创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用

创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用Fromtheappletreetothenewtreatment-177year
sdiscoveryjourney审批号:460355.022，有效期至2018年4月。仅供医疗专业人士参考创新机制-肾脏
在2型糖尿病血糖调控中的作用肾脏在葡萄稳态中的重要作用2型糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收增加SGLT2抑制剂安达唐研发历程SGLT2
抑制剂安达唐重建2型糖尿病患者血糖平衡胰岛β细胞胰岛α细胞“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段AGI磺脲类药物肠促胰素反应
减低脂解作用增强胰岛素分泌受损二甲双胍肠促胰岛素DPP-4抑制剂高血糖？胰高血糖素分泌增多葡萄糖重吸收增加二甲双胍肝糖生成增多
肌肉组织葡萄糖摄取减少二甲双胍噻唑烷二酮类药物神经递质功能障碍GLP-1RA促进饱感、降低食欲DeFronzoRA.Dia
betes2009;58:773–795.肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡
：净余～0g/天葡萄糖输入~250g/d:饮食摄入~180g/d葡萄糖生成~70g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(
肝脏)葡萄糖利用~250g/d:脑~125g/d肾脏~25g/d身体的其他部分~100g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循
环葡萄糖的滤过~180g/d葡萄糖的重吸收~180g/dGerichJE.DiabetMed.2010;27:136
-142WrightEMetal.JInternMed.2007;261:32-43.肾脏葡萄糖最大重吸收
量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55
mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿饱和阈排泄阈过滤的葡萄糖重吸收的葡萄糖开始出现糖
尿3没有排泄排泄的葡萄糖葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比2葡萄糖的过滤率/重吸收率/排泄率(mmol/min)斜偏葡萄糖的最
大转运值(TmG)10mmol/L血糖08.313.325mg/dL0149.6239.6450.51.ChaoEC,eta
l.NatRevDrugDiscov2010;9:551-559.2.MarsenicO.AmJKidneyD
is2009;53:875-883SGLT转运机制示意图：钠-葡萄糖跨细胞膜共转运管腔（基底膜）组织间隙（基底膜）组织间隙管腔S
GLT1通道介绍SGLT2通道介绍（紧密连接)（紧密连接)(外侧细胞间隙)(外侧细胞间隙)WrightEM,etal.Ph
ysiology.2004;19:370–6.SGLT2特异性高、选择性高，是肾脏最重要的葡萄糖转运体SGLT1SGLT2部位肠
道，肾脏(S3)肾脏(S1，S2)肾脏内的功能重吸收任何未被SGLT2重吸收的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体糖特异性葡萄
糖或半乳糖葡萄糖葡萄糖亲和力高Km=0.5mM低Km=2mM葡萄糖转运能力低高SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不
良综合征，主要症状是严重腹泻WrightEM,etal.JIntMed2007;261:32–43.肾脏葡萄糖转运：
SGLT2负责90%肾脏葡萄糖的重吸收SGLT290%的葡萄糖是由SGLT2重吸收葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT1重吸收(
10%)葡萄糖过滤减少至没有葡萄糖排出EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280
:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHum
mel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.创新机制-肾脏在2型
糖尿病血糖调控中的作用肾脏在葡萄稳态中的重要作用2型糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收增加SGLT2抑制剂安达唐研发历程SGLT2抑制
剂安达唐重建2型糖尿病患者血糖平衡2型糖尿病患者肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加p<0.05研究采用免疫隔离，并从新
鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物
CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能Rahmoune
H,etal.Diabetes2005;54:3427–34.2型糖尿病患者葡萄糖最大转运值肾糖阈尿液2型糖尿病患者：肾糖
阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高T2DM患者肾糖阈和TmG均升高肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运
值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p<0.001）健康受试者T2DM患者500500TmG~420400T
mG~317400300300葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)200200100100肾糖阈值10
.9mmol/L肾糖阈值9.5mmol/L0001020300102030血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)Defr
onzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.葡萄糖‘入与出’不均衡：
T2DM患者陷入糖毒性循环肾脏：即使出现高血糖，仍持续重吸收葡萄糖和再循环饮食外周组织血管葡萄糖输入高血糖葡萄糖吸收减少肝脏胰腺以
下原因导致葡萄糖在组织中的吸收减少：胰岛素抵抗进展性地β细胞功能障碍胰岛素分泌减少1.DeFronzoRA.Diabetes
.2009;58(4):773-795.2.DeFronzoRA.MedClinNAm.2004;88(4):7
87-835.葡萄糖吸收和清除葡萄糖输入目标HbA1c水平1.AmericanAssociationofClinical
Endocrinologists(AACE)DiabetesMellitusClinicalPracticeGuid
elinesTaskForce.http://www.aace.com/pub/guidelines/.Accessed
September5,2010.2.DeFronzoRA.MedClinNAm.2004;88(4):787‐
835.2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡1,2肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素依赖的降糖途径2型糖尿
病患者肾脏调节无法适应血糖的变化体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天葡萄糖稳态葡萄糖重吸收增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出
肾脏最大的重吸收范围导致糖尿肾脏葡萄糖重吸收可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点正常尿液糖尿增加非胰岛素依赖性降糖机制不会因胰岛素抵抗
和β细胞功能而减弱胰岛素依赖机制非胰岛素依赖机制SGLT2抑制靶点胰岛素作用噻唑烷二酮类二甲双胍1脂肪组织，肌肉和肝脏胰岛素释
放磺脲类GLP-1R激动剂DPP-4抑制剂2胰腺3胰岛素替代胰岛素葡萄糖的利用葡萄糖排泄/热量丢失除了增加胰岛素分泌，这是
作用的主要机制，GLP-1R激动剂和DPP-4抑制剂还起到减少胰高血糖素分泌的作用。DPP-4，二肽基肽酶-4；GLP-1R
，胰高血糖素样肽-1受体；SUs，磺脲类药物。WashburnWN.JMedChem2009;52:1785–94;
BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:360–7;SrinivasanBT,etal.Pos
tgradMedJ2008;84:524–31;RajeshR,etal.IntJPharmaSciRes
2010;1:139–47.创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用肾脏在葡萄稳态中的重要作用2型糖尿病患者肾脏葡萄糖重吸收增加
SGLT2抑制剂安达唐研发历程SGLT2抑制剂安达唐重建2型糖尿病患者血糖平衡SGLT2抑制剂理论到临床：来自于家族性肾性糖尿
症的启示临床特点病因家族性肾性糖尿症(FRG)是一种罕见家族性不伴有高血糖的糖尿病持续糖尿不伴有高血糖症状、不伴有广义的肾小管功能
障碍等症状诊断标准分型FRG主要是SGLT2编码区基因，SLC5A2突变导致FRG分为A、B、O三型无高血糖症时的糖尿个体内的糖尿
水平稳定，但会随碳水化合物的摄入量变化血糖、葡萄糖耐量、血浆胰岛素和游离脂肪酸水平均未受影响仅排泄葡萄糖碳水化合物代谢正常罕见低血
糖和低血容量HyunKyungLee,etal.PediatrNephrol2012;27:1091–1095.Sant
erR,etal.JAmSocNephrol2003;14:1873–82.JoaquimCalado.Neph
rolDialTransplant.2008;23:3874–3879.家族性肾性糖尿症患者出现大量糖尿，血糖正常(mg)
(%)(mg/dL)尿糖HbA1c血糖Group2Group2Group1Group1Group2Group1Gro
up1：单基因突变或复合杂合突变；Group2：单个杂合突变23例家族性肾性糖尿患者进行SLC5A2基因多重分析，按照基因突变
的类型分为Group1和Group2两组，观察两组患者尿糖和血糖水平，发现两组患者尿糖均较多，且血糖正常。HyunKyung
Lee,etal.PediatrNephrol2012;27:1091–1095.家族性肾性糖尿症患者主要是SGLT2编码
区基因突变导致FRG主要是SGLT2编码区基因：SLC5A2突变导致A型：SCL5A2基因单倍体不足导致肾小管葡萄糖转运体数量减少
B型：SCL5A2基因突变导致SGLT2葡萄糖亲和力下降O型：SCL5A2基因突变导致SGLT2功能缺失SGLT2突变基因异常
杂合导致难以区分A、B型，大量肾小管葡萄糖转运受损SCL5A2基因SanterR,?CaladoJ.ClinJAmSo
cNephrol.?2010Jan;5(1):133-41.?各型家族性肾性糖尿症提示：TmG和SGLT2密切相关正常TmG正
常SGLT2转运蛋白对葡萄糖亲和力降低葡萄糖重吸收B型TmG降低SGLT2转运蛋白数量减少A型O型完全缺乏肾脏葡萄糖重吸收SG
LT2转运蛋白功能缺失血浆葡萄糖浓度TmG（葡萄糖最大转运值）SanterR,etal.ClinJAmSocNep
hrol2010;5:133–41.最严重的O型FRG患者，长期随访，未发现肾功能异常年龄(岁）尿糖血糖尿肌酐mmol/L血肌酐
μmol/LCinmlmin/1.73m2CcreaCcreaCglcml/min/1.73m2g/lmmol/Lmg/dlmm
ol/L15.377.2429754.25.139153,148218171160,11118.155.4309864.83.83
6未测23120614031.038.7215774.33.557未测155138127即使是最严重的O型肾性糖尿患者，在长达15
年的持续多尿情况下，也未出现高滤过或微量白蛋白尿的征象唯一的功能相关改变就是多尿肾性糖尿患者不会预期出现慢性肾脏并发症Cin:菊
粉清除率，可代表肾小球滤过率；Ccrea:内生肌酐清除率；Ccrea:Schwartz内生肌酐清除率；Cglc:内生葡萄糖清
除率Scholl-BürgiS,etal.NephrolDialTransplant.?2004;19(9):2394
-6.家族性肾性糖尿症(FRG)给我们的启示FRG是一种良性尿糖，主要是SGLT2基因突变所致，患者仅有尿糖症状，无其他症状，安
全性好。表明选择性抑制SGLT2可以降低血糖，不会产生严重不良后果。因此选择性抑制SGLT2可能成为治疗糖尿病的全新靶点，又一有
效降糖武器。？SGLT2抑制剂是如何研发并应用于临床的呢创新机制-肾脏在2型糖尿病血糖调控中的作用肾脏在葡萄稳态中的重要作用2型糖
尿病患者肾脏葡萄糖重吸收增加SGLT2抑制剂安达唐研发历程SGLT2抑制剂安达唐重建2型糖尿病患者血糖平衡第一个SGLT-2抑
制剂：从根皮苷到安达唐?-177年研发历程法国化学家从苹果树皮中分离(1835)显示糖尿效应(1865)报道可治疗糖尿病患者(
1899)根皮苷经过结构改造大鼠(1903)和人(1933)中发现的肾脏效应安达唐?作为降糖药物研发(1987)发现可抑
制SGLT-1和SGLT-22012年12月14日，安达唐通过欧洲委员会批准，成为第一个上市SGLT-2i1.Ehrenkran
zJRL,etal.DiabetesMetabRev2005;21:31–38.2.JoelRL,etal.
DiabetesMetabResRev2005;21:31–38.安达唐抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄
糖达格列净SGLT2葡萄糖经尿液排出，血糖浓度下降，直接缓解葡萄糖毒不依赖于胰岛素的分泌与敏感性，对难治性2型糖尿病患者
也有疗效葡萄糖 FARXIGAPrescribingInformationGerichJE.DiabetMed.201
0;27:136-142.12达格列净可以降低2型糖尿病患者的肾糖阈正常肾糖阈值(180mg/dL)使用达格列净100糖尿病人
肾糖阈值(220mg/dL)UrinaryGlucoseExcretion(%)500080180220PlasmaGl
ucoseConcentration(mg/dL)DeFronzoRAetal.DiabetesCare.2013
;36:3169-3176.13安达唐?可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈安达唐治疗后基线时500500TmG~4204004
00300300理论肾糖阈值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)TmG~1842002
00100100肾糖阈值10.9mmol/L0001020300102030血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)安达唐
?治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mm
ol/L在安达唐?治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖
浓度；因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。因此，在安达唐?治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3mmol
/L(100~150mg/dL)之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。DefronzoRA,etal.Diabet
esCare.2013;36(10):3169-76.‘改堵为疏’-促进过剩的葡萄糖排出改堵为疏如：“大禹治水，改堵为疏-
治水顺水性，水性就下，导之入海”1.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875–85;2.
FORXIGA.Summaryofproductcharacteristics,2014.安达唐SGLT2SGLT1安
达唐减少肾脏对葡萄糖的过量重吸收，将多余糖分排出体外动态图太快使用安达唐的患者，排除多余糖分，血糖得到控制未用药患者，糖分全部被人
体重吸收血糖无法控制肾脏在葡萄糖处置中有三个关键作用2.肾髓质中葡萄糖的利用禁食状态下，机体约10%的葡萄糖在此摄取以葡萄糖作为
唯一能量来源1.肾皮质中葡萄糖的产生3.肾单位中葡萄糖的重吸收禁食状态下通过糖异生为机体贡献约20-25%的能量依赖于游离脂肪
酸的氧化，作为能量的主要来源从肾小球滤过的葡萄糖通过重吸收重新释放入血近曲小管葡萄糖的重吸收需要能量滤过葡萄糖≈180g/d重吸
收葡萄糖≈180g/d健康人群中FFA=游离脂肪酸.GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-14
2.动物研究：SGLT2受抑制时，SGLT1反馈性增加肾脏对葡萄糖的重吸收急性SGLT2抑制剂（10mg/kgip)急性SGLT
2抑制剂（10mg/kgip)未经治疗的WT肾脏葡萄糖重吸收比例（%）WT:野生型小鼠SGLT1-/-：SGLT1基因敲除Ip：
腹腔内注射葡萄糖滤过（nmol/mingbw）该研究结果显示，当SGLT1和SGLT2同时被抑制时，小鼠肾脏葡萄糖重吸收几乎为
0，表明肾脏葡萄糖重吸收主要受SGLT1和SGLT2调节；当只有SGLT2被抑制时，未经治疗的野生小鼠肾脏FGR降至44%该研究提
示，SGLT2受抑制时，SGLT1反馈性增加肾脏对葡萄糖的重吸收，有助于降低过量排糖带来的低血糖风险RiegT,etal.
AmJPhysiolRenalPhysiol2014;306:F188–F193.总结肾脏是参与糖代谢调节的重要器官，
是糖尿病血糖管理不可或缺的靶点T2DM患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高达格列净：从理论基础到临床实践的飞跃肾性糖尿仅“
尿中排糖，不惹祸”，是SGLT-2抑制剂研发的基础从根皮苷到达格列净：最佳的临床治疗药物的研发达格列净是强效、高选择性SGLT2抑
制剂，可以重建T2DM患者血糖平衡简明处方和AE报告方式简明处方[药品名称]通用名称：达格列净片商品名称：安达唐?/FOR
XIGA?[适应症]在饮食和运动基础上，本品可作为单药治疗用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制。详见说明书。[用法用量
]推荐起始剂量为5mg,每日一次，晨服，不受进食限制。对于需加强血糖控制且耐受5mg每日一次的患者，剂量可增加至10mg每日
一次。详见说明书。肾功能不全患者建议在开始本品治疗之前评估肾功能情况，并在此后定期评估。eGFR低于60mL/min/1.73m
2的患者不推荐使用本品治疗。轻度肾功能不全患者（eGFR≥60mL/min/1.73m2）无需调整剂量。详见说明书。对于轻度、
中度或重度肝功能受损患者无需调整剂量。但是，尚未在重度肝功能受损患者中具体研究本品的安全性和疗效，因此应单独评估该人群使用本品的获
益风险（详见药代动力学）。[禁忌]对本品有严重超敏反应史者禁用（参见不良反应）。重度肾损害（eGFR低于30m
L/min/1.73m2）、终末期肾病（ESRD）或需要透析的患者禁用（参见注意事项）。[不良反应]、[注意事项]等详见说明书。
AE报告方式如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通邮件：China.mailto:AZDrugSafety@astra
[e-mail]免费热线：4008208116直线电话：0215
2929866THANKS谢谢聆听现有的对糖尿病发病机制的认识包括以下八个方面：胰岛素分泌受损、胰高糖素分泌增多、肝糖生成增多、
肠促胰素反应降低、神经递质功能障碍、肌肉组织葡萄糖摄取减少、脂解作用增强，肾脏葡萄糖重吸收增加。其中独缺肾脏靶点的治疗手段。Ger
ich,2010,p136,c2,?2,p137,c1,?1-2,c2,?2,p139,c1,?2Wri
ght,2007,p32,c1,?1每天机体血糖浓度维持在一个相对狭窄的范围内。肾脏在血糖管理中的作用往往被忽视。然而，如
图所示，肾脏有助于机体的血糖管理1西方饮食平均提供180g/天葡萄糖,其余的葡萄糖输入来自肝脏和肾脏的糖异生及肝脏的糖原分解。
每日消耗等量的葡萄糖，大脑消耗大于50%（125g/天）。因为因为大脑是无法储存或产生葡萄糖，大脑功能尤其依赖于有足够的血糖水平
。1,2一个健康的肾脏每天滤过和重吸收的葡萄糖大约180g；肾脏每天通过糖异生产生15-55g葡萄糖，代谢25-35g葡萄糖。1
所有的葡萄糖都要进入血液，通过肾脏滤过一遍。内源70g，外源（食物摄入）180g，所有的葡萄糖都入血，通过肾脏的过滤，而通过肾脏的
血液每天有180L，可以滤过和重吸收的为180g，糖不停的进入血液循环经肾脏过滤吸收后到达脑、肾、和机体其他部分，而肾脏自己历勇的
只有25-35g，占所有利用葡萄糖的10%，其余输送到达套盒身体其他部分。Gerich,2010,p136,c1,?1,
c2,?2,p137,c1,?1-2,p139,c1,?2Wright,2007,p32,c1,?1Ger
ichJE.Roleofthekidneyinnormalglucosehomeostasisandint
hehyperglycaemiaofdiabetesmellitus:therapeuticimplications.
DiabetMed.2010;27:136-142.WrightEM,Hirayama,BA,LooDF.Ac
tivesugartransportinhealthanddisease.JInternMed.2007;26
1:32-43.此图代表了人的肾脏对葡萄糖的重吸收的典型滴定曲线。在正常的生理条件下，葡萄糖的重吸收几乎是彻底的，没有葡萄糖从尿
液中排出。由于血浆葡萄糖浓度增加，肾葡萄糖滤过率和重吸收率呈线性进行性增加。在血浆葡萄糖浓度<200mg/dl时,所有过滤
的葡萄糖都将重吸收，没有葡萄糖从尿液中排出。当血浆葡萄糖浓度达到200–250mg/dL(11-13.8mmol/L)时,
上述关系不再是线性关系，因为肾葡萄糖转运体(主要是SGLT2)的重吸收能力达到饱和，多余的葡萄糖则从尿中排出(糖尿)。健康受试
者中的最大转运能力(TmG)的范围是260-350mg/分/1.73m2(1.4-1.9mmol/分/1.73
m2)，相应的血浆葡萄糖水平约为200-250mg/dL。健康受试者的TmG的范围1.4-1.9mmol/分/1.73
m2(260-350mg/分/1.73m2),相应的血浆葡萄糖水平为~11-13.8mmol/L。摘自Fiore
ttaSGLT1部位–肠道,肾脏(S3).糖特异性–葡萄糖或半乳糖.葡萄糖亲和力–高,Km=0.5mM.葡萄糖
转运容量–低.SGLT2部位–肾脏(S1,S2).糖特异性–葡萄糖.葡萄糖亲和力–低,Km=2mM.葡萄糖
转运容量–高.令人惊异的是，一项近期研究表明，两种共转运蛋白在生理状态下的表观D-葡萄糖亲和力相似(hSGLT2为5mM
，hSGLT1为2mM)2.参考文献:WrightEM,etal.《国际医学杂志》（JIntMed）.2007
;261:32–43.CharlesSH,etal.《美国生理学杂志：细胞生理学》（AmJPhysiolCell
Physiol）2010.医学部材料，仅供医学部使用SGLT2是肾脏最主要的葡萄糖转运体，负责90%肾脏葡萄糖的重吸收。另外
10%的葡萄糖通过SGLT1被吸收。因而葡萄糖在肾脏滤过和重吸收量维持平衡，基本无尿糖排出。相比SGLT2转运体，SGLT1是一种
高亲和力低效能的转运蛋白，存在于管腔内含糖量少的近端小管的远直部(S3)。因为SGLT1存在于小肠及肾组织中，而且不具有葡萄糖特异
性，所以不是最佳的治疗靶点。而且，抑制这种转运蛋白还有引起渗透性腹泻和吸收不良的可能。该研究纳入12名健康受试者和12名2型糖尿病
患者，让血糖达到一定的数值，使用正糖到高糖钳夹试验，观测葡萄糖的重吸收率。研究结果如图所示，正常人的阈值比糖尿病低，健康受试者的肾
糖阈约为9.5；糖尿病患者的肾糖阈约为10.9。2型糖尿病患者较健康受试者的肾糖阈升高15%。健康受试者和糖尿病患者的葡萄糖最大重
吸收能力也出现了明显的差异，2型糖尿病患者的葡萄糖重吸收率是420，相比健康受试者（317）增加了32%，所以糖尿病患者有更高的肾
糖阈；糖明显增加的时候，糖才从尿中排出，这也是2型糖尿病重要的发病机制之一（不是唯一机制）。2型糖尿病时，由于胰岛素抵抗、进展性的
β-细胞功能丧失、胰岛素分泌减少，导致葡萄糖输入和摄取不匹配。肌肉和脂肪组织对葡萄糖摄取的降低导致了葡萄糖通过肾脏重吸收和再循环。
2型糖尿病的这种葡萄糖输入和摄取不匹配的情况，其结果就是出现高血糖症，需要通过治疗才能改善这种结果1,2References:1.
DeFronzoRA.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewpa
radigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Diabetes.2
009;58(4):773-795.2.DeFronzoRA.Pathogenesisoftype2diabetes
mellitus.MedClinNAm.2004;88(4):787-835.2型糖尿病的挑战是重建患者的血糖平衡（达
到HbA1c目标水平），同时还要避免血糖过低和体重增加。1,2References:1.AmericanAssociatio
nofClinicalEndocrinologists(AACE)DiabetesMellitusClinical
PracticeGuidelinesTaskForce.AACEmedicalguidelinesforclini
calpracticeforthemanagementofdiabetesmellitus.http://www.
aace.com/pub/guidelines/.AccessedSeptember5,2010.2.DeFronzo
RA.Pathogenesisoftype2diabetesmellitus.MedClinNAm.2004
;88(4):787‐835.Theadaptiveresponseofthekidney–reabsorption
ofglucosetoprovidesubstrateforenergygeneration–islarge
lymediatedbySGLT2.Undernormalconditions,glucoseisfiltere
dandreabsorbedinthekidney,predominantlybySGLT2,andnone
appearsintheurineThisresponsebecomesdysregulatedinType2
diabetes,when,duetogreaterexpressionofSGLT2(inpartares
ultofhyperglycaemia),glucosefiltrationandreabsorptionisin
creased.However,excessglucoseconcentrationsalsoexceedthem
aximumreabsorptionthresholdofSGLT2,resultinginglycosuriaIt
isthereforepossiblethatrenalglucosereabsorptioncouldbet
argetedtoreduceplasmaglucoseconcentrationsinpatientswith
Type2diabetes医学部材料，仅供医学部使用家族性肾性糖尿症对糖尿病治疗的启示。家族性肾性糖尿症(FRG)是一种罕见
家族性不伴有高血糖的糖尿病，其临床特点表现为持续糖尿不伴有高血糖症状、不伴有广义的肾小管功能障碍等症状。FRG主要是SGLT2编码
区基因，SLC5A2突变导致FRG分为A、B、O三型其诊断标准包括：无高血糖症时的糖尿个体内的糖尿水平稳定，但会随碳水化合物的摄入
量变化血糖、葡萄糖耐量、血浆胰岛素和游离脂肪酸水平均未受影响仅排泄葡萄糖碳水化合物代谢正常罕见低血糖和低血容量正常葡萄糖排泄量为（
0.13~0.32）g/1.73m2/day2在无全身性近端小管功能障碍和高血糖症时，发生糖尿可诊断为一种遗传学异常即家族性肾性葡
萄糖尿症。3参考文献:DavidsonAM,etal.《牛津临床肾病教科书》（OxfordTextbookofCli
nicalNephrology）,3rdEd.牛津大学出版社Inc.,纽约.SanterR,etal.《美国肾病
学会杂志》（JAmSocNephrol）2003;14:1873–82.SanterR,etal.《美国肾病学会
临床杂志》（ClinJAmSocNephrol）2010;5:133–41.Twenty-oneadditionalc
asesoffamilialrenalglucosuria:Absenceofgeneticheterogenei
ty,highprevalenceofprivatemutationsandfurtherevidenceofv
olumedepletion.NephrolDialTransplant23:3874–3879,2008家族性肾性糖
尿症给我们的启示：FRG是一种良性尿糖主要是SGLT2基因突变所致，患者仅有尿糖症状，无其他症状，安全性好表明选择性抑制SGLT
2可以带来血糖降低，不会产生严重不良后果因此选择性抑制SGLT2可能成为治疗糖尿病的全新靶点，又一有效降糖武器那么，SGLT2抑
制剂是如何研发并应用于临床的呢？根皮苷的主要特征如下:苦白苷,19世纪初由法国化学家发现,最初用于治疗疟疾和传染病,在高剂量水平可
观察到糖尿,广泛用于生理学研究,发现是SGLT1和SGLT2的有效抑制剂,SGLT1和SGLT2对肾脏的大部分葡萄糖重吸
收负责。2012年12月14日，达格列净通过欧洲委员会批准，成为第一个上市SGLT2iNotetospeaker:This
slideanimates.Toviewthesecondpartoftheanimation,please
clicktheplaybutton.Farxiga?(dapagliflozin)isasodium-glucos
ecotransporter(SGLT)2inhibitor.Onaverage,180gofglucose
isfilteredbythekidneyseachday.SGLT2playsaprimaryrolei
nremovingglucosefromthekidneyfiltrateandtransportingitb
ackintothebloodstream.1,2CLICKPLAYBUTTON:Asaninhibitorof
SGLT2,FARXIGAreducesreabsorptionoffilteredglucoseandlowe
rstherenalthresholdforglucose,therebyincreasingurinarygl
ucoseexcretion.Inapharmacodynamicstudyinpatientswithtype
2diabetes,FARXIGA10mgresultedinexcretionofapproximately
70gramsofglucoseintheurineperdayatWeek12.1FARXIGAis
notindicatedforweightloss.1Reference(s):FARXIGAPrescribing
Information.GerichJE.Roleofthekidneyinnormalglucosehome
ostasisandinthehyperglycaemiaofdiabetesmellitus:therapeut
icimplications.DiabetMed.2010;27:136-142.Notetospeaker:Thi
sslideanimates.Atbaseline,thethresholdforurinaryglucosee
xcretion,ortherateatwhichglucoseappearsintheurine,was
increasedinpatientswithtype2diabetesversusnormalsubjects
toapproximately220mg/dL.AftertreatmentwithFarxiga?(dapag
liflozin)10mgdailyfor7days,thethresholdforpatientswith
type2diabeteswasmarkedlyreducedtoapproximately60mg/dL.H
yperlinkingdirectionsforspeaker:Clickthemulberryinformation
icontonavigatetoanoptionalslideprovidingadditionaldetai
lregardingtheeffectofFARXIGAonrenalthresholdforglucose
inpatientswithtype2diabetes.Reference(s):1.DeFronzoRA,Ho
mpeschM,KasichayanulaS,etal.Characterizationofrenalgluco
sereabsorptioninresponsetodapagliflozininhealthysubjects
andsubjectswithtype2diabetes.DiabetesCare.2013;36:3169-31
76.该研究纳入12名健康受试者和12名2型糖尿病患者，让血糖达到一定的数值，使用正糖到高糖钳夹试验，观测葡萄糖的重吸收率。达格列净可以降低2型糖尿病患者肾糖阈和TmG。如上图所示，达格列净治疗7天后，2型糖尿病组TmG由420mg/min下降至184mg/min，下降了236mg/min达格列净治疗7天后，2型糖尿病组肾糖阈由10.9mmol/L下降至1.2mmol/L，下降了9.7mmol/L.Box2Gerich,2010,p137,c2,Table1,p138,c2,?3Box1Gerich,2010,Bullet1:p137,c2,?2,p138,c1,Table2.Bullet2:p138,c2,?3,p139,c1,?1Box3Gerich,2010,p139,c1,?1,2Gerich,2010,p139,c1,?肾脏对机体血糖的管理主要通过以下三种机制:葡萄糖生成、利用和滤过/重吸收。.空腹一夜后，75%–80%来源于肝脏的葡萄糖和20%–25%来源于肾脏的葡萄糖的释放进入循环系统根据葡萄糖的利用，空腹一夜后，肾脏利用机体大约10%的葡萄糖。在肾脏的不同部位发生葡萄糖代谢转归。肾髓质（含有少量氧化酶）作为能量的唯一来源。最后，肾脏重新将肾小球滤液中葡萄糖吸收入血帮助血糖恢复平衡。通常，每天通过肾脏滤过接近180L血浆。因此，肾小管葡萄糖重吸收可能对血糖稳态有明显的影响。Gerich2010,p136,c1,?1,c2,?2,p137,c1,?1,2,c2,?2,p138,c2,?3,p139,c1,?1-2GerichJE.Roleofthekidneyinnormalglucosehomeostasisandinthehyperglycaemiaofdiabetesmellitus:therapeuticimplications.DiabetMed.2010;27:136-142.在肾脏中，SGLT2和SGLT1对葡萄糖重吸收的比例(FGR)分别为~90%和~3%，然而使用SGLT2抑制剂后，FGR达40-50%，为探究SGLT2受到抑制时，FGR下降的原因，该研究采用SGLT1基因敲除和野生型小鼠，在小鼠正常饮食状态下使用SGLT2抑制剂治疗3周，之后采用急性SGLT2抑制剂治疗，观测SGLT1基因敲除小鼠和野生型小鼠肾脏FGR的变化