促胰岛素DPP-4抑制剂？高血糖胰高血糖素分泌增多
肾脏葡萄糖重吸收增加二甲双胍肝糖生成增多肌肉组织葡萄糖摄取减少二甲双胍噻唑烷二酮类药物神经递质功能障碍GLP-1RA促进饱感、
降低食欲DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用每日滤过和
重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天葡萄糖输入~250g/d:饮食摄入~180g/d葡萄糖生成~70g/
d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏)葡萄糖利用~250g/d:脑~125g/d肾脏~25g/d身体的其他部分~
100g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖的滤过~180g/d葡萄糖的重吸收~180g/dGerichJE.Dia
betMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInternMed.2007;2
61:32-43.正常生理下，葡萄糖在肾脏滤过和重吸收量维持平衡集合管近曲小管远曲小管肾小球葡萄糖滤过S1~90%S3~10%葡
萄糖重吸收髓袢SGLT-1andGLUT1SGLT-2andGLUT2无/痕量葡萄糖排出SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白;
GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白 Abdul-GhaniMAetal.EndocrPract.2008;14:78
2-790.BaysH.CurrMedResOpin.2009;25:671-681.肾脏葡萄糖的重吸收主要依赖于钠
-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)肾脏葡萄糖的重吸收主要依赖于钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)，葡萄糖与Na+通过这些转运体跨
膜转运，实现重吸收基底膜SGLT2管腔组织间隙葡萄糖葡萄糖SGLT2是最重要的葡萄糖转运体，负责~90%的葡萄糖重吸收紧密连接Na
+/K+泵SGLT：钠-葡萄糖共转运蛋白;GLUT：易化扩散的葡萄糖转运蛋白ZhaoF,KeatingAF.Curr
Genomics2007;8:113–28.WrightEM,etal.Physiology.2004;19:370–6
.肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，超过肾糖阈时，转运体饱和，过量葡萄糖从尿中排出当血糖浓度升高至一定限度，葡萄糖转运体达到饱和
，过量的葡萄糖从尿中排出血糖逐渐升高至引起糖尿现象时的血糖浓度，称之为肾糖阈滤过排泄“斜偏”重吸收葡萄糖滤过率（mg/min）葡萄
糖最大转运值血糖(mg/dL)ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559
;MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-8832型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达
和摄糖能力增加T2DM患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HE
PTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸
酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能RahmouneH,etal.Diabetes20
05;54:3427–342型糖尿病患者葡萄糖最大转运值肾糖阈尿液2型糖尿病患者：肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高T2D
M患者肾糖阈和TmG均升高肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者
显著升高32%（p<0.001）健康受试者T2DM患者500500TmG~420SplayArea400400TmG~317
300300葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)200200100100肾糖阈值10.9mmol/L肾
糖阈值9.5mmol/L0001020300102030血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)DefronzoRA,
etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.过高的肾糖阈，葡萄糖重吸收量增加，高血糖状态
进一步恶化肾糖阈升高，葡萄糖重吸收增加，更多的糖重回血液，高血糖状态进一步恶化血管高血糖葡萄糖重吸收和再循环增加血糖经肾脏滤过全部
循环的葡萄糖葡萄糖滤过高于肾糖阈时,葡萄糖从尿中排出肾糖阈升高1.ChaoEC,etal.NatRevDrugDi
scov2010;9:551-559.2.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875
-883.3.GerichJE.DiabetMed2010;27:136–42.4.Abdul-Gh
aniMA,DeFronzoRA.EndocrPract2008;14:782–90.安达唐?填补“缺口”：创新的
非胰岛素依赖机制SGLT-2抑制剂：靶向肾脏葡萄糖重吸收，非胰岛素依赖传统降糖药：胰岛素依赖VS.SGLT-2抑制剂受胰岛功能影响
不受胰岛功能影响WashburnWN.JMedChem2009;52:1785–94;BaileyCJ.Curr
DiabRep2009;9:360–7;SrinivasanBT,etal.PostgradMedJ2008;
84:524–31;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes2010;1:139–47.肾脏S
GLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素素依赖的降糖途径2型糖尿病患者肾脏调节无法适应血糖的变化体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g
/天葡萄糖稳态葡萄糖重吸收增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿肾脏葡萄糖重吸收可以作为2型糖尿病治
疗的潜在靶点糖尿增加正常尿液肾脏重吸收葡萄糖的“水坝模型”水坝闸门高度：肾糖阈水坝内最大容水量：葡萄糖的最大转运值(TmG)血糖偏
高时血糖正常时肾糖阈血液中葡萄糖尿液肾糖阈血液中葡萄糖葡萄糖从尿中排除血糖超过肾糖阈，过量的葡萄糖从尿中排出血糖未超过肾糖阈，血液
中葡萄糖均进入重吸收2型糖尿病患者使用安达唐?肾糖阈血液中葡萄糖血液中葡萄糖肾糖阈尿液2型糖尿病患者肾糖阈和葡萄糖最大转运值升高
，血糖升高时，肾脏无法排糖使用SGLT-2抑制剂后，肾糖阈降低，血糖升高后，葡萄糖从尿中排出特异性抑制SGLT-2，降低肾糖阈SG
LT-2抑制剂选择性抑制SGLT转运体，降低T2DM的肾糖阈糖尿病患者的阈值(220mg/dL)SGLT-2抑制（安达唐?）尿液
当中排泄的葡萄糖(g/天)正常阈值（180mg/dl）血糖(mg/dL)1.FarberSJetal.?JClinIn
vest195130(2)125-29.2.MorgensenCE.ScandJClinLabInvest1
971;28:101-09.3.SilvermanM,TurnerRJ.HandbookofPhysiology.
In:WindhagerEE,ed.OxfordUniversityPress;1992:2017-38.4.Ce
rsosimoEetal.Diabetes2000;49:1186-93.5.DeFronzoRAetal.E
ndocrinePractice200814(6):782-90.2型糖尿病患者使用安达唐?肾糖阈血液中葡萄糖血液中葡
萄糖肾糖阈尿液更多葡萄糖从尿中排出2型糖尿病患者肾糖阈和葡萄糖最大转运值升高，血糖升高时，肾脏无法排糖减少肾脏葡萄糖重吸收，达到降
糖效果选择性抑制肾脏近曲小管葡萄糖的重吸收糖尿导致血糖下降，直接缓解葡萄糖毒性不依赖于胰岛素的独特机制，和多种胰岛素依赖降糖
药物机制互补，对难治性2型糖尿病患者也有疗效达格列净等SGLT2抑制剂肾小球近曲小管远曲小管集合管葡萄糖滤过S1SGLT2S3SG
LT1葡萄糖重吸收减少多余葡萄糖从尿液排出SGLT2抑制剂葡萄糖排泄增多使用SGLT-2抑制剂后，肾糖阈降低，血糖升高后，葡萄糖从
尿中排出EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280:F10–8
YJLee,etal.KidneyInt
.Suppl2007;106:S27–35.SHan.Diabetes.2008;57:1723–9;Dapaglif
lozin.Summaryofproductcharacteristics.Bristol-MyersSquibb/A
straZenecaEEIG,2012.总结肾脏葡萄糖重吸收增加是2型糖尿病重要的发病机制之一肾脏在维持葡萄糖稳态平衡中
有重要作用肾脏重吸收葡萄糖，重吸收总量取决于转运体数量当血糖超过肾糖阈，转运体饱和，过量葡萄糖将从尿中排出糖尿病患者肾糖阈升高，转运体数量代偿性增加，故重吸收总量增加，将加重高血糖状态靶向肾脏的独特机制，非胰岛素依赖性的降低血糖，带来多重获益特异性抑制SGLT-2，降低肾糖阈，减少肾脏葡萄糖重吸收，通过增加葡萄糖排泄达到降糖功效水坝原理，仅促进过剩的葡萄糖排出，低血糖风险低；排出多余能量、减少Na+重吸收、渗透性利尿，带来减重、降压等多重功效非胰岛素依赖机制降糖，不依赖胰岛细胞功能，和其他降糖药物机制互补 |
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