第3代磺脲--亚莫利?的胰外作用高糖毒性是胰岛素抵抗的主要原因之一高血糖胰岛素抵抗增加胰岛素分泌减少葡萄糖毒性定义：高血糖本身(空腹>7.8-11.1mmol/L；餐后2小时>11-14mmol/L)引起血糖更高的恶性循环《中国糖尿病杂志》2006年第14卷第5期412共识指出：“磺脲类药物可能通过改善高糖毒性，从而增加人体外周葡萄糖的利用(改善胰岛素抵抗)”每个磺脲类药物的胰外作用相同吗？磺脲类药物改善胰岛素敏感性的作用比较PI/BG的比值（即平均血浆胰岛素增加值/平均血糖降低百分比）越小，节省胰岛素释放的作用就越强平均血浆胰岛素的增加（PI）平均血浆血糖的下降（BG）PI/BG药物比值（％）（uU/ml）亚莫利0.55±1.3920.38±1.460.031.10±0.9816.78±1.160.07格列齐特1.39±0.7412.98±2.210.11格列吡嗪格列本脲3.02±0.5619.03±0.960.16上述各种磺脲类药物中，亚莫利的PI/BG比值最低。表明：亚莫利降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强。MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.1995;28:S115-37亚莫利具有更强的胰外作用，仅仅是因为改善了高糖毒性吗？亚莫利的增敏机制亚莫利改善胰岛素抵抗的机制葡萄糖葡萄糖胰岛素胰岛素受体正常情况下，胰岛素刺激后显著增加IRS磷酸化细胞膜P正常组2型糖尿病组胰岛素受体底物磷酸化p=NSp＜0.05磷脂酰肌醇-3激酶IRS蛋白激酶BPKBPI3K糖原合成酶激酶-3GSK-3β脂肪合成糖原合成一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。PGLUT4转位至细胞膜J.CusiK,etal.JClinInvest.2000;105(3):311-20.在正常情况下位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS磷酸化GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β，促进脂肪与糖原合成的同时，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞葡萄糖胰岛素胰岛素受体与正常组相比，2型糖尿病患者IRS磷酸化下降细胞膜Pp＜0.05胰岛素受体底物磷酸化p=NSp＜0.05磷脂酰肌醇-3激酶2型糖尿病组正常组蛋白激酶BIRS糖原合成酶激酶-3GSK-3βPKBPI3K脂肪合成糖原合成PGLUT4转位至细胞膜一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。J.CusiK,etal.JClinInvest.2000;105(3):311-20.在2型糖尿病患者中胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因基线葡萄糖胰岛素刺激后p＜0.01p=NSp=NS胰岛素7胰岛素受体与正常组相比，2型糖尿病患者GLUT4转位功能降低细胞膜PGLUT4(相对U/mg膜蛋白)6胰岛素受体底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶5蛋白激酶B4IRS糖原和酶激酶-3GSK-3β3PKBPI3K脂肪合成糖原合成2PGLUT4转位至细胞膜1一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。GarveyWT.etal.JClinInvest.1998Jun1;101(11):2377-86.0在2型糖尿病患者中正常人胰岛素抵抗2型糖尿病胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，导致GLUT4转位能力下降GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶不但使脂肪与糖原合成的能力下降，而且也降低了葡萄糖进入细胞的能力，这些是“胰岛素抵抗”产生的重要原因葡萄糖葡萄糖亚莫利时间依赖性增加GPI-PLC活性亚莫利胰岛素胰岛素受体DIG区细胞膜PPnon-RTKGPI-PLC蛋白60胰岛素受体底物磷酸化5040磷脂酰肌醇-3激酶GPI-PLC活性(arab.units)30IRSIRS20蛋白激酶BPKBPKBPI3KPI3K10糖原合成酶激酶-3GSK-3βGSK-3β在离体大鼠脂肪细胞中，给予2μM亚莫利后，GPI-PLC活性的时间变化曲线04812MüllerG,GeisenK.,etal.HormMetabRes.1996Sep;28(9):469-87.0脂肪合成糖原合成脂肪合成糖原合成时间(h)PGLUT4转位至细胞膜亚莫利的胰外作用激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性葡萄糖葡萄糖亚莫利胰岛素胰岛素受体DIG区亚莫利可引发non-RTK在DIG区与非DIG区重新分布PP细胞膜non-RTKGPI-PLC蛋白胰岛素受体底物磷酸化DIGsnon-RTK含量磷脂酰肌醇-3激酶IRSIRSNon-DIGsnon-RTK含量蛋白激酶BPKBPKBPI3KPI3K糖原合成酶激酶-3GSK-3βGSK-3β0.3μM3μM10μM脂肪合成糖原合成脂肪合成糖原合成亚莫利浓度Müller等用亚莫利刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取分离DIGs区和Non-DIG区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。GLUT4转位至细胞膜MüllerG.MolMed.2000,6(11):907-33.亚莫利的胰外作用上图为亚莫利不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况，随着亚莫利浓度的增加，DIG区域的non-RTK含量下降，而非DIG区域的non-RTK浓度上升，说明亚莫利可以引发non-RTK从DIG区移动至非DIG区域GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶葡萄糖葡萄糖亚莫利对糖原的合成依赖于PI3K亚莫利胰岛素胰岛素受体DIG区PP细胞膜250non-RTKGPI-PLC蛋白胰岛素受体底物磷酸化200磷脂酰肌醇-3激酶150IRSIRS糖原合成(与基线相比%)蛋白激酶B100PKBPKBPI3KPI3K糖原和酶激酶-3GSK-3βGSK-3β渥曼青霉素是一种PI3K抑制剂，对PI3K的抑制降低了亚莫利糖原合成的能力HauptA,etal.DiabetesCare.2002Dec;25(12):2129-32.50脂肪合成糖原合成脂肪合成糖原合成GLUT4转位至细胞膜0基线胰岛素胰岛素亚莫利胰岛素渥曼青霉素亚莫利亚莫利的胰外作用上图中，与基线相比，胰岛素刺激后增加了糖原的合成，再加用亚莫利，可以继续增加糖原的合成，而加入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰岛素的水平，说明对PI3K的抑制降低了亚莫利糖原合成的能力，从而证明亚莫利对于糖原的合成需要通过PI3K信号传导通路GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶葡萄糖葡萄糖亚莫利增加胰岛素抵抗的细胞膜上GLUT4的数量亚莫利胰岛素胰岛素受体DIG区细胞膜PPnon-RTKGPI-PLC蛋白胰岛素受体底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶IRSIRS蛋白激酶BPKBPKBPI3KPI3K糖原合成酶激酶-3GSK-3βGSK-3β脂肪合成糖原合成脂肪合成糖原合成MullerG,etal.Diabetes.1993;42:1852-67MüllerG,etal.DiabRes.andClin.Pract.,1995;28:S115-37亚莫利的胰外作用GLUT4转位至细胞膜在正常细胞，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3～3.5倍，而胰岛素组增加7～8倍。但在胰岛素抵抗的大鼠脂肪细胞中我们可以看到，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3倍，而胰岛素却只增加了2倍。GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶葡萄糖葡萄糖亚莫利亚莫利显著增加甘油三脂含量胰岛素700胰岛素受体PPDIG区细胞膜non-RTKGPI-PLC蛋白600胰岛素受体底物磷酸化500磷脂酰肌醇-3激酶IRSIRS400甘油含量（与对照组百分比）蛋白激酶B300PKBPKBPI3KPI3K糖原合成酶激酶-3GSK-3β200GSK-3βMayerP,etal.DiabetesObesMetab.2011Sep;13(9):791-9.脂肪合成糖原合成脂肪合成糖原合成100亚莫利的胰外作用GLUT4转位至细胞膜0对照二甲双胍瑞格列奈吡格列酮亚莫利对原代培养的人脂肪细胞评估二甲双胍、瑞格列奈、吡格列酮、亚莫利对甘油三酯水平的影响，亚莫利与PPAR-γ激动剂吡格列酮均显著增加甘油三脂含量GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶葡萄糖葡萄糖亚莫利呈浓度依赖性增加糖原的合成亚莫利胰岛素胰岛素受体DIG区PP细胞膜non-RTK250GPI-PLC蛋白胰岛素受体底物磷酸化200150糖原合成增加百分比(%)磷脂酰肌醇-3激酶IRSIRS100蛋白激酶B50PKBPKBPI3KPI3K糖原合成酶激酶-3GSK-3βGSK-3β在离体大鼠细胞中，给予亚莫利后，糖原合成增加情况的时间变化曲线0100.11MüllerG,GeisenK.,etal.HormMetabRes.1996Sep;28(9):469-87.脂肪合成糖原合成脂肪合成糖原合成亚莫利(μM)亚莫利的胰外作用GLUT4转位至细胞膜上图为在离体大鼠细胞中，给予亚莫利后，糖原合成增加情况的时间变化曲线随着亚莫利浓度的增加，糖原合成也随之增加，即亚莫利成浓度依赖性的增加糖原的合成GPI-PLC：糖基-磷脂酰基醇特异的磷脂酶CDIGs(Detergent-InsolubleGlycolipid-enrichedrafts)是从Caveolar分离出的去垢剂不可溶解富含糖脂的结构。IRS-1：胰岛素受体底物1；PI-3K：磷脂酰基醇-3激酶；PKB：蛋白激酶BGSK-3：糖原合成激酶3；GLUT4：葡萄糖转运体4non-RTK：非受体酪氨酸激酶与其他磺脲相比:亚莫利增敏作用更显著对一组胰岛素抵抗模型KK-Ay小鼠(遗传性糖尿病、高血糖、高胰岛素血症小鼠)分别给予降糖强度相同的不同磺脲类药物：亚莫利、格列本脲、格列齐特，共口服8周血糖(mg/dl)500400(较基线相比)300(较基线相比)40%200(p<0.01)100012345678开始治疗后的周数亚莫利血浆胰岛素(μU/ml)150格列齐特125对照100格列本脲75该小鼠不缺乏胰岛素，因此其他磺脲虽然增加了胰岛素分泌，但无法降低血糖亚莫利可以降低血糖并减少胰岛素的分泌，说明其是通过改善胰岛素抵抗来实现的。50%50(p<0.05)25012345678开始治疗后的周数MüllerG,etal.DiabetesResClinPract.1995Aug;28Suppl:S115-37.亚莫利在相同的降糖强度下，较格列苯脲节省43%内源性胰岛素分泌节约43%胰岛素分泌P=0.04114.2%前瞻性、双盲、对照研究，比较亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入的1044例既往用格列苯脲治疗的2型糖尿病患者，随机接受亚莫利1mg/天或格列苯脲2.5mg/天治疗，并逐步加大剂量，共治疗1年DraegerKE,etal.HormMetabRes1996;28(9):419-25亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗与格列齐特和格列苯脲相比，亚莫利显著降低患者的胰岛素抵抗指数。3.46P=0.523.5P=0.0153.393.43.33.213.210%HOMA-IR3.13.033.02.92.8治疗前治疗后亚莫利（n=120）治疗前治疗后格列齐特/格列苯脲（n=52）一项多中心、随机、对照临床研究纳入172例原先服用第二代磺脲类药物(格列齐特或格列苯脲)，但血糖控制不佳患者随机分为2组，分别给予亚莫利（平均3.21mg/天），或维持原药物不变，治疗6月InukaiK,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice,2005;68:250–257.亚莫利增加胰岛素敏感性有何临床获益？亚莫利——改善胰岛素抵抗，节省内源性胰岛素磺脲导致低血糖和体重增加的根本原因是因为增加了胰岛素的分泌。亚莫利改善胰岛素抵抗，节省内源性胰岛素分泌，从而减少了低血糖风险和体重影响。亚莫利改善胰岛素抵抗节约内源性胰岛素更少低血糖更少影响体重短期治疗，亚莫利低血糖风险仅为格列苯脲的1/3长期治疗，亚莫利低血糖风险仅为格列苯脲的1/75.66655.0P=0.0145严重低血糖发生率(次/1000人年)(治疗4年)4症状性低血糖发生率(％)(治疗一个月)433221.70.861100格列苯脲1.25~20mg/天(n=288)亚莫利1~16mg/天(n=289)格列苯脲(n=1721)亚莫利(n=1768)亚莫利较格列苯脲低血糖更少在德国进行的一项为期4年的前瞻性、人群研究血糖数据来自德国一所大型3级医院的30768例2型糖尿病患者结果显示，在长期治疗中，亚莫利治疗所致的严重低血糖事件发生率低于格列苯脲随机双盲、平行对照、多中心的研究纳入577例既往接受磺脲或饮食治疗、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者随机接受亚莫利或格列苯脲治疗１年结果显示，亚莫利与格列苯脲组的HbA1c分别降低0.85%和0.83%，但亚莫利的低血糖发生率较低DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2亚莫利对的体重影响为中性研究发现亚莫利长期治疗，可以降低部分患者的体重，对不同BMI的患者的体重影响也不同，提示亚莫利对体重影响成中性。4个月12个月18个月-1-1.9-2体重的变化(%)?-2.9-3-3体重变化均值(kg)?#-4?-5与基线相比：P<0.0001，P<0.05,#P<0.005，?P=0.0001与基线相比，亚莫利治疗使患者在各个时间点的体重均获得显著降低亚莫利虽然提高BMI<25kg/m2患者的体重，但却明显降低了BMI>25kg/m2者的体重WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice2003;61:13-9总结谢谢！StoryLine：传统磺脲降糖缓解高糖毒性可以部分改善胰岛素抵抗；亚莫利降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强;一方面亚莫利通过降低血糖缓解高糖毒性，另一方面，亚莫利还具有独特的增敏机制，显著改善胰岛素抵抗；亚莫利改善胰岛素抵抗，可以节省内源性胰岛素，从而减少低血糖风险和体重影响葡萄糖毒性是由于高血糖导致的胰岛素抵抗与胰岛素分泌减少的恶性循环，之所以称为恶性循环，是由于胰岛素抵抗与胰岛素分泌减少又会加重高血糖磺脲类药物可以通过改善高糖毒性来改善胰岛素抵抗，但是每个磺脲类药物的胰外作用都相同吗？现在看到的是常用的磺脲类药物的PI/BG比值，什么是PI/BG比值？即平均血浆胰岛素增加值/平均血糖降低百分比，这个数值越小，说明其节省胰岛素释放的作用越强。我们可以看到，亚莫利的PI/BG比值最低。这说明亚莫利降低血糖所需的胰岛素量最少，即其胰外作用最强那么亚莫利更强的胰外作用仅仅是因为改善了高糖毒性吗？我们来仔细看一下亚莫利增加胰岛素敏感性的机制在正常情况下，位于(肌肉或脂肪)细胞膜上的胰岛素受体被胰岛素激活，使IRS(胰岛素受体底物)磷酸化，磷酸化的IRS激活PI3K/PKB信号通路激活GSK-3β，使GLUT4转位至细胞膜上，使葡萄糖进入细胞的同时，促进脂肪与糖原的合成右边的图是一项探讨胰岛素刺激引起的信号转导通路作用的研究，正常人与2型糖尿病患者分别胰岛素刺激后，免疫沉淀和免疫印迹法测定PI3-K通路胰岛素受体底物IRS磷酸化水平。我们可以看到，在正常人群中，胰岛素的刺激能够显著增加IRS的磷酸化(p<0.05)在2型糖尿病患者中，胰岛素不能完全的使IRS磷酸化，使得PI3K/PKB通路以及其后的GSK-3β不能完全激活，导致GLUT4转位能力下降，葡萄糖进入细胞的能力下降，产生“胰岛素抵抗”右图中我们可以看到，在2型糖尿病患者组中，胰岛素刺激后，IRS磷酸化与刺激前无显著差异，显著小于正常人胰岛素刺激后的IRS磷酸化。右图是一项探讨GLUT4从细胞内至细胞膜上转位功能的研究，分离胰岛素敏感(正常人)、胰岛素抵抗、2型糖尿病患者的骨骼肌肌细胞内膜后，加胰岛素刺激，观察细胞内膜上GLUT4含量变化情况。我们可以看到，正常人群中，胰岛素刺激显著增加细胞膜上GLUT4的表达，而在胰岛素抵抗与2型糖尿病患者中，胰岛素的刺激未能显著增加GLUT的表达亚莫利除了之前说的促进胰岛素分泌作用意外，还有独特的胰外作用，也就是可以增加胰岛素敏感性亚莫利插入细胞膜上的DIG区，激活位于细胞膜上DIG区中的GPI-PLC蛋白，改变DIG区结构，使non-RTK移出DIG区，移出DIG区的non-RTK被激活，作用于IRS，使IRS磷酸化，继而相继激活PI3K/PKB通路以及GSK-3β，促进细胞内的GLUT4转为至细胞膜，帮助葡萄糖进入细胞内，并促进脂肪、糖原的合成，产生“拟胰岛素样作用”，增加胰岛素敏感性右图是在离体大鼠脂肪细胞中，给予2μM亚莫利后，GPI-PLC活性的时间变化曲线，我们可以看到GPI-PLC的活性随着时间增加，即亚莫利时间依赖性增加GPI-PLC活性Müller等用亚莫利刺激离体的大鼠脂肪细胞细胞膜后，蔗糖梯度提取分离DIGs区和Non-DIG区，然后蛋白质免疫印迹法分别测定non-RTK含量。右图为亚莫利不同浓度刺激下non-RTK含量的变化情况，随着亚莫利浓度的增加，DIG区域的non-RTK含量下降，而非DIG区域的non-RTK浓度上升，说明亚莫利可以引发non-RTK从DIG区移动至非DIG区域渥曼青霉素是一种PI3K抑制剂，我们可以从右图中看到，与基线相比，胰岛素刺激后增加了糖原的合成(左2柱)，在此基础上加用亚莫利，可以继续增加糖原的合成(左3柱)，而加入渥曼青霉素后，又使糖原合成能力降到了加入胰岛素的水平，说明对PI3K的抑制降低了亚莫利糖原合成的能力，也就说明亚莫利对于糖原的合成需要通过PI3K信号传导通路在正常细胞，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3～3.5倍，而胰岛素组增加7～8倍。但在胰岛素抵抗的大鼠脂肪细胞中我们可以看到，亚莫利使细胞膜表面的GLUT-4的数量增加3倍，而胰岛素却只增加了2倍。说明了亚莫利改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性的作用对原代培养的人脂肪细胞评估二甲双胍、瑞格列奈、吡格列酮、亚莫利对甘油三酯水平的影响，我们可以看到，亚莫利与PPAR-γ激动剂吡格列酮均显著增加甘油三脂含量我们从右图中可以看到，在离体大鼠脂肪细胞中，随着亚莫利浓度的增加，糖原合成也随之增加，即亚莫利成浓度依赖性的增加糖原的合成这是一项关于KKAY小鼠的研究，什么是KKAY小鼠？KKAY小鼠是理想的先天性胰岛素抵抗动物模型，我们从图中可以看到亚莫利可以减少胰岛素的分泌，降低血糖，而其他SU增加了胰岛素的分泌却无法降低血糖，说明其在小鼠中的降糖作用是通过改善胰岛素抵抗来实现的这是另一项随机双盲的对照研究，比较了亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平。1044例既往用格列苯脲治疗、但空腹血糖（FPG）≤13.9mmol/L的２型糖尿病患者，随机服用1mg亚莫利或2.5mg格列苯脲每天一次，逐步加大剂量以维持FPG≤150mg/dl，共治疗1年。在治疗12个月后发现，在相同的降糖作用下，亚莫利增加的内源性胰岛素更少，节省了43％的胰岛素分泌。这是由于亚莫利有更强的胰外增敏作用。这是一项多中心、随机、对照临床研究中。172例原先服用第二代磺脲类药物（格列齐特或格列苯脲），但血糖控制不佳（HbA1C≥7.0%）的患者，被随机分为2组，分别给予亚莫利，或维持原药物不变，治疗6月。结果显示，亚莫利组治疗后，胰岛抵抗指数（HOMA-IR)下降超过10%（p<0.015），具有显著差异。而原药治疗组治疗前后无明显差异（p=0.52）。由此证明亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗。那么亚莫利有效增加胰岛素敏感性能够带来哪些获益呢？亚莫利改善外周胰岛素抵抗，可以节省内源性胰岛素，从而更少的影响体重，更少的低血糖风险由于改善了胰岛素敏感性，亚莫利较格列苯脲显著减少低血糖的发生与基线相比，亚莫利治疗4个月后、1年和1.5年后，体重均获得显著降低，分别降低1.9kg，2.9kg和3.0kg。对患者按照BMI分类进行分析显示，患者的BMI越高，则体重降低越明显，虽然BMI低于25kg/m2的患者的体重升高，但超重或肥胖患者的体重却出现了稳定、明显的降低，说明亚莫利对患者体重的控制明显优于传统的磺脲类药物。研究结果证实，亚莫利可以有效控制患者血糖，并且能够使患者的体重适中化（weightneutralizing），甚至降低体重的作用，是2型糖尿病患者单药或联合治疗的较为理想的选择。Sheet1
Chart1
正常细胞
胰岛素抵抗细胞
胰岛素刺激
格列美脲刺激
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胰岛素刺激
格列美脲刺激
GLUT4较基线变化百分比
正常细胞
正常细胞
胰岛素抵抗细胞
胰岛素抵抗细胞
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Sheet1
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列1
格列苯脲
（n=425）
亚莫利
（n=429）
.00
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列1
达到相同血糖水平下空腹胰岛素水平自基线的变化（μU/ml）
格列苯脲
（n=425）
亚莫利
（n=429）
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Sheet1
Chart1
东部
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东部
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