HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891.诺和龙?不增加CKD患者低
血糖发生率趋势分析法：导入期低血糖发生率随肾功能损害加重而增加(p=0.007)诺和龙?治疗期低血糖发生率与肾功能损害程
度不相关(p=0.074)3个国家/32个中心/281名2型糖尿病患者低血糖发生率(%)低血糖发生率(%)导入期诺和龙?
治疗期肌酐清除率(ml/min/1.73m2)正常大于80轻度损害60-80
中度损害40-60重度30-40极重度20-30总结诺和龙?有效控制血糖，不增
加CVD风险高血压合并糖尿病患者更易进展为CVD，有效控制血糖能降低CVD风险高血压合并糖尿病患者常伴有肾功能不全，需定期监测
肾功能情况，依据CKD分期合理选择降糖药诺和龙?不经肾脏排泄，可在CKD全程安全使用各位老师大家好！非常感谢各位老师在百忙之中
抽出时间参加我们的科室会！在今天的会议开始之前，我想向大家介绍一下诺和诺德公司。它是世界领先的生物制药公司，历史最早可追溯至19
23年。近90年来，诺和诺德不断运用先进的生物技术完善胰岛素研究和生产手段，取得突破性进展，成为这一领域的先驱。并以不断满足患者的
临床需求为己任，在胰岛素制剂领域先后推出第2代人胰岛素制剂和第3代胰岛素类似物及胰岛素注射笔。同时又率先推出新一类的口服降糖药诺和
龙以及GLP-1受体激动剂诺和力等，极大地提高了糖尿病治疗和控制水平，改善了糖尿病患者的生活质量。各位老师好，我是诺和诺德
公司的XXX，非常感谢大家给我这个宝贵的机会，接下来的时间里我将与大家一起分享中国第二大口服降糖药品牌——诺和龙?的相关信息。主
题是：肾选心视角——诺和龙?是高血压合并糖尿病的理想口服降糖药大家好，正如标题所说，今天有幸与大家分享关于高血压合并糖尿
病患者的口服降糖药物选择的注意事项，我们都知道，糖尿病人群是一个高度异质性人群，即往往合并有多重疾病，比如心脏，肾脏疾病，这对血糖
管理提出新的要求，今天主要关注高血压合并糖尿病患者，如何从兼顾肾脏安全和心脏安全的角度正确选择口服降糖药，这也是“肾选心视角”这一
标题的含义。首先让我们来了解下高血压和糖尿病之间的关系以及高血压合并2型糖尿病患者有效降糖能降低CVD风险1988
年，澳大利亚学者Gerald?Reaven教授首次观察到很多患者的高血压、高血脂、糖尿病、肥胖存在“共病”状态，他命名为X综合征（
参见：Reaven?GM.Role?of?insulin?in?human?disease.?Diabetes.?1988;?37
:1595-1607.），也就是后来俗称的代谢综合征。那么，在亚洲人群中是否也是如此呢？这里我们引用了一组2008年香港的队列分析
数据，发现高血压人群中有55.9%患有糖代谢异常，其中，23.7%为糖尿病，32.2%是糖尿病前期；而我们知道，香港人总的糖尿病患
病率约为10%；反过来，糖尿病人群中，合并高血压的人群有58%（亚洲人总的高血压患病率约为11%，包括糖尿病和非糖尿病患者，参见2
010版《中国高血压防治指南》），这些说明了两者伴发的趋势非常明显。国内外指南均显示高血压与糖尿病关系密切，加重各种并发
症的风险，如心肌梗死、脑血管病、末梢大血管病、视网膜病变和肾脏病变美国电子病历数据结果显示，随着随访时间的延长，高血压合并糖
尿病患者较单纯高血压患者的心血管疾病风险更高，医疗费用也更多；这提示：糖尿病增加高血压患者的心血管疾病风险和医疗费用?著名的
UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）研究提示：长期有效控制血糖可以有效减少糖尿病大血管和微血管并发症。1977-1991年随机化分组
，到1997年20年随访结果显示所有糖尿病终点事件减少12%，微血管病变减少25%，心肌梗死减少16%；到2007年随访30年，所
有糖尿病终点事件减少9%，微血管病变减少24%，心肌梗死减少15%。这些均提示，有效控制血糖减少并发症风险。在高血压合并
糖尿病患者中，良好的血糖控制同样能减少心血管事件。这里我们引用2009年日本人KawamoriR的Challenge-DM研究
数据，在不同的终点血压分层的患者中均可见，血糖控制越好（糖化血红蛋白约低），患者的心血管事件风险越低。首先看诺和龙?的降糖疗
效，在评价常用口服降糖药降糖疗效的荟萃分析中显示，诺和龙?降低糖化血红蛋白效果与磺脲类及二甲双胍相当，均为1.5-2.0%，明显优
于阿卡波糖、那格列奈及TZD类药物。先了解下在未经药物治疗的T2DM中联合方案与单药的比较－－3705研究，这个是研究的设计
方案共432例患者，来自中国17个sites.入组标准：此类患者特点：以胰岛素分泌不足为主要特点，血糖异常以餐后血糖升高为主，胰
岛β细胞功能较之后为好Asubjectmustbewithdrawnifthefollowingapplies:
PregnancyorintentionofbeingpregnantRecurrentandunacceptab
lehypoglycaemiabythediscretionoftheInvestigatorCan’ttole
ratetheprotocol-specifiedminimaldosewhichisrepaglinide1mg
plusmetformin500mgTIDforthecombinationtherapyandrepagli
nide1mgTIDforthemonotherapy,duetosevereGIsideeffectso
rclinicalreasons.Startingamedicationwhich,intheopiniono
ftheinvestigator,mayconfoundtheresultsofthetrialafterr
andomisation.Uncontrolledhyperglycaemia(asguidance,fastingg
lucose＞15mmol/Lattwoconsecutivemeasurements)onthemaximal
doseofthetrialdrug(s)剂量调整的标准：Theoptimalglycaemiccontrol
isdefinedasfastingandpreprandialplasmaglucose:FPG4.4-6.
1mmol/l.研究结果显示诺和龙?单药已经能够很好的控制血糖，联合用药组效果进一步加强。诺和龙?使用剂量0.5m
g起始，最大4mg/餐；单药治疗63%的患者使用最大剂量4mg/次；联合治疗中仅33%的患者使用最大剂量4mg/次。二甲双胍始终是
1-3g/天，平均1.8mg/天，并且整个研究过程没有改变。这点证明联合治疗不仅血糖得以显著改善同时诺和龙?用量较单药减少，单药与
联合治疗均无重度及夜间低血糖事件发生，安全性更好Table5—Summaryofthemostcommonadver
seevents%ofpatientsAdverseeventMetforminMetformin&r
epaglinideRepaglinideHypoglycemia033.3
10.7而且，2004年《循环》杂志上的文献还证实了诺和龙?能通过降低餐后血糖，减少血糖波
动，降低IL-6,CRP等炎症因子，使CIMT厚度减退Circulation.2004Jul13;110(2):214-9
.Regressionofcarotidatherosclerosisbycontrolofpostprand
ialhyperglycemiaintype2diabetesmellitus.EspositoK,Giugli
anoD,NappoF,MarfellaR;CampanianPostprandialHyperglycemia
StudyGroup.PMID:15197140IL-6和CRP为常见的炎症因子颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增加
可作为预测心血管患病及死亡率的独立危险因素,因此,测量颈动脉IMT可作为早期动脉粥样硬化的替代指标。发表在美国心脏学会
期刊杂志的研究表明瑞格列奈?使颈动脉内膜中层厚度消退。本实验中比较了瑞格列奈与格列本脲对于颈动脉内膜中层厚度的影响。此为随机双盲
175例新诊断的T2DM患者观察12个月观察血糖与动脉粥样硬化的研究。实验结果表明，使用瑞格列奈治疗，与格列本脲相比，在更好的控
制餐后血糖的同时，可以使颈动脉内膜中层厚度减退，而格列本脲无此作用。因此可以推论：使用瑞格列奈良好的改善早相，控制餐后血糖，对动
脉粥样硬化的改善有益。本研究为2型糖尿病患者控制餐后血糖预防颈动脉粥样硬化进展提供了证据。特别是在相同HbA1c水平下（都较基线
下降0.9%），餐后血糖下降比空腹血糖下降更能有效地减小CIMT。虽然瑞格列奈的非降糖作用（目前尚不清楚）对CIMT消退的作用不能
排除，这些结果提示餐后状态血糖过度波动对血管床是有害的，餐后高血糖应该作为一个重要治疗目标。Intherepaglinid
estudybyEspositoetal1,CIMTregression(decreaseof>0.020m
m)wasobservedovera12-monthperiod.Improvedpostprandialcon
trolwithrepaglinidewasassociatedwithdramaticreductioninC
IMT.Treatmentwiththeslower-actinginsulinsecretagogueglybur
ideofferedbettercontroloffastingglycaemiabutlessadequate
controlofPPG(P<0.001)andsignificantlylessdramaticimprove
mentsinCIMT(P<0.02).Amultivariateanalysiswasperformedw
ithCIMTasthedependentvariableandFPG,glucosepeaks,A1c,i
nterleukin-6,interleukin-18,andC-reactiveproteinweretheind
ependentvariables.Basedonmultivariateanalysis,Espositoeta
l.estimatedthat28%ofthevariabilityinCIMTwasattributable
topeakpostprandialglycaemia(P=0.002).Theauthorsconcluded
thatcontrollingpostprandialhyperglycaemiaismorelikelytoi
mproveatherosclerosisinthedistalcommoncarotidarterythanr
educingfastinghyperglycaemia.1.EspositoK,GiuglianoD,Nap
poF,MarfellaRfortheCampanianPostprandialHyperglycemiaStu
dyGroup.Regressionofcarotidatherosclerosisbycontrolofpos
tprandialhyperglycemiainType2diabetesmellitus.Circulation
2004;110:214–219.这是一项丹麦的全国性研究，评价不同口服降糖要治疗后患者的心血管死亡风险。共纳入107,
806例受试者，随访时间最长达9年。图中显示的是既往无心梗病史的患者的心血管死亡风险，可以看出，诺和龙?组与二甲双胍组的风险相当。
这也提示，和二甲双胍一样，诺和龙?具有很好的心血管安全性。除了心血管死亡风险以外，对于其他的死亡风险也必须考虑。一项回顾性
分析，共纳入1998年3月-2010年12月在3个美国退伍军人局医疗中心治疗的17,773例T2DM患者，以患者最后一年随访时的并
发症做为病重程度进行校正，入组患者第一次和最后一次访视至少相隔180天。结果显示：和二甲双胍一样，诺和龙?不增加患者的全因死亡风险
。接下来我们主要了解一下高血压合并2型糖尿病患者的用药选择。高血压及糖尿病患者均是CKD的高发人群，中山大学附属第五
医院对珠海年龄在18～75岁之间的常住人口开展的严格的随机横断面流行病学筛查显示，在2000名已接受筛查的人群中，高血压的患病率为
22．42％，CKD患病率为10．28％。高血压人群与非高血压人群比较，肾损害发生率分别为20．87％和7．43％。高血压人群CK
D发生率大约是非高血压的3倍。此外，有研究对上海的1039名2型糖尿病患者进行调查，结果显示2型糖尿病患者中，CKD的患病率高
达63.9%，其中CKD1期为8.8%，CKD2期为22.3%，CKD3-5期的患者为32.8%。中国慢性肾脏病流行病学调查
：在全国47204名18岁以上成年居民中进行。结果显示，我国成年人群中慢性肾脏病的患病率为10.8%，据此估计我国现有成年慢性肾脏
病患者1.2亿。高血压和糖尿病均是导致我国患者进展为CKD的独立风险因素美国一项回顾性队列研究，纳入2006年-2010年3
98,419例已接受降压治疗的高血压患者，发现糖尿病合并高血压患者更容易进展为ESRD。当收缩压>140mmHg时,收缩压越高，
ESRD发生危险性越大为什么要关注肾功能呢？由于肾功能不全患者存在肾糖异生作用减弱、药物清除率降低、胰岛素半衰期延长等情况
，从而会导致其低血糖的发生风险增加注：2013新版ESH/ESC高血压指南和2015年ADA糖尿病指南均推荐：应监测患者的肾
功能情况，主要通过测量尿蛋白和计算eGFR为什么要关注肾功能呢？糖尿病患者易出现肾脏病变，同时不合理地选择降糖药物可能会加重
肾功能不全。这主要是部分降糖药物从肾脏代谢，加重残余肾功能的负担；同时会导致药物在体内蓄积，导致低血糖发生。低血糖可使全身交感神经
系统兴奋，使肾血管收缩、肾血流量减少，进一步加重肾功能不全。2014年发布的中国《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家
共识》指出，心血管疾病和糖尿病患者常合并慢性肾脏病（CKD），而CKD患者应基于药物的药代动力学特征和患者的肾功能水平综合判断，选
择合适的降糖药物，并适当调整剂量，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。2014年《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家
共识》推荐，应根据患者的肾功能分期选择合理的口服降糖药，其中诺和龙?具有良好的肾脏安全性：CKD1-5期均可使用，且无需减量。
为什么诺和龙?的使用不受到肾功能减退的影响呢？这主要是只有<8%的瑞格列奈经过肾脏排泄。一项研究表明：连续7天服用瑞格列奈，根据
肌酐清除率分3组：肾功能正常组n=6；轻/中度CKD组n=6；重度CKD组n=7。研究结果：各组组内比较，第1天与第7天血药
浓度无统计学差别；下面这个试验是诺和龙在肾脏安全性方面的研究。这是一个多国参与的多中心（三个国家的32个中心参与本研究）
、开放性的研究，评估了诺和龙在治疗伴或者不伴肾功能不全的2型糖尿病患者的安全性研究。本研究共入选了281名患者，其中肾功能正常者
151名，不同程度肾功能不全者130名，按肾功能损害的程度(即肌酐清除率)分为五组。研究包括6周的导入期和3-4个月的诺和龙治疗期
。在导入期期间患者继续服用以前用的降糖药，而转入诺和龙治疗期后全部改为服用诺和龙。DiabetesCare.2003M
ar;26(3):886-91.Safetyandefficacyofrepaglinideintype2dia
beticpatientswithandwithoutimpairedrenalfunction.Hasslach
erC;MultinationalRepaglinideRenalStudyGroup.图中显示的是，诺和龙?治
疗期间，患者低血糖发生率与肾功能损害程度的关系。让我们看看研究结果。这两条曲线的纵坐标都是“低血糖发生率”，横坐标从左向右代表肾
功能损害逐渐加重，灰色曲线代表导入期，蓝色曲线代表诺和龙治疗期。趋势分析法表明，在用其他降糖药的导入期期间(灰色)，低血糖发生率随
着肾功能的减退有逐渐上升的趋势；但在诺和龙治疗期间(蓝色)，低血糖发生率并不随着肾功能的减退而上升。在诺和龙治疗期间各组的血肌酐
、内生肌酐清除率都未出现显著改变。因此研究结果表明：不同程度肾功能损害的患者，使用诺和龙?并不增加低血糖的发生风险。最后
总结一下本次学术分享内容：1、高血压合并糖尿病患者更易进展为CVD，有效控制血糖能降低CVD风险2、诺和龙?有效控制血糖，不
增加心血管风险3、高血压合并糖尿病患者常伴有肾功能不全，需定期监测肾功能情况，依据CKD分期合理选择降糖药4、诺和龙?不经肾脏
排泄，可在CKD全程安全使用主要内容高血压合并2型糖尿病患者有效降糖能降低CVD风险高血压合并糖尿病更易进展为CV
D诺和龙?有效控制血糖，不增加心血管风险高血压合并2型糖尿病患者用药选择高血压合并2型糖尿病的患者CKD发病率高，需监测肾
功能诺和龙?是共识和指南推荐的CKD1-5期全程应用的口服降糖药主要内容高血压合并2型糖尿病患者有效降糖能降低CVD风险高
血压合并糖尿病更易进展为CVD诺和龙?有效控制血糖，不增加心血管风险高血压合并2型糖尿病患者用药选择高血压合并2型糖尿病的
患者CKD发病率高，需监测肾功能诺和龙?是共识和指南推荐的CKD1-5期全程应用的口服降糖药高血压和糖尿病常为“共病”状态C
heungBM,etal.DiabetesCare.2008;31(9):1889-1891.香港心血管危险因素流
行病学研究2（CRISPS2）：在2000-2004年期间进行队列研究，纳入1862名血糖资料齐全（有OGTT结果或既往诊断为糖尿
病）的受试者糖尿病23.7%糖尿病人群高血压58%糖尿病前期32.2%高血压与糖尿病共病糖代谢异常55.9%
国内外指南：高血压和糖尿病均使各种并发症风险增高1.EurHeartJ.2013.34（28）：2159-2219
.2.中国高血压防治指南2010.中华高血压杂志.2011.19(8):701-743.3.2013年版中国2型糖尿
病防治指南.中华糖尿病杂志.2014,7:447-498.高血压和糖尿病均使各种并发症风险增高：心肌梗死脑血管病末梢大血管
病中国高血压防治指南2（2010年修订版）ESH/ESC高血压管理指南1(2013年)中国2型糖尿病防治指南3（201
3年）视网膜病变肾脏病变ESH欧洲高血压学会ESC欧洲心脏学会高血压合并糖尿病患者更容易进展为CVDDer
ekWeycker,etal.,AmJHypertens2007;20:599–607一项对美国电子病历系统数据进行
分析的研究，纳入57,573名在1998年尚无CVD病史的高血压患者，平均年龄59.9岁，随访6年结果显示：经Cox比例风险回归
模型校正年龄、性别、吸烟的影响后，高血压合并糖尿病患者发生CV事件的风险增高2.07倍未发生心血管疾病的患者比例(%)
随访时间（年）0123456高血压高血压+糖尿病708090100UKPDS：长期有效控制血糖减
少心血管并发症p<0.05;intensivevsconventionaltreatmentHolmanRRe
tal.NEnglJMed2008;359:1577–1589;TurnerR,onbehalfofth
eUKPDSGroup.Lancet1998;352:837–8531977–1991随机化UKPDS:强化
治疗vs常规治疗12%25%16%1997(20年)心肌梗死微血管病变所有终点事件9%24%15%
有效控制血糖降低心血管并发症风险UKPDS:英国前瞻性糖尿病研究2007(30年)10年随访（非干预）Challe
nge-DM：对高血压合并糖尿病患者，良好的血糖控制减少心血管事件KawamoriR,etal.DiabetesRes
ClinPract.2009.83(2):241-8.一项日本全国性研究，纳入17,622名成年糖尿病合并高血压患者，平均
随访29个月。研究终点包括心血管事件和全因死亡。其中心血管事件包括：主要事件：主要心血管病（心肌梗死、心绞痛和心衰）、猝死和脑
血管病；次要事件：重度心律失常、重度肾病、主动脉夹层、闭塞性动脉硬化和糖尿病视网膜病变。诺和龙?有效降糖，疗效与双胍及磺脲类
相当SheehanMT,etal.ClinicalMedicine&Research.2003;1(3):189
-200降低HbA1c（％）1.5-2.01.5-2.01.5-2.01.50.5-1.00.5-1.0诺和龙?
中国T2DM患者使用诺和龙?治疗的研究NingGetal.ExpertOpin.Pharmacother.2011;
12(18):2791-9T2DM年龄:18-75岁未接受过OAD治疗HbA1c＞8.5%BMI≤35kg/m2
为期16周、多中心、开放、平行随机对照研究主要入选标准退出标准不能耐受最小治疗剂量(诺和龙?+二甲双胍1mg/
500mgTID或诺和龙?1mgTID)无法控制的高血糖/低血糖诺和龙?+二甲双胍(218例)
诺和龙?(214例)时间(周)2486101214160药物剂量调整期药物剂量维持期随机入组筛
查-2诺和龙?单药及联合二甲双胍组均有理想的降糖疗效NingGetal.ExpertOpin.Pharmacot
her.2011;12(18):2791-9HbA1cHbA1c降幅（%）P=0.00170基线10
.9110.73空腹血糖餐后血糖血糖降幅(mmol/l)P=0.0233P=0.00020基
线11.1710.7419.2118.71二甲双胍+诺和龙?诺和龙?
单药/联合治疗降低HbA1c超过4％，同时两组均无重度低血糖事件发生MosesRG,etal.,DiabetesC
are1999;22:119-124.低血糖事件发生率(%)二甲双胍+诺和龙?诺和龙?诺和龙?抑制炎症因子等CVD风险因
素EspositoKetal.Circulation2004;110:214–219一项随机、双盲研究，对175名
新诊断的T2DM患者进行为期12个月的观察PPG(mmol/L)FPG(mmol/L)HbA1c(%)CIMT(
mmX100)IL-6(pg/Ml)CRP（mg/L）P<0.001P<0.001P=0.13P<0.02P<0
.02P<0.04较基线的变化值FPG：空腹血糖;PPG：餐后血糖;CIMT：颈动脉内膜中层厚度CVD：心血管
疾病;IL-6：白介素-6;CRP：C-反应蛋白诺和龙?丹麦研究：诺和龙?的心血管死亡风险与二甲双胍相当Schra
mmTK,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1900-8.入选107,806例患者，随访时间
为中位数3.3年（最长9年）多因素校正：患者年龄，性别，糖尿病病程，共患疾病，心血管药物治疗，社会经济状况等结论：基于现有资料
，既往无心梗病史患者的心血管死亡率，在瑞格列奈与二甲双胍之间的差异无统计学意义1.721011.28(1.18-1.3
8)1.05(0.91-1.20)1.14(1.03-1.25)1.25(1.12-1.14)1.27(1.13-1.43
)0.82(0.64-1.04)二甲双胍格列美脲格列齐特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈危害比（
95％可信区间）心血管死亡诺和龙?评估口服降糖药与全因死亡相关性的研究：诺和龙?不增加患者的全因死亡风险Kheirbek
RE,etal.JManagCarePharm.2013;19(9):740-44一项对死亡率危险进行校正的回顾
分析，纳入1998年3月-2010年12月在3个美国退伍军人局医疗中心治疗的17,773例T2DM患者，以患者最后一年随访时的并发
症做为病重程度进行校正，入组患者第一次和最后一次访视至少相隔180天口服降糖药二甲双胍格列本脲格列吡嗪罗格列酮阿卡波
糖氯磺丙脲格列美脲吡格列酮瑞格列奈DPP4抑制剂OR(95%CI)0.883[0.761,1.023]1.
804[1.518,2.145]1.566[1.333,1.839]1.805[1.378,2.365]1.446[
0.813,2.57]3.026[1.096,8.351]1.214[0.676,2.179]1.516[0.799,
2.878]0.666[0.204,2.174]1.342[0.284,6.344]患者数(例)5,6291,73
22,5724639623149102302401
234诺和龙?主要内容高血压合并2型糖尿病患者有效降糖能降低
CVD风险高血压和糖尿病常常为共病状态高血压合并糖尿病更易进展为CVD高血压合并2型糖尿病患者用药选择高血压合并2型糖尿病
的患者CKD发病率高，需监测肾功能诺和龙?是共识和指南推荐的CKD1-5期全程应用的口服降糖药高血压和糖尿病患者慢性肾脏病的发
生率均很高1.邹和群.中华肾脏病杂志.2005;21(10):575-576；2.LuB,etal.JDiabet
es&itsComplications.2008.96-103.高血压人群CKD发生率大约是非高血压的3倍中国
T2DM患者中合并CKD比例可达64%CKD64%CKD发生率(%)高血压和糖尿病是中国人群CKD的独立风险因素Z
hangL,etal.Lancet.2012;379(9818):815-22中国慢性肾脏病(CKD)流行病学调查
：纳入全国47,204名18岁以上成年居民结果显示：高尿酸血症糖尿病高血压CKD我国成年人中CKD患病率10.8%，估
计成年CKD患者1.2亿高血压和糖尿病均是导致我国成年人进展为CKD的独立风险因素高血压合并糖尿病患者更容易进展为ESRDS
imJJ,etal.JAmCollCardiol.2014.12;64(6):588-97.美国一项回顾性
(2006-2010)队列研究发现：糖尿病合并高血压更容易进展为ESRD收缩压>140mmHg时，收缩压越高，ESRD发生风险
越大收缩压(mmHg)发生ESRD的风险比<110110-120120-130130-140140-150150-
160160-170>1700.002.004.006.008.0010.0012.00高血压高血压+糖尿病
N=398,419接受降压治疗UpdateoftheKDOQIClinicalPracticeGuidelin
esforDiabetesandChronicKidneyDisease.2012肾功能不全是糖尿病患者出现低血糖的
主要原因之一低血糖风险增加肾糖异生作用减弱药物清除率降低胰岛素半衰期延长指南推荐：动态监测所有高血压和糖尿病患者
肾功能情况1.JournalofHypertension2013,31:1281–1357;2.DiabetesC
are2015;38(Suppl.1):S58–S66.肾脏推荐所有高血压患者测血肌酐并计算eGFRΙB推荐用试纸检
测所有高血压患者的尿蛋白ΙB推荐单次留尿测尿微量白蛋白并用尿肌酐进行校正ΙB2013年ESH/ESC动脉高血压管理指南
肾病筛查在1型糖尿病病程≥5年和所有2型糖尿病患者中，至少每年一次评估尿蛋白排泄量（如尿白蛋白肌酐比值，UACR）和估计肾小球
滤过率（eGFR）。2015年ADA糖尿病指南推荐等级1.MasanoriAbeetal.CurrentDrug
Metabolism,2011,12,57-69;2.廖二元主编.内分泌学.第一版.北京:人民卫生出版社,2012.
不合理选择降糖药物可加重肾功能不全某些降糖药物或其代谢产物在肾脏内蓄积导致低血糖进一步加重肾功能不全急性低血糖使
肾血流减少约22%心血管疾病合并糖尿病的患者应合理选择降糖药高颖,等.心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识.中华
内科杂志,2014,53(10):833-838心血管疾病和糖尿病患者常合并慢性肾脏病（CKD），而CKD患者应基于药物的药代
动力学特征和患者的肾功能水平综合判断，选择合适的降糖药物，并适当调整剂量，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。《心血管疾病合并
糖尿病口服降糖药物应用专家共识》应根据不同肾功能分期选择口服降糖药高颖,等.心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共
识.中华内科杂志,2014,53(10):833-838MarburyTC,etal.ClinPharmacol
Ther.2000;67(1):7-15.诺和龙?＜8%经肾脏排泄，在CKD患者体内无蓄积一项多中心、平行对照、I期临床
试验，连续7天服用诺和龙?(第1天2mg；其余2mgTid)根据肌酐清除率分3组：肾功能正常组(n=6)；轻/中度CKD组
(n=6)；重度CKD组(n=7)研究结果：各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差异血药浓度In(Cmax)(ng/m
L)p>0.05p>0.05p>0.052.82.73.13.43.23.4HasslacherC,e
tal.DiabetesCare2003;26(3):886-891.诺和龙?在CKD患者中使用的安全性研究研究对象：
N=281、年龄≥35岁的患者，平均年龄>60岁其中肾功能正常患者151名，不同程度肾功能不全患者共130名研究终点事件：
低血糖事件及降糖疗效1-4周剂量调整期继续入组前降糖药治疗3个月维持治疗期肌酐清除率（ml/m
in/1.73m2）正常>80轻度60-80中度40-6
0重度30-40极重度20-30导入期6周根据入组时肌酐清除率将患者按肾功能情况
分成5组原降糖药治疗期诺和龙?治疗期停用原药，改为诺和龙?治疗药物剂量调整标准：FPG4.4-6.1mmol/L诺
和龙?起始剂量0.5mg,最大至4mg每日3次各位老师大家好！非常感谢各位老师在百忙之中抽出时间参加我们的科室会！在今天的会
议开始之前，我想向大家介绍一下诺和诺德公司。它是世界领先的生物制药公司，历史最早可追溯至1923年。近90年来，诺和诺德不断运用先
进的生物技术完善胰岛素研究和生产手段，取得突破性进展，成为这一领域的先驱。并以不断满足患者的临床需求为己任，在胰岛素制剂领域先后推
出第2代人胰岛素制剂和第3代胰岛素类似物及胰岛素注射笔。同时又率先推出新一类的口服降糖药诺和龙以及GLP-1受体激动剂诺和力等，极
大地提高了糖尿病治疗和控制水平，改善了糖尿病患者的生活质量。各位老师好，我是诺和诺德公司的XXX，非常感谢大家给我这个宝贵
的机会，接下来的时间里我将与大家一起分享中国第二大口服降糖药品牌——诺和龙?的相关信息。主题是：肾选心视角——诺和龙?是高血压
合并糖尿病的理想口服降糖药大家好，正如标题所说，今天有幸与大家分享关于高血压合并糖尿病患者的口服降糖药物选择的注意事项，我
们都知道，糖尿病人群是一个高度异质性人群，即往往合并有多重疾病，比如心脏，肾脏疾病，这对血糖管理提出新的要求，今天主要关注高血压合
并糖尿病患者，如何从兼顾肾脏安全和心脏安全的角度正确选择口服降糖药，这也是“肾选心视角”这一标题的含义。首先让我们来了解
下高血压和糖尿病之间的关系以及高血压合并2型糖尿病患者有效降糖能降低CVD风险1988年，澳大利亚学者Gerald?Reav
en教授首次观察到很多患者的高血压、高血脂、糖尿病、肥胖存在“共病”状态，他命名为X综合征（参见：Reaven?GM.Role?o
f?insulin?in?human?disease.?Diabetes.?1988;?37:1595-1607.），也就是后来俗
称的代谢综合征。那么，在亚洲人群中是否也是如此呢？这里我们引用了一组2008年香港的队列分析数据，发现高血压人群中有55.9%患有
糖代谢异常，其中，23.7%为糖尿病，32.2%是糖尿病前期；而我们知道，香港人总的糖尿病患病率约为10%；反过来，糖尿病人群中，
合并高血压的人群有58%（亚洲人总的高血压患病率约为11%，包括糖尿病和非糖尿病患者，参见2010版《中国高血压防治指南》），这些
说明了两者伴发的趋势非常明显。国内外指南均显示高血压与糖尿病关系密切，加重各种并发症的风险，如心肌梗死、脑血管病、末梢大
血管病、视网膜病变和肾脏病变美国电子病历数据结果显示，随着随访时间的延长，高血压合并糖尿病患者较单纯高血压患者的心血管疾病风
险更高，医疗费用也更多；这提示：糖尿病增加高血压患者的心血管疾病风险和医疗费用?著名的UKPDS（英国前瞻性糖尿病研究）研究
提示：长期有效控制血糖可以有效减少糖尿病大血管和微血管并发症。1977-1991年随机化分组，到1997年20年随访结果显示所有糖
尿病终点事件减少12%，微血管病变减少25%，心肌梗死减少16%；到2007年随访30年，所有糖尿病终点事件减少9%，微血管病变减
少24%，心肌梗死减少15%。这些均提示，有效控制血糖减少并发症风险。在高血压合并糖尿病患者中，良好的血糖控制同样能减少
心血管事件。这里我们引用2009年日本人KawamoriR的Challenge-DM研究数据，在不同的终点血压分层的患者中均可
见，血糖控制越好（糖化血红蛋白约低），患者的心血管事件风险越低。首先看诺和龙?的降糖疗效，在评价常用口服降糖药降糖疗效的荟萃
分析中显示，诺和龙?降低糖化血红蛋白效果与磺脲类及二甲双胍相当，均为1.5-2.0%，明显优于阿卡波糖、那格列奈及TZD类药物。
先了解下在未经药物治疗的T2DM中联合方案与单药的比较－－3705研究，这个是研究的设计方案共432例患者，来自中国17个si
tes.入组标准：此类患者特点：以胰岛素分泌不足为主要特点，血糖异常以餐后血糖升高为主，胰岛β细胞功能较之后为好Asubje
ctmustbewithdrawnifthefollowingapplies:Pregnancyorintent
ionofbeingpregnantRecurrentandunacceptablehypoglycaemiaby
thediscretionoftheInvestigatorCan’ttoleratetheprotocol-s
pecifiedminimaldosewhichisrepaglinide1mgplusmetformin500
mgTIDforthecombinationtherapyandrepaglinide1mgTIDforth
emonotherapy,duetosevereGIsideeffectsorclinicalreasons.
Startingamedicationwhich,intheopinionoftheinvestigator,
mayconfoundtheresultsofthetrialafterrandomisation.Uncon
trolledhyperglycaemia(asguidance,fastingglucose＞15mmol/Lat
twoconsecutivemeasurements)onthemaximaldoseofthetriald
rug(s)剂量调整的标准：Theoptimalglycaemiccontrolisdefinedasfast
ingandpreprandialplasmaglucose:FPG4.4-6.1mmol/l.研究结果显示
诺和龙?单药已经能够很好的控制血糖，联合用药组效果进一步加强。诺和龙?使用剂量0.5mg起始，最大4mg/餐；单药治疗63%
的患者使用最大剂量4mg/次；联合治疗中仅33%的患者使用最大剂量4mg/次。二甲双胍始终是1-3g/天，平均1.8mg/天，并且
整个研究过程没有改变。这点证明联合治疗不仅血糖得以显著改善同时诺和龙?用量较单药减少，单药与联合治疗均无重度及夜间低血糖事件发生，
安全性更好Table5—Summaryofthemostcommonadverseevents%ofpa
tientsAdverseeventMetforminMetformin&repaglinideRepagli
nideHypoglycemia033.310
.7而且，2004年《循环》杂志上的文献还证实了诺和龙?能通过降低餐后血糖，减少血糖波动，降低IL-6,CRP等炎症因子，使
CIMT厚度减退Circulation.2004Jul13;110(2):214-9.Regressionofc
arotidatherosclerosisbycontrolofpostprandialhyperglycemiai
ntype2diabetesmellitus.EspositoK,GiuglianoD,NappoF,Mar
fellaR;CampanianPostprandialHyperglycemiaStudyGroup.PMID:
15197140IL-6和CRP为常见的炎症因子颈动脉内膜中层厚度(CIMT)增加可作为预测心血管患病及死亡率的独立危险
因素,因此,测量颈动脉IMT可作为早期动脉粥样硬化的替代指标。发表在美国心脏学会期刊杂志的研究表明瑞格列奈?使颈动脉内
膜中层厚度消退。本实验中比较了瑞格列奈与格列本脲对于颈动脉内膜中层厚度的影响。此为随机双盲175例新诊断的T2DM患者观察12个
月观察血糖与动脉粥样硬化的研究。实验结果表明，使用瑞格列奈治疗，与格列本脲相比，在更好的控制餐后血糖的同时，可以使颈动脉内膜中层
厚度减退，而格列本脲无此作用。因此可以推论：使用瑞格列奈良好的改善早相，控制餐后血糖，对动脉粥样硬化的改善有益。本研究为2型糖
尿病患者控制餐后血糖预防颈动脉粥样硬化进展提供了证据。特别是在相同HbA1c水平下（都较基线下降0.9%），餐后血糖下降比空腹血糖
下降更能有效地减小CIMT。虽然瑞格列奈的非降糖作用（目前尚不清楚）对CIMT消退的作用不能排除，这些结果提示餐后状态血糖过度波动
对血管床是有害的，餐后高血糖应该作为一个重要治疗目标。IntherepaglinidestudybyEsposito
etal1,CIMTregression(decreaseof>0.020mm)wasobservedove
ra12-monthperiod.Improvedpostprandialcontrolwithrepaglini
dewasassociatedwithdramaticreductioninCIMT.Treatmentwith
theslower-actinginsulinsecretagogueglyburideofferedbetter
controloffastingglycaemiabutlessadequatecontrolofPPG(P<
0.001)andsignificantlylessdramaticimprovementsinCIMT(P<0.
02).AmultivariateanalysiswasperformedwithCIMTasthedep
endentvariableandFPG,glucosepeaks,A1c,interleukin-6,inter
leukin-18,andC-reactiveproteinweretheindependentvariables.
Basedonmultivariateanalysis,Espositoetal.estimatedthat2
8%ofthevariabilityinCIMTwasattributabletopeakpostprandi
alglycaemia(P=0.002).Theauthorsconcludedthatcontrollingp
ostprandialhyperglycaemiaismorelikelytoimproveatherosclero
sisinthedistalcommoncarotidarterythanreducingfastinghyp
erglycaemia.1.EspositoK,GiuglianoD,NappoF,MarfellaRfo
rtheCampanianPostprandialHyperglycemiaStudyGroup.Regressio
nofcarotidatherosclerosisbycontrolofpostprandialhyperglyc
emiainType2diabetesmellitus.Circulation2004;110:214–219.
这是一项丹麦的全国性研究，评价不同口服降糖要治疗后患者的心血管死亡风险。共纳入107,806例受试者，随访时间最长达9年。图
中显示的是既往无心梗病史的患者的心血管死亡风险，可以看出，诺和龙?组与二甲双胍组的风险相当。这也提示，和二甲双胍一样，诺和龙?具有
很好的心血管安全性。除了心血管死亡风险以外，对于其他的死亡风险也必须考虑。一项回顾性分析，共纳入1998年3月-2010年
12月在3个美国退伍军人局医疗中心治疗的17,773例T2DM患者，以患者最后一年随访时的并发症做为病重程度进行校正，入组患者第一
次和最后一次访视至少相隔180天。结果显示：和二甲双胍一样，诺和龙?不增加患者的全因死亡风险。接下来我们主要了解一下高血压
合并2型糖尿病患者的用药选择。高血压及糖尿病患者均是CKD的高发人群，中山大学附属第五医院对珠海年龄在18～75岁之间的常住
人口开展的严格的随机横断面流行病学筛查显示，在2000名已接受筛查的人群中，高血压的患病率为22．42％，CKD患病率为10．28
％。高血压人群与非高血压人群比较，肾损害发生率分别为20．87％和7．43％。高血压人群CKD发生率大约是非高血压的3倍。此外
，有研究对上海的1039名2型糖尿病患者进行调查，结果显示2型糖尿病患者中，CKD的患病率高达63.9%，其中CKD1期为8.8%
，CKD2期为22.3%，CKD3-5期的患者为32.8%。中国慢性肾脏病流行病学调查：在全国47204名18岁以上成年居民
中进行。结果显示，我国成年人群中慢性肾脏病的患病率为10.8%，据此估计我国现有成年慢性肾脏病患者1.2亿。高血压和糖尿病均是导致
我国患者进展为CKD的独立风险因素美国一项回顾性队列研究，纳入2006年-2010年398,419例已接受降压治疗的高血压患
者，发现糖尿病合并高血压患者更容易进展为ESRD。当收缩压>140mmHg时,收缩压越高，ESRD发生危险性越大为什么要关
注肾功能呢？由于肾功能不全患者存在肾糖异生作用减弱、药物清除率降低、胰岛素半衰期延长等情况，从而会导致其低血糖的发生风险增加注：2013新版ESH/ESC高血压指南和2015年ADA糖尿病指南均推荐：应监测患者的肾功能情况，主要通过测量尿蛋白和计算eGFR为什么要关注肾功能呢？糖尿病患者易出现肾脏病变，同时不合理地选择降糖药物可能会加重肾功能不全。这主要是部分降糖药物从肾脏代谢，加重残余肾功能的负担；同时会导致药物在体内蓄积，导致低血糖发生。低血糖可使全身交感神经系统兴奋，使肾血管收缩、肾血流量减少，进一步加重肾功能不全。2014年发布的中国《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》指出，心血管疾病和糖尿病患者常合并慢性肾脏病（CKD），而CKD患者应基于药物的药代动力学特征和患者的肾功能水平综合判断，选择合适的降糖药物，并适当调整剂量，确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险。2014年《心血管疾病合并糖尿病口服降糖药物应用专家共识》推荐，应根据患者的肾功能分期选择合理的口服降糖药，其中诺和龙?具有良好的肾脏安全性：CKD1-5期均可使用，且无需减量。为什么诺和龙?的使用不受到肾功能减退的影响呢？这主要是只有<8%的瑞格列奈经过肾脏排泄。一项研究表明：连续7天服用瑞格列奈，根据肌酐清除率分3组：肾功能正常组n=6；轻/中度CKD组n=6；重度CKD组n=7。研究结果：各组组内比较，第1天与第7天血药浓度无统计学差别；下面这个试验是诺和龙在肾脏安全性方面的研究。这是一个多国参与的多中心（三个国家的32个中心参与本研究）、开放性的研究，评估了诺和龙在治疗伴或者不伴肾功能不全的2型糖尿病患者的安全性研究。本研究共入选了281名患者，其中肾功能正常者151名，不同程度肾功能不全者130名，按肾功能损害的程度(即肌酐清除率)分为五组。研究包括6周的导入期和3-4个月的诺和龙治疗期。在导入期期间患者继续服用以前用的降糖药，而转入诺和龙治疗期后全部改为服用诺和龙。DiabetesCare.2003Mar;26(3):886-91.Safetyandefficacyofrepaglinideintype2diabeticpatientswithandwithoutimpairedrenalfunction.HasslacherC;MultinationalRepaglinideRenalStudyGroup.图中显示的是，诺和龙?治疗期间，患者低血糖发生率与肾功能损害程度的关系。让我们看看研究结果。这两条曲线的纵坐标都是“低血糖发生率”，横坐标从左向右代表肾功能损害逐渐加重，灰色曲线代表导入期，蓝色曲线代表诺和龙治疗期。趋势分析法表明，在用其他降糖药的导入期期间(灰色)，低血糖发生率随着肾功能的减退有逐渐上升的趋势；但在诺和龙治疗期间(蓝色)，低血糖发生率并不随着肾功能的减退而上升。在诺和龙治疗期间各组的血肌酐、内生肌酐清除率都未出现显著改变。因此研究结果表明：不同程度肾功能损害的患者，使用诺和龙?并不增加低血糖的发生风险。最后总结一下本次学术分享内容：1、高血压合并糖尿病患者更易进展为CVD，有效控制血糖能降低CVD风险2、诺和龙?有效控制血糖，不增加心血管风险3、高血压合并糖尿病患者常伴有肾功能不全，需定期监测肾功能情况，依据CKD分期合理选择降糖药4、诺和龙?不经肾脏排泄，可在CKD全程安全使用 |
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