糖尿病治疗新进展－从治疗需求到临床证据审批号460237,022，有效期至2018年4月仅供医疗专业人士参考中国糖尿病患病率已达11.
6%超过世界平均水平患病率(%)调查年份(诊断标准)1980a(兰州标准)1986(WHO1985)1994(WHO1985)
2002(WHO1999)2007-2008b(WHO1999)2010(ADA2010)调查人数30万10万21万10万4
.6万9.8658万年龄(岁)全人群25-6425-64≥18≥20≥18筛查方法尿糖+馒头餐2hPG筛选高危人群馒头餐2hPG筛
选高危人群馒头餐2hPG筛选高危人群FPG筛选高危人群OGTT一步法HbA1c,FPG,2hPPGa：诊断标准为空腹血浆血糖≥13
0mg/dl或（和）餐后2h血糖≥200mg/dl或（和）OGTT曲线上3点超过诊断标准[0′125，30′190，60′180，
120′140，180′125（mg/dl），其中0′、30′、60′、120′、180′为时间点（分），30′或60′为1点；血
糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为100g]；b：糖尿病前期，包括IFG、IGT、或二者兼而有之（IFG/IGT）城市患病率中华医学
会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013版XuY,etal.JAMA.?2013?Sep4;310(9):94
8-59.?中国T2DM患者常合并多重危险因素中国3B研究：72%糖尿病患者合并高血压或血脂紊乱相比单纯糖尿病患者，合并高血压和血
脂紊乱的糖尿病患者心血管疾病患病比例更高神经病变眼病变糖尿病并发症比例（%）肾脏病变脑血管病变心血管病变BMI≥24kg/m2糖
尿病+高血压糖尿病+血脂紊乱糖尿病+血脂紊乱+高血压单纯糖尿病(n=7103)(n=7662)(n=3117)(n=7572)J
iL,etal.AmJMed.2013,126(10):925.e11-22.中国2型糖尿病患者合并多种代谢紊乱且
整体控制率堪忧60%的2型糖尿病患者合并高血压和（或）脂代谢紊乱；58%的2型糖尿病患者合并超重/肥胖（BMI≧24kg/m2
）；血糖、血压、血脂同时达标的患者比例仅为5.6%。T2DM+脂代谢紊乱：12%单纯T2DM：28%T2DM+高血压+脂代谢紊乱
：30%T2DＭ+高血压：30%血糖达标HbA1c<7%血压达标<130/80mmHg血脂达标(TC<4.5mmol
/L)血糖、血脂、血压综合达标3B研究是一项多中心、观察性、横断面研究，全国6个地区606家医院参加，共纳入25,817例2型糖尿
病患者，旨在了解患者血糖、血压、血脂控制情况及治疗模式。1.Jietal.BMCPublicHealth2013,13
:602-609.2.Jietal.AmJMed.2013;126(10):925.e11-22治疗2型糖尿病的主
流方案及未满足需求模拟生理性胰岛素分泌延缓肠道吸收葡萄糖（体重增加2，低血糖2）（胃肠道反应1）改善胰岛素抵抗（体重增加1,3，心
血管风险2,6）减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗（胃肠道反应1）促进胰岛素分泌（低血糖1,3，体重增加2,3，心血管风险4,5）GLP
-1受体激动剂促进胰岛素分泌磺脲类格列奈类噻唑烷二酮二甲双胍DPP4抑制剂α-糖苷酶抑制剂胰岛素（体重中性）促进胰岛素分泌（体重降
低）1.DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40;2
.NathanDM,etal.Diabetologia.2009;52:17-30;3.InzucchiSE.JAMA2
002;287(3):360-372;4.TzoulakiIetal.BMJ.2009;339；5.Schra
mmTK,etal.EurHeartJ.2011;32:1900-1908;6.NissenSEetal.
NEnglJMed.2007;356:2457-2471;胰岛β细胞胰岛α细胞糖尿病发病‘八重奏’-肠促胰素及肾脏成为
新型治疗靶点AGI延缓碳水化合物吸收磺脲类药物刺激胰岛素分泌二甲双胍↑外周组织葡萄糖处置肠促胰岛素DPP-4抑制剂↑胰岛素分
泌↓胰高血糖素分泌高血糖SGLT2抑制剂：排出多余糖分二甲双胍噻唑烷二酮类药物抑制葡萄糖的生成二甲双胍噻唑烷二酮类药物↑葡萄糖
代谢GLP-1RA促进饱感、降低食欲DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.DPP4抑制剂新
证据新证据新靶点DPP-4抑制剂中国研究再添新证研究1再添新证研究2SUNSHINE研究：在大规模的人群中探索沙格列汀对中国患
者的疗效和安全性研究目的：在单用饮食运动，或者稳定二甲双胍剂量治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中,评估沙格列汀5mg每天一次
治疗的疗效和安全性研究流程筛选,N=2163主要研究终点HbA1c自基线至24周的变化次要研究终点在24周达到HbA1c<7%的
患者比例FPG自基线至24周的变化2hPPG自基线至24周的变化安全性终点：不良事件(AEs)、低血糖等其他探索性终点不同亚组
人群的疗效和安全性分析入组，N=1423接受研究药物治疗（安全性分析集）：沙格列汀5mg，n=1361退出研究n=18
1完成24周治疗n=1180进入符合方案分析集（PP，主要终点分析集）n=1210沙格列汀5mg平均暴露期间:23.0
周患者要求退出,使用研究禁止用药,不良事件，方案依从性差，失访等WeiqiongGU,etal.JDiabe
tes.?2016,809-815.主要研究终点：沙格列汀显著降低24周HbA1c达1.61%-1.61%95%CI(-1.
693,-1.534)PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析N121011881150110
2HbA1c均值变化，%-1.19-1.59-1.6195%可信区间(-1.255,-1.127)
(-1.671,-1.517)(-1.693,-1.534)WeiqiongGU,etal.JDiabetes
.?2016,809-815.次要研究终点：沙格列汀24周时血糖达标率为44.1%PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析
WeiqiongGU,etal.JDiabetes.?2016,809-815.次要研究终点：FPG及PPG均有显著降
低患者空腹及餐后血糖变化,PP(DAO)PP，符合方案分析集；DAO，基于观察值的分析WeiqiongGU,etal.
JDiabetes.?2016,809-815.探索性研究终点：基线HbA1c越高，沙格列汀疗效越好基线HbA1c越高，沙格列
汀降糖疗效越好PP(DAO)PP，符合方案分析集DAO，基于观察值的分析WeiqiongGU,etal.JDia
betes.?2016,809-815.DPP-4抑制剂中国研究再添新证-SMART研究研究1再添新证研究2研究证实：沙格列
汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖HbA1c达标率情况(%)P＜0.05基线与治疗12周后2hPPG情况HbA1c达
标率(%)基线(mmol/L)11.411.4基线与治疗12周后HbA1c情况(%)基线HbA1c(%)7.817.83HbA1
c自基线的变化(%)2hPPG自基线的变化(mmol/L)P＜0.05一项单中心、随机、对照研究，纳入中国新诊断2型糖尿病患者1
80例（均为单用二甲双胍12周而血糖尚不达标)，随机接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mgtid，n=90)
治疗，随访12周MET：二甲双胍P＜0.05吕春凤等.中华糖尿病杂志,2013,12,5(12)：759-762现有研究证实--
沙格列汀5mg/天降糖疗效优于150mg/天阿卡波糖沙格列汀5mg/天与300mg/天阿卡波糖相比的疗效如何呢？SMART研究：与
二甲双胍联合时，沙格列汀5mg对比阿卡波糖300mg在中国人群中疗效和安全性研究治疗结束随机分组导入期4周开放性治疗期24周筛选期
<2周SMART研究是一项多中心、随机化、平行组、开放性、活性对照的IV期临床研究，研究周期为24周该研究共纳入488例T2DM患
者，旨在评估二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者接受沙格列汀联合二甲双胍治疗与阿卡波糖联合二甲双胍相比的疗效、安全
性和耐受性沙格列汀5mgQD+二甲双胍生活方式调整阿卡波糖50mgTID，联用7天，随后递增至100mgTID+二甲双胍研究的
主要终点：24周治疗后HbA1c自基线的变化研究的次要终点：出现任何胃肠道AEs的受试者比例达到HbA1c<7.0%且无GIAE
s的受试者比例第24周时空腹血糖(FPG)自基线的变化第24周时2小时餐后血糖自基线的变化血糖达标(HbA1c<7.0%)的受试者
比例第24周时β细胞功能自基线的变化(HOMA-β)第24周时体重自基线的变化研究周-5-4≤5
天01412
24电话访视访视1访视2访视3访视4访视5访视6访视7访视8JinDuetc.2016
ADAPoster1122P研究主要终点:沙格列汀5mg/天降低HbA1c疗效：12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时
等效于阿卡波糖300mg/天P=0.0355P=0.6236沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍HbA1c自基线随时间的
变化值(mmol/L)24周时治疗结果显示：沙格列汀联合二甲双胍治疗组降低HbA1c，非劣于阿卡波糖联合二甲双胍治疗组（-0.8
2±0.06%Vs-0.78±0.06%，p=0.6236）JinDuetc.2016ADAPoster1122P
次要终点:沙格列汀5mg/天降低FPG疗效，12周时优于阿卡波糖300mg/天，24周时等效于阿卡波糖300mg/天P=0.
0086P=0.8915沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍FPG自基线随时间的变化值（mmol/l）周24周时治疗结果显
示：沙格列汀组与阿卡波糖组降低FPG无显著差异（-0.99mmol/lVs-1.01mmol/l,p=0.8915）Ji
nDuetc.2016ADAPoster1122P次要终点:沙格列汀5mg/天降低2hPPG疗效与阿卡波糖300mg
/天相比无显著差异沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍2h-PPG自基线随时间的变化(mmol/L)基线24周24周时治疗结果显示
：沙格列汀组与阿卡波糖组降低2hPPG无显著差异（-0.77±0.176mmol/lVs-1.07±0.174mmol/l
,p=0.2248）JinDuetc.2016ADAPoster1122P沙格列汀胃肠道不良反应显著低于阿卡波糖，低
血糖发生率两组相当沙格列汀+二甲双胍沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍P<0.0001阿卡波糖+二甲双胍低血糖发生率(%)胃
肠道不良反应发生率(%)沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍沙格列汀+二甲双胍阿卡波糖+二甲双胍发生例数/总患者例数(N)发生例数
/总患者例数(N)13/（238）60/（243）3/（241）4/（244）无严重低血糖事件发生JinDuetc.201
6ADAPoster1122P肾脏SGLT2成为新的糖尿病治疗新靶点新证据新靶点SGLT-2抑制剂新型降糖药物安达唐?：从
机制到临床多重获益安达唐?非胰岛素依赖的独特机制安达唐?持续降糖、减重、降压，全因死亡及心血管潜在获益肾脏葡萄糖重吸收：SGLT2
蛋白负责90%肾脏葡萄糖的重吸收90%的葡萄糖是由SGLT-2重吸收SGLT-2葡萄糖近端小管其余葡萄糖是由SGLT-1重吸收(
10%)葡萄糖过滤减少至没有葡萄糖排出EMWright.AmJPhysiolRenalPhysiol2001;280
:F10–18;YJLee,etal.KidneyIntSuppl2007;106:S27–35;CSHum
mel,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2011;300:C14–21.肾脏在葡萄糖稳态平衡
中起到了重要作用每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余～0g/天葡萄糖输入~250g/d:饮食摄入~180g
/d葡萄糖生成~70g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏)葡萄糖利用~250g/d:脑~125g/d肾脏~2
5g/d身体的其他部分~100g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖的滤过~180g/d葡萄糖的重吸收~180g/dG
erichJE.DiabetMed.2010;27:136-142WrightEMetal.JInter
nMed.2007;261:32-43.肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过量的葡萄糖从尿中排出肾糖阈指血
糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88-10.55mmol/L(160-190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖
转运体饱和导致糖尿过滤的葡萄糖饱和阈排泄阈重吸收的葡萄糖开始出现糖尿3没有排泄排泄的葡萄糖葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比2葡萄糖
的过滤率/重吸收率/排泄率(mmol/min)斜偏葡萄糖的最大转运值(TmG)10mmol/L血糖08.313.325mg/
dL0149.6239.6450.51.ChaoEC,etal.NatRevDrugDiscov2010;9:55
1-559;2.MarsenicO.AmJKidneyDis2009;53:875-8832型糖尿病患者葡萄糖最大转
运值肾糖阈尿液2型糖尿病患者肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高T2DM患者肾糖阈和TmG均升高肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受
试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显著升高32%（p<0.001）健康受试者T2DM患者50
0500TmG~420400TmG~317400300300葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)200
200100100肾糖阈值10.9mmol/L肾糖阈值9.5mmol/L0001020300102030血糖(mmol/L
)血糖(mmol/L)DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169
-76.安达唐?抑制SGLT-2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖安达唐SGLT-2葡萄糖葡萄糖经尿液排出，血糖浓度下降，直接
缓解葡萄糖毒,不依赖于胰岛素的分泌与敏感性，对难治性2型糖尿病患者也有疗效1.FARXIGAPrescribingInf
ormation2.GerichJE.DiabetMed.2010;27:136-142.安达唐?可以降低2型糖尿病患者
TmG和肾糖阈安达唐治疗后基线时500500TmG~420400400300300理论肾糖阈值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(
mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)TmG~184200200100100肾糖阈值10.9mmol/L0001020
300102030血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)安达唐?治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420m
g/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降至1.2mmol/L在安达唐?治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。
此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度；因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于T
mG。因此，在安达唐?治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至8.3mmol/L(100~150mg/dL)之间时，TmG或肾糖阈虽降低但
并不影响血糖。DefronzoRA,etal.DiabetesCare.2013;36(10):3169-76.安
达唐?非胰岛素依赖机制为糖尿病治疗提供了新的途径非胰岛素依赖机制非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视，因为胰岛素依赖性机制会因为胰岛素抵
抗和β细胞功能而减弱SGLT-2抑制胰岛素依赖机制胰岛素作用噻唑烷二酮类二甲双胍1脂肪组织，肌肉和肝脏胰岛素释放磺脲类GLP-
1R激动剂DPP-4抑制剂2胰腺3胰岛素替代胰岛素葡萄糖排泄/热量丢失葡萄糖的利用WashburnWN.JMedCh
em2009;52:1785–94;BaileyCJ.CurrDiabRep2009;9:360–7;Sriniv
asanBT,etal.PostgradMedJ2008;84:524–31;RajeshR,etal.In
tJPharmaSciRes2010;1:139–47.安达唐?非胰岛素依赖的独特机制安达唐?持续降糖、减重、降压，全因
死亡及心血管潜在获益中国人群注册研究显示：安达唐?初始单药治疗，与基线相比HbA1c下降达1.16%安达唐?10mg(N=1
04)8.26-0.80安慰剂(N=105)8.29基线平均HbA1c(%)与安慰剂相比的差异(%)00.0-0.2
-0.36(-0.50,-0.21)-0.4-0.6HbA1c的改变(%)-0.8-1.0-1.16(-1.31,-1.02
)-1.2-1.40124812162024与安慰剂组相比，差异有统计学意义。数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95
%CI），以治疗组为固定效应，基线HbA1c为协变量。PLA：安慰剂时间(周)LNJi,etal.ClinTher.
2014;36(1):84-100.2.0(-2.9,6.8)-32.9(-37.8,-27.9)中国人群注册研究：安
达唐?显著降低2型糖尿病患者FPG1.9mmol/L和2h-PPG3.2mmol/L安慰剂(N=109)安达唐?1
0mg(N=105)安慰剂(N=88)安达唐?10mg(N=88)基线平均FPG(mg/dL)与安慰剂相比的差异(mg/d
L,mM)166.5161.90-34.8，1.90-57.1,3.2100-10FPG的改变(mg/dL
)2h-PPG的改变(mg/dL)-20-30-40-54.10124812162024时间(周)与安慰剂组相比，差异有
统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%CI），以治疗组为固定效应，基线FPG、2hPPG值为协变量。
FPG：空腹血糖；2h-PPG：餐后2小时血糖；PLA：安慰剂LNJi,etal.ClinTher.2014;36(
1):84-100.中国人群注册研究:安达唐?单药平均减重2.33Kg（3.3%）安慰剂(N=110)72.38安达唐?10m
g(N=105)70.39体重基线平均值(kg)0.50-2.10与安慰剂相比的差异(kg)0.0-0.23(-0.7
2,0.26)-0.5-1.0调整后的体重变化(kg)-1.5-2.5-2.33(-2.83,-1.83)-3.0-3.
50124812162024时间(周)与安慰剂组相比，差异有统计学意义，数据为应用协方差分析的校正后自基线平均变化（95%C
I），以治疗组为固定效应，基线体重为协变量。PLA：安慰剂LNJi,etal.ClinTher.2014;36(1)
:84-100.安达唐?未获得治疗肥胖或高血压的适应症，体重降低和血压降低是临床试验的次要终点在已经使用ACEi或ARB+另一种降
压药基础上，加用安达唐?,收缩压额外多降4.28mgHg，β受体阻断剂亚组降低达?5.76mmHg安达唐?Vs安慰剂主
要终点?4.28mmHg(–6.54,–2.02)亚组分析：β受体阻断剂亚组降低达?5.76mmHg(–10.28,
–1.23)β受体阻断剂钙通道阻断剂利尿剂总体安慰剂安达唐?坐位SBP校正后的均值自基线的变化(mmHg)安达唐?组与安慰剂组
相比，血压变化的差异(mmHg)(-6.16，-1.40)基线周(-6.54，-2.02)样本量,n安慰剂安达唐?(-9.47，-
0.79)219218213205199224
221220212205(-10.28，-1.23)安达唐?未获得
治疗肥胖或高血压的适应症，中国注册研究中体重降低和血压降低是临床试验的次要终点LancetDiabetesEndocrinol
2015PublishedOnlineNovember24,2015http://dx.doi.org/10.101
6/S2213-8587(15)00417-9CVD-REAL研究设计1,299,915例2型糖尿病初始治疗患者排除年龄＜18岁
或妊娠糖尿病患者154,523其它降糖药（胰岛素/DPP-4i/磺脲类/GLP-1RA/二甲双胍/噻唑烷二酮/其他）154,52
3安达唐?等SGLT-2抑制剂（安达唐?/卡格列净/恩格列净）研究目的主要目的：比较起始应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药治疗
的T2DM患者心衰住院风险；次要目的：比较2个治疗组患者的全因死亡风险，以及心衰住院或全因死亡风险。MikhailKosibor
odetal.2017AmericanCollegeofCardiology回顾性研究、真实世界研究真实世界研究显示
，使用安达唐?等SGLT-2抑制剂治疗的T2DM患者中，全因死亡风险降低51%相比其他降糖药物，使用SGLT-2抑制剂治疗的T2
DM患者中，全因死亡风险降低51%（HR=0.49,p＜0.001）事件数糖尿病美国挪威丹麦瑞典英国总计oGLD更优SGLT-
2抑制剂更优异质性P=0.089HRHR:0.49(95%CI:0.41,0.58);P<0.001CVD-REA
L是首项在大量2型糖尿病患者中，起始应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药治疗研究CV结局的大型、多中心、回顾性、观察性研究。纳入的
1,299,915例2型糖尿病初治患者经倾向得分1:1匹配，分为SGLT-2i治疗组（N=154523，安达唐?/卡格列净/恩格
列净）和其他降糖药治疗组（N=154523，胰岛素/DPP-4i/磺脲类/GLP-1RA/二甲双胍/噻唑烷二酮/其他），旨在比较
2个治疗组心衰住院风险、全因死亡风险、心衰或全因死亡风险，使用Cox比例风险模型计算所有结局的风险比和95%CIDVP数据库中的德
国数据不可用，故全因死亡分析不包括德国的数据；CI,置信区间;HR,风险比;oGLD,其他降糖药物;SGLT-2i,钠
-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂①真实世界研究的结果不一定能够确切地反映干预或治疗对结局的影响，相关结果仍需经随机对照试验证实
；②安达唐?尚未获批改善心血管疾病风险的适应症MikhailKosiborodetal.2017AmericanC
ollegeofCardiology中国人群注册数据：总体安全性及耐受性良好2型糖尿病初始单药治疗研究24周数据:尿路和生殖
道感染发生率非常低，略高于安慰剂安慰剂(N=110)达格列净5mg(N=106)达格列净10mg(N=110)总体不良
事件，n(%)≥1AE68(61.8)63(59.4)64(58.2)AE导致中断治疗1(0.9)3(2.8)3(2.
7)≥1SAE2(1.8)5(4.7)4(3.6)特殊关注的不良事件，n（%）≥1次低血糖事件2(1.5)1(0.8)0
(0)生殖感染0(0)3(2.8)4(3.6)尿路感染4(3.6)5(4.7)4(3.6)肾功能受损2(1.
8)1(0.9)3(2.7）基于预先设定医学辞典首选术语AE,不良事件;SAE,严重不良事件LNJi,etal.
ClinTher.2014;36(1):84-100.2017.03.13日达格列净（安达唐?）获得批准，成为第一个在中国
上市的SGLT2抑制剂总结新证据新靶点SUNSHINE研究证实沙格列汀5mg单药或联合二甲双胍治疗24周，可以降低HbA1c达1.
61%SMART研究证实使用24周，沙格列汀5mg/天降糖疗效与阿卡波糖300mg/天相当SMART证实沙格列汀胃肠道不良反应显著
低于阿卡波糖，低血糖发生率相当肾脏是糖尿病血糖管理不可或缺的靶点2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，加重糖尿病的高血糖状
态SGLT-2抑制剂抑制安达唐?肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖，改善糖代谢同时具有减重、降压等多重临床获益谢谢Gerich,2
010,p136,c2,?2,p137,c1,?1-2,c2,?2,p139,c1,?2Wright,2
007,p32,c1,?1每天机体血糖浓度维持在一个相对狭窄的范围内。肾脏在血糖管理中的作用往往被忽视。然而，如图所示，肾脏
有助于机体的血糖管理1西方饮食平均提供180g/天葡萄糖,其余的葡萄糖输入来自肝脏和肾脏的糖异生及肝脏的糖原分解。每日消耗等量
的葡萄糖，大脑消耗大于50%（125g/天）。因为因为大脑是无法储存或产生葡萄糖，大脑功能尤其依赖于有足够的血糖水平。1,2一个
健康的肾脏每天滤过和重吸收的葡萄糖大约180g；肾脏每天通过糖异生产生15-55g葡萄糖，代谢25-35g葡萄糖。1Gerich
,2010,p136,c1,?1,c2,?2,p137,c1,?1-2,p139,c1,?2Wright
,2007,p32,c1,?1GerichJE.Roleofthekidneyinnormalglucos
ehomeostasisandinthehyperglycaemiaofdiabetesmellitus:the
rapeuticimplications.DiabetMed.2010;27:136-142.WrightEM,Hi
rayama,BA,LooDF.Activesugartransportinhealthanddisease.
JInternMed.2007;261:32-43.噻唑烷二酮类、二甲双胍等药物都是通过胰岛素依赖机制降低血糖，但胰岛素依
赖性机制会因为胰岛素抵抗和β细胞功能而减弱，因此肾脏实现非胰岛素依赖性降糖机制不容忽视。肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非
依赖β细胞功能的降糖途径。纪立农牵头的中国注册临床研究一项随机、双盲、24周对照研究，纳入HbA1c7.0-10.5%初始治疗
的2型糖尿病患者，随机分为达格列净5mg,10mg组和安慰剂组的降糖疗效。该研究89%患者来自中国，以上数据为中国患者亚组分析资
料。如上图所示，在新诊断病人中，使用达格列净10mg可以降低糖化1.16（未扣除安慰剂效应0.3），同时还能降低体重和血压。基线水
平，HAb1c8.2%体重基线70kg血压基线120mmHg目标人群T2DM年龄≥18岁初治患者7.5%≤HbA1
c≤10.5%C肽≥1.0ng/mL（0.34nmol/L）BMI≤45.0kg/m2主要目的HbA1C与基线相比的变
化次要目的FPG与基线相比的变化PPG与基线相比的变化血糖达标（即HbA1C<7.0%）的受试者比例体重与基线相比的变化探索性
目的比较各种剂量的达格列净组与安慰剂组经过24周治疗后以下指标与基线相比的变化：?β细胞功能?胰岛素抵抗腰围与基线相比
的变化安全性目的评估每个剂量水平的达格列净在经过24周治疗后的安全性和耐受性纪立农牵头的中国注册临床研究一项随机、双盲、24周
对照研究，纳入HbA1c7.0-10.5%初始治疗的2型糖尿病患者，随机分为达格列净5mg,10mg组和安慰剂组的降糖疗效。该
研究89%患者来自中国，以上数据为中国患者亚组分析资料。如上图所示，在新诊断病人中，达格列净10mg可以降低空腹血糖达1.9mmo
l/l，降低2h餐后血糖3.2mmol/l（未扣除安慰剂效应）。基线水平，HAb1c8.2%体重基线70kg血压基线120m
mHg纪立农牵头的中国注册临床研究一项随机、双盲、24周对照研究，纳入HbA1c7.0-10.5%初始治疗的2型糖尿病患者，随
机分为达格列净5mg,10mg组和安慰剂组的降糖疗效。该研究89%患者来自中国，以上数据为中国患者亚组分析资料。显示，在新诊断病
人中，达格列净10mg可以降低体重2.33kg（未扣除安慰剂效应）。基线水平，HAb1c8.2%体重基线70kg血压基线120
mmHg校正安慰剂效应，联合ACEi/ARB+另一种降压药治疗12周后，除降低血糖外，安达唐10mg可额外改善伴有高血压2型糖尿病
患者血压：收缩压下降4.28mmHg，与安慰剂相比，p=0.0002入组标准：年龄：18?89岁患者:2型糖尿病HbA1c：7
.0%-10.5%治疗：降糖治疗方案稳定(OAD治疗≥6周，胰岛素治疗≥8周，TZD类治疗≥12周)BMI≤45.0Kg/
m2收缩压140-164mmHg舒张压85-104mmHg24小时血压>130/80mmHg稳定有效ACEi或ARB治疗≥4
周+其他降压治疗处理≥4周Bloodpressureandglycaemiceffectsofdapagliflo
zinversusplaceboinpatientswithtype2diabetesoncombinatio
nantihypertensivetherapy:arandomised,double-blind,placebo-con
trolled,phase3studyMichaelAWeber,TraciAMansfield,Valeri
eACain,NayyarIqbal,ShamikParikh,AgataPtaszynskaSummaryBac
kgroundHypertensionisacommoncomorbidityinpatientswithtyp
e2diabetesmellitusandamajorriskfactorformicrovascularan
dmacrovasculardisease.Althoughthebloodpressure-loweringeff
ectsofsodium–glucosecotransporter2(SGLT2)inhibitorsarealr
eadyestablished,guidanceisneededonhowtousethesedrugsin
patientsalreadyreceivingantihypertensivetherapy.Weaimedto
comparebloodpressureandglycaemiceffectsoftheSGLT2inhibit
ordapagliflozinwithplaceboinpatientswithinadequatelycont
rolledtype2diabetesmellitusandhypertension.MethodsInthis
double-blind,placebo-controlled,phase3studyweenrolledpatie
ntsfrom311centresin16countriesacrossfivecontinents.Pati
entshaduncontrolledtype2diabetes(HbA1c7?0%–10?5%;53–91mm
ol/mol)andhypertension(systolic140–165mmHganddiastolic85–
105mmHgatbothenrolmentandrandomisation,andamean24hblo
odpressureof≥130/80mmHgbyambulatorymonitoringwithin1we
ekofrandomisation)andwerereceivingoralantihyperglycaemicdr
ugs,insulin,orboth,plusarenin–angiotensinsystemblockeran
danadditionalantihypertensivedrug.Usinganinteractivevoice-
responsesystem,werandomlyassigned(1:1)patientstodapaglifl
ozin10mgonceadayortoplacebo,withrandomisationstratifi
edbyadditionalantihypertensivedruguseandinsulinuseatbase
line,inablocksizeoftwo.Theco-primaryendpointswerechang
esinseatedsystolicbloodpressureandHbA1cmeasuredintheful
lanalysisset,whichincludedallpatientswhoreceivedatleast
onedoseofstudydrugandhadbothabaselineandatleastonep
ost-baselinemeasurementofefficacy.Thistrialisregisteredw
ithClinicalTrials.gov,numberNCT01195662.FindingsBetweenOct29
,2010,andOct4,2012,werandomlyassigned225patientstodap
agliflozinand224toplacebo.Seatedsystolicbloodpressurewas
significantlyreducedinthegroupassignedtodapagliflozin(
adjustedmeanchangefrombaseline–11?90mmHg[95%CI–13?97to
–9?82])comparedwiththoseassignedtoplacebo(–7?62mmHg[–9?7
2to–5?51];placebo-adjusteddifferencefordapagliflozin?4?2
8mmHg[–6?54to–2?02];p=0?0002).ReductionsinHbA1cconcentra
tionswerealsosignificantlygreaterinpatientsassignedtodapagliflozin(adjustedmeanchangefrombaseline–0?63%[95%CI–0?76to–0?50])thaninthoseassignedtoplacebo(–0?02%[–0?15to0?12];placeboadjusteddifference–0?61%[–0?76to–0?46,];p<0?0001).Inapost-hocanalysis,wefounddifferenceinbloodpressureversusplacebowasgreaterinpatientsreceivingaβblocker(?5?76mmHg[95%CI?10?28to?1?23])oracalciumchannelblocker(?5?13mmHg,[?9?47to?0?79])astheiradditionalantihypertensivedrugthaninthosereceivingathiazidediuretic(–2?38mmHg[–6?16to1?40]).Adverseeventsweresimilarinthedapagliflozinandplacebogroups(98[44%]patientsvs93[42%],respectively,hadatleastoneadverseevent),withfewadverseeventsrelatedtorenalfunction(1%vs<1%)orvolumedepletion(<1%vs0%).以上是CVD-REAL的试验设计，研究共计入组1299915例2型糖尿病初始治疗患者，倾向性配对后,309,046例患者纳入心血管获益分析，其中154523例采用以达格列净为代表的SGLT2抑制剂进行治疗，另154523例患者采用其他降糖药进行治疗。此研究的主要目的是比较起始应用SGLT-2抑制剂和其他降糖药治疗的T2DM患者心衰住院风险，次要目的是比较2个治疗组患者的全因死亡风险，以及心衰住院或全因死亡风险研究数据显示，在大量2型糖尿病患者中，相比其他降糖药物，?使用SGLT-2抑制剂（达格列净、坎格列净及恩格列净）降低了全因死亡51%。 |
|
