综合管理，安“心”降糖——T2DM患者心血管风险因素管理

综合管理，安“心”降糖——T2DM患者心血管风险因素管理内容321利拉鲁肽：来自临床研究的数据T2DM与心血管疾病关系密切GLP-1RA对心
血管系统的作用T2DM发病的核心机制促进CVD的发生和发展动脉粥样硬化风险脂肪组织内皮功能紊乱血管炎症细胞因子胰岛素抵抗是T2DM
的重要发病机制胰岛素抵抗和高血糖可促进高血压、血脂紊乱及高凝状态的发生，从而增加动脉粥样硬化风险FFA高血压ROSIRS-I/P
I3KROSPKC高胰岛素血症AGEGLUT-4NO高血糖胰岛素抵抗AGE/RAGEPI3K/AktSR-B甘油三酯ROSHDL
-C巨噬细胞功能紊乱PAI-I/tPA糖尿病心肌病VII,XII因子小而密集LDLPPARy纤维蛋白原泡沫细胞血小板反应
性动脉粥样硬化风险LarsRydénetal.EuropeanHeartJournal(2013)34,3035
–3087除高血糖外，心血管危险因素还包括：吸烟血脂紊乱高血压和家族史肥胖，特别是腹型肥胖2015中国2型糖尿病防治指南72%
的中国T2DM患者合并心血管危险因素3B研究：中国25,817例成人T2DM患者横断面多中心观察研究显示，72%患者伴有高血压及血
脂紊乱JiL,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.24.7%中国T2DM
患者合并心血管/脑血管疾病CVD,心血管疾病（包括稳定性心绞痛，心肌梗死，经皮冠脉成形或接受冠脉旁路手术）;CBD,脑血管疾病
（包括缺血性卒中，出血性卒中或短暂性脑缺血发作）;PVD,外周血管疾病TheAmericanJournalofMedic
ine(2013)126,925.e11-925.e22随着危险因素增多，患者发生CVD等并发症的风险增高3B研究所有变量，
P<0.001糖尿病并发症比例(%)2型糖尿病2型糖尿病+血脂紊乱2型糖尿病+高血压2型糖尿病+高血压+血脂紊乱CVD,心血管疾
病（包括稳定性心绞痛，心肌梗死，经皮冠脉成形或接受冠脉旁路手术）;CBD,脑血管疾病（包括缺血性卒中，出血性卒中或短暂性脑缺血
发作）JiL,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):925.e11-22.心血管疾病是糖尿病患者
死亡的最主要原因大庆研究：在690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群中统计死亡率和死亡原因，人群来自1986年对我国大庆地
区110,660名25~74岁成人进行的血糖筛查（大庆IGT和糖尿病研究）结果：在中国，47.5%的男性和49.7%女性糖尿病患者
死于心血管疾病糖尿病患者死亡原因-CVD占比随访23年AnY,etal.DiabetesCare.?2015Jul;3
8(7):1365-71.血糖降低可以带来的CVD风险的下降任意糖尿病相关终点事件及死亡致死性及非致死性心梗致死性及非致死性卒中全
因死亡率微血管事件21%14%12%37%14%P=0.035P<0.0001P<0.0001P<0.0001P<0.0001St
rattonIM,etal.BMJ.2000Aug12;321(7258):405-12.UKPDS研究显示，HbA
1c每下降1%，可使：收缩压每降低10mmHg带来主要心血管风险下降20%6040主要CVD事件比例风险降低(%)200-2005
101520SBP降低(mmHg)CVD,心血管疾病;SBP,收缩压.EttehadD.etal.Lancet.?
2016;387:957–967.LDL-C下降1mmol/L带来主要血管事件下降20%HOPE-3结果图与来自CTT协作组的具体
患者数据相对照HOPE-3试验在中等CVD风险的人群中评估了胆固醇联合血压降低对预防CV事件的作用降低胆固醇治疗：瑞舒伐他汀10
mgOD降压治疗：坎地沙坦16mgOD+加氢氯噻嗪12.5mgOD50%HOPE-340%30%MVE发生率的降低比例(
±1SE)20%10%当前无CVD但有发生CVD的中等风险定义为发生主要CV事件的年风险率约为1%。BP,血压;CTT,胆
固醇治疗试验;CV,心血管;CVD,心血管疾病;LDL-C,低密度脂蛋白胆固醇;MVE,主要血管事件;OD,每
日一次;RCT,随机对照试验;SE,标准误.YusufSetal.NEnglJMed2016Apr2
[Epubaheadofprint],doi:10.1056/NEJMoa1600176(supplementary
figureS18);CTTCollaborators.Lancet2005;366(9493):1267?78;CT
TCollaboration.Lancet2010;376（9753）:1670?81.0%0.51.01.52.0?10%
LDL-C降低(mmol/L)甘油三酯每降低1mmol/L主要心血管事件减少54%甘油三酯每降低1mmol/L，主要CVD事件减
少54%(95%CI5-78)所有研究参与者主要CVD事件的对数风险率01.0主要CVD事件的风险率ACCORDBIPFIEL
D-0.20.8VA-HIT-0.40.7HHSCarlson和Rosenhamer-0.60.50.20.40.60.81.0甘
油三酯降低(mmol/L)ACCORD,糖尿病患者通过降脂控制心血管风险的行动试验;BIP;苯扎贝特梗死预防研究;CI,可信
区间;CVD,心血管疾病;FIELD,糖尿病患者使用非诺贝特干预和减少事件试验;HHS,赫尔辛基心脏研究;VA-HIT,
退伍军人事务部高密度脂蛋白干预试验。NordestgaardBGandVarboA.Lancet2014;384(99
43)::626–35.体重减轻5-10%对改善CVD及其风险因素具有重要意义体重减轻5–10%的益处血压改善3CV风险减少
1血脂谱改善2CV,心血管.1.Sj?str?mLetal.NEnglJMed2004;351:2683–26
93;2.DattiloAM,Kris-EthertonPM.AmJClinNutr1992;56:320–3
28;3.DengoALetal.Hypertension2010;55:855–861.对T2DM患者多个心血管危
险因素干预能有效降低CVD风险Steno-2研究：旨在比较T2DM合并微量蛋白尿患者给予常规治疗与多因素干预的强化治疗下，对心血管
事件的影响。结果：7.8年的随访发现，多个心血管危险因素干预能使心血管风险下降达50%常规治疗P<0.001P=0.21P=0.1
9P=0.001P=0.007P=0.06强化治疗HbA1c<6.5%胆固醇<175mg/dl甘油三酯<150mg/dl收缩压<1
30mmHg舒张压<80mmHg主要复合终点：心血管原因的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管重建术及截肢GaedeP,et
al.NEnglJMed.2003Jan30;348(5):383-93.多个心血管危险因素强化干预治疗延长患者生
存期Steno-2研究：随访7.8年后，130名患者继续随访观察，所有患者均采用多重危险因素强化干预治疗，平均随访时间21.2年常
规治疗常规治疗69%死亡或CVD事件累积发生率(%)48%强化治疗强化治疗有风险的患者强化治疗807666585443常规治疗80
7865453424有风险的患者强化治疗806656494131常规治疗806140271813常规组CVD事件或死亡的中位时间为
8.0年，强化组为16.1年G?deP,etal.Diabetologia.2016;59(11):2298-307.内
容321利拉鲁肽：来自临床研究的数据GLP-1RA对心血管系统的作用T2DM与心血管疾病关系密切GLP-1:多重生理作用脑神经保
护神经新生记忆力心脏心肌收缩力心率心肌对葡萄糖的摄取缺血诱导的心肌损害肝脏糖原储存DPP-4HisAlaGluGlyThrPheT
hrSer胃肠道动力AspValGLP-1Ser胰腺新的β细胞形成β细胞凋亡胰岛素生物合成LysAlaAlaGlnGlyGluL
euTyrSer脂肪细胞葡萄糖摄取脂肪分解GluPheLysIleAlaTrpValGlyArgLeuGly骨骼肌葡萄糖摄取肾脏尿
钠排泄血管内皮依赖性血管扩张DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素样肽-1MeierJJ.NatRevE
ndocrinol.2012;8(12):728–42.打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命——GLP-1RA的可能性血糖血脂
血压体重2015中国2型糖尿病防治指南打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命——GLP-1RA的可能性血糖血脂血压体重2015
中国2型糖尿病防治指南利拉鲁肽可以降低T2DM患者HbA1c达1.6%LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁
肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性联合MET+TZDLEAD-4联合MET+SULEAD-5联合MET±SULEAD-6单药LEA
D-3?联合METLEAD-2?联合SULEAD-1?联合METLira–DPP48.58.88.78.58.48.38.68.
78.48.58.68.48.38.18.28.18.48.48.5格列美脲格列美脲罗格列酮安慰剂甘精胰岛素西格列汀艾塞纳肽基线H
bA1c变化(%)利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mgLira,利拉鲁肽;MET,二甲双胍;S
U,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类全部患者,除?之前接受饮食和运动控制的患者;?之前接受OAD单药治疗的患者;
与对照相比具有显著差异Marreetal.DiabetMed.2009;26;268–278(LEAD-1);Nau
cketal.DiabetesCare.2009;32;84–90(LEAD-2);Garberetal.La
ncet.2009;373:473–481(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare.200
9;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia.2009;
52:2046–2055(LEAD-5);Buseetal.Lancet.2009;374:39–47(LEAD-6
);Pratleyetal.Lancet.2010:375;1447–1456(liravs.sita).利拉鲁肽
低血糖发生率低LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性利拉鲁肽1.2mg联
合MET+TZDLEAD-4联合MET+SULEAD-5联合MET±SULEAD-6单药LEAD-3联合METLEAD-2联合S
ULEAD-1联合METLira–DPP4利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂甘精胰岛素艾塞纳肽西格列汀轻度低血糖事件数
/人-年Lira,利拉鲁肽;MET,二甲双胍;SU,磺脲类;TZD,噻唑烷二酮类Marreetal.Diabe
tMed2009;26;268–78(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare2009;32
;84–90(LEAD-2);Garberetal.Lancet2009;373:473–81(LEAD-3);
Zinmanetal.DiabetesCare2009;32:1224–30(LEAD-4);Russell-Jon
esetal.Diabetologia2009;52:2046-2055(LEAD-5);Buseetal.La
ncet2009;374:39–47(LEAD-6);Pratleyetal.Lancet2010;375:1447
–56(LIRA-DPP4i)打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命——GLP-1RA的可能性血糖血脂血压体重2015中国2型
糖尿病防治指南巨自噬(beclin;LCB-ll)GLP-1对血脂的影响－直接机制DNL(SREBP-1c,SCD-1)脂肪酸
摄取(FABP,FATP)作用于肝脏细胞：增加肝脏β氧化、减少脂肪形成及脂肪酸的摄取，从而降低肝脏脂肪变性增加巨噬作用、增加胆固
醇的清除而最终降低VLDL的形成白点表示肝脏脂肪堆积LDLVLDL残留乳糜微粒GLP-1R?FFAGLP-1作用于肠道细胞：在肠道
细胞水平上通过调节胆固醇及脂肪酸摄取及转运的相关基因而调节脂质的吸收及乳糜微粒的合成GLP-1R?L-cell胰脂肪酶？吸收?TG
MAG+FAA)Diabeticdyslipidemiaistheresultofbothintestinalan
dhepaticlipoproteinoverproduction.Intestinalchylomicronover
productionresultsintheformationofatherogenicchylomicronrem
nants.Thehepaticuptakeofchylomicronremnants,alongsideenha
ncedDNLandincreasedFFAfluxtotheliver,resultsinhepatics
teatosisandinflammation.Enhancedhepaticlipidaccumulationre
sultsinVLDLoverproduction,whichleadstotheformationofathe
rogenicsdLDL.ImpairedintestinalGLP-1secretionisobservedal
ongsidethedevelopmentofinsulinresistanceand,thus,diabetic
dyslipidemia.FarrS,etal.CardiovascHematolDisordDrugTarget
s.2014;14(2):126-36.β氧化(AMPK;PPARα)胆固醇清除(ABCA1;ABCG1,5,8)GL
P-1对血脂的影响－间接机制通过胰岛素的作用：GLP-1刺激胰腺分泌胰岛素，后者可抑制脂肪细胞脂解，导致游离脂肪酸水平下降，从而降
低肠道乳糜微粒产生抑制胃排空：GLP-1通过抑制胃排空，减少肠道甘油三酯吸收，从而减少乳糜微粒产生作用于肠道交感神经信号：GLP-
1通过作用肠道交感神经信号而抑制甘油三酯吸收，干扰涉及脂肪生成及甘油三酯储存的相关基因表达，减少乳糜微粒形成FarrSand
AdeliK.CurrOpinLipidol.2012Feb;23(1):56-61.利拉鲁肽降低空腹胆固醇和甘油三酯
水平LEAD1–6:荟萃分析总胆固醇低密度脂蛋白胆固醇甘油三酯????较基线的变化(%)LEAD系列
研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性p<0.01;p<0.0001;所
有结果均提示较基线有显著降低；??提示结果较基线显著增高FonsecaVAetal.InternationalDia
betesFederation21stWorldDiabetesCongress,4–8December2011,
Dubai,UAE.利拉鲁肽1.8mgN=1496罗格列酮N=219格列美脲N=467甘精胰岛素N=225艾塞纳肽N=21
0西格列汀N=201利拉鲁肽降低餐后甘油三酯水平一项为期3周的随机双盲安慰剂对照的交叉研究，20例单纯饮食运动或单药/多种口服药（
二甲双胍、磺脲类、格列奈类）治疗的T2DM患者随机分为利拉鲁肽组（每周剂量递增从0.6-1.8mg/d）及安慰剂组，比较两组对餐后
血脂的影响结果显示：进食富含脂肪餐试验后，利拉鲁肽能显著降低T2DM患者餐后甘油三酯水平，该作用独立于胃排空4.03.02.0AU
C0–8h治疗比值:0.72(95%CI0.62to0.83)P=0.0004甘油三酯(mmol/L)1.00.001
2345678餐后时间(h)数据为均值±SEM。AUC,曲线下面积;CI,可信区间;SEM,均值的标准误.Hermanse
nKetal.DiabetesObesMetab2013;15:1040–1048.安慰剂利拉鲁肽1.8mg打破
2型糖尿病患者心血管疾病的宿命——GLP-1RA的可能性血糖血脂血压体重2015中国2型糖尿病防治指南GLP-1通过ANP依
赖性途径降低收缩压心房钠尿肽（ANP）依赖性途径GLP-1通过作用于心房心肌细胞上的GLP-1受体，增加cAMP水平而促进Epac
2膜转位，从而介导ANP从大致密中心囊泡的释放ANP通过cGMP介导使平滑肌细胞松弛，且ANP促进肾脏排出尿钠增多，最终导致血压下
降GLP-1RALDCVcAMPcGMPEpac2平滑肌舒张ANP血压降低平滑肌尿钠排泄肾心肌细胞(心房)Na+cAMP：cyc
licadenosinemonophosphate，环腺苷一磷酸；Epac2:exchangeproteindirect
lyactivatedbycAMP2，被cAMP2直接激活的交换蛋白，又称为Rapguaninenucleotide
exchangefactor4(Rap鸟嘌呤核苷酸交换因子4)；cGMP：cyclicguanosinemonophos
phate，环鸟苷一磷酸；LDCV：largedensecorevesicle，大致密核心囊泡KimM,etal.N
atMed.2013May;19(5):567-75.LEAD试验中利拉鲁肽对SBP的降低效应LEAD系列研究是利拉鲁肽全球
的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性–1.4mmHg–2.6mmHg–3.3mmHg数据为对ITT
人群的末次观测值结转，表示为最小二乘均数±可信区间;对6项随机临床试验(LEAD1–6)的患者水平汇总分析.ITT,意向治
疗;SBP,收缩压.FonsecaVAetal.JDiabetesComplications2014;28:39
9–405.打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命——GLP-1RA的可能性血糖血脂血压体重2015中国2型糖尿病防治指南利拉鲁
肽可减轻T2DM患者的体重LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究计划，验证利拉鲁肽治疗2型糖尿病的有效性和安全性利拉鲁肽1
.2mg联合MET+TZDLEAD-4联合MET+SULEAD-5联合MET±SULEAD-6单药LEAD-3联合METLEA
D-2联合SULEAD-1联合METLira–DPP4利拉鲁肽1.8mg格列美脲罗格列酮安慰剂甘精胰岛素体重变化(kg)
艾塞纳肽西格列汀与对照相比，具有统计学差异。SU,磺脲类药物;MET,二甲双胍;TZD,噻唑烷二酮
类；DPP4,二肽基肽酶-4;MarreMetal.DiabetMed2009;26:268–278(LEAD-
1);NauckMetal.DiabetesCare2009;32:84–90(LEAD-2);GarberA
etal.Lancet2009;373:473–481(LEAD-3);ZinmanBetal.Diabete
sCare2009;32:1224–1230(LEAD-4);Russell-JonesDetal.Diabeto
logia2009;52:2046–2055(LEAD-5);BuseJBetal.Lancet2009;374:
39–47(LEAD-6);PratleyREetal.Lancet2010;375:1447–1456(LIRA
–DPP-4).打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命——GLP-1RA的可能性血脂血压血糖体重动脉粥样硬化2015中国2型糖尿
病防治指南心血管系统中GLP-1R表达及作用ATRIA心率GLP-1(7-36)作用于心房GLP-1R，心率增快；作用于血管(包括
冠状血管)平滑肌细胞GLP-1R，抑制平滑肌增殖，使血流增加，葡萄糖摄取增加，氧化应激降低GLP-1(9-36)及GLP-1(28
-36)作用于血管(包括冠状血管)内皮细胞线粒体，增加NO生成，血流量增加GLP-1(7-36)GLP-1R内皮细胞冠脉系统血管平
滑肌细胞血流GLP-1(9-36)GLP-1(7-36)GLP-1(9-36)DPP-4GLP-1(28-36)GLP-1(7-3
6)线粒体EC血流GLP-1(7-36)糖摄取SMCGLP-1R氧化应激UssherJRandDruckerDJ.Cir
cRec.2014May23;114(11):1788-803.GLP-1通过直接间接途径减少动脉粥样硬化斑块CD36炎症
NOROS炎症增殖血管平滑肌细胞巨噬细胞泡沫细胞脂肪内皮细胞大脑肠道ApoB48TAG分泌FFA分泌GLP-1食欲ApoB:
载脂蛋白-B;TAG:三酰甘油;FFA:游离脂肪酸;NO:一氧化氮;ROS:活性氧JohnR,etal.E
ndocrRev.2012Apr;33(2):187–215.活性GLP-1具有抗动脉粥样硬化作用，可预防损伤进展stu
?????p<0.05,?p<0.005and?p<0.000117周龄雄性Apoe-/-小鼠主动脉仅有轻度动脉粥样硬化
损伤(图a,g,m)，而在21周时损伤明显加重(图b,h,n)活性GLP-1治疗4周主动脉根部动脉粥样硬化损伤面积明显减轻(图c,
s)并抑制斑块大小(图i,t)和巨噬细胞浸润(图o,u)，而非活性GLP-1治疗则未带来上述改善油红O染色抗MOMA2抗体染色:
动脉粥样硬化损伤:动脉粥样硬化斑块GLP-1(7-36)：GLP-1活性形式GLP-1(9-36)：GLP-1失活形式Nagas
himaM,etal.Diabetologia.2011;54(10):2649-59.利拉鲁肽抑制小鼠早期、低负荷
动脉粥样硬化病变的进展研究在早期、低负荷动脉粥样硬化病变的ApoE–/–小鼠中进行，使用安慰剂，利拉鲁肽或利拉鲁肽+Ex-9治疗4
周内膜:中膜比值(IMR)脂肪沉积病变发展N=13?16N=6?10中膜中膜内膜内膜中膜安慰剂利拉鲁肽+Ex-9利拉鲁肽主动脉弓
的苏木精伊红染色在主动脉弓进行的IMR分析在主动脉进行的油红O染色单因素方差分析中，与溶剂相比，p<0.05；数据为均值±S
EM；ApoE–/–,载脂蛋白E敲除;ANOVA,方差分析;Ex-9,艾塞纳肽-9（GLP-1R阻断剂）;SEM,均
值的标准误GaspariTetal.DiabVascDisRes2013;10:353?360.肠促胰素治疗改善T
2DM患者的斑块稳定性指标研究纳入52名T2DM患者，其中24名接受肠促胰素类药物（包括GLP-1RA和DPP-4i，平均治疗26
月）和30名非糖尿病患者，均接受颈动脉内膜切除术炎症氧化应激胶原含量?28.26.194.63.561.419.1?1.
39.7?23.9当前使用肠促胰素患者(N=24)从未使用过肠促胰素的患者(N=28)非糖尿病对照(N=30)与从未使用肠促胰
素的患者相比，p<0.05;?与当前使用肠促胰素患者组相比，p<0.05动脉粥样硬化斑块来自接受颈动脉内膜切除术的患者；患者包括
无糖尿病患者和接受或不接受肠促胰素治疗的T2DM患者。TNF-α,肿瘤坏死因子-α;T2DM,2型糖尿病。Balestrie
riMLetal.Diabetes2015;64:1395?1406.打破2型糖尿病患者心血管疾病的宿命——GLP-
1RA的可能性血脂血压血糖体重动脉粥样硬化对心脏直接保护2015中国2型糖尿病防治指南GLP-1直接作用于心肌GLP-1R，抑制
心肌细胞凋亡：P<0.05vs.对照、GLP-1和Rp-cAMPS体外培养啮齿类动物HL-1心肌细胞，并使用星孢菌素
(staurosporine，175nM)诱导其凋亡，观察GLP-1(100nM)对心肌细胞凋亡的影响研究发现：GLP-1可以通过
GLP-1R，抑制心肌细胞凋亡，主要受PI3K通路调控ST-+++++GLP-1--++++U0126---+--Wortmann
in----+-Rp-cAMPS-----+U-0126(10-6M):ERK1/2通路抑制剂Wortmannin(10-6M)
:PI3K通路抑制剂Rp-cAMPS(10-5M):cAMP相关通路抑制剂Wortmannin:渥曼青霉素；PI3K：磷脂酰
肌醇-3-羟激酶；ERK1/2：?细胞外信号调节激酶1/2；cAMP：环磷酸腺苷RavassaS,etal.AmJPhy
siolHeartCircPhysiol.2011Apr;300(4):H1361-72.在LAD动脉结扎术后小鼠中，利拉
鲁肽可减少梗死面积，并提高小鼠生存率雄性C57BL/6小鼠给予利拉鲁肽或安慰剂每日两次治疗7天，随后给予冠状动脉结扎心脏破裂导致的
死亡p<0.05LAD,左前降支;MI,心肌梗死Noyan-AshrafMetal.Diabetes2009;58
:975–983.利拉鲁肽改善ST段抬高心梗患者的左室功能92名ST段抬高心梗患者在PCI术前30分钟分别给予利拉鲁肽1.8m
g或安慰剂治疗，并于术后维持治疗7天（0.6mg2日，1.2mg2日，1.8mg3日），3月后观察患者左室功能治疗前和治疗3
个月后的LV射血分数757065605550射血分数(%)454035ETD(95%CI):+4.1%(+1.1%to
+6.9%)P<0.001302520基线3个月对照组基线3个月利拉鲁肽组CI,可信区间;ETD,估计治疗差异;LV,
左心室;PCI,经皮冠脉介入;STEMI,ST段抬高型心肌梗死ChenWR,etal.AmHeartJ.20
15;170:845?54利拉鲁肽改善非ST段抬高心梗患者的左室功能90名非ST段抬高心梗后患者分别给予利拉鲁肽或安慰剂治疗7天（
0.6mg2日，1.2mg2日，1.8mg3日），3月后观察患者左室功能指标安慰剂组(n=45)安慰剂组改变利拉鲁肽组
(n=45)利拉鲁肽组改变P值基线3月后基线3月后左室射血分数（%）47.7±5.152.6±5.7+5.1(+0.4to+
8.8)47.2±5.157.2±6.2+9.8(+3.1to+15.9)0.009左室舒张末期直径（mm）46.3±7.24
5.9±7.7-0.5(-1.2to+0.3)46.5±6.145.2±5.8-1.2(-2.7to+1.1)0.11左室
收缩末期直径(mm)35.1±6.933.7±5.7-1.5(-2.5to-0.9)35.2±6.532.7±4.9-2.5(
-3.7to-0.8)0.03左室质量(g)185.8±43.4149.7±28.1-36.2(-45.1to-26.7
)190.1±45.2150.6±26.8-40.1(-65.4to-24.2)0.25左室舒张末期容量(mL)96.4±1
5.594.2±14.2-1.5(-3.8to+1.5)96.5±16.293.5±13.5-2.8(-5.9to+1.1
)0.16左室收缩末期容量(mL)51.3±14.145.5±13.2-6.0(-8.8to-3.0)51.0±14.940.
7±13.1-10.7(-15.7to-5.3)0.04SV(mL)45.1±12.349.0±10.3+4.1(+1.2
to+6.0)45.4±12.453.5±13.1+8.0(+3.3to+13.4)0.02E/A0.72±0.290.93
±0.44+0.21(+0.12to+0.30)0.74±0.310.99±0.37+0.26(+0.13to+0.47)
0.13数值以平均值±标准差表示SVstrokevolume,E/AE-wavepeakvelocity/A-wa
vepeakvelocityratioChenWRetal.Endocrine2015;Epubaheado
fprint,doi:10.1007/s12020-015-0798-0.小结：GLP-1RA对心血管系统具有多方面的保护作
用体重血压血脂血糖通过体重控制降低心血管风险葡萄糖依赖性的降低血糖，低血糖少心房钠尿肽(ANP)依赖性途径，降低血压通过间接及直接
的作用机制，降低空腹及餐后血脂水平动脉粥样硬化对心脏直接保护抗动脉粥样硬化作用减少心肌凋亡，保护缺血损伤后心脏2015中国2型糖
尿病防治指南内容312利拉鲁肽：来自临床研究的数据GLP-1RA对心血管系统的作用T2DM与心血管疾病关系密切利拉鲁肽对主要不良心
血管事件的影响该荟萃分析纳入了利拉鲁肽在体重管理研究(n=5908)及T2DM研究(n=8259)的26项2、3期随机对照研究。M
ACE定义为心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中患者基线资料主要不良心血管事件基线资料体重管理(n=5908)2型糖尿病(n
=8259)平均年龄(岁)46.9(12.0)56.1(10.1)BMI(kg/m2)37.6(6.3)29.8(5.
7)女性(%)71.343.3人种/种族(%)白人85.358.2黑人/非裔美国人9.83.9亚裔2.933.2美国印
第安人/阿拉斯加土著0.20.1夏威夷土著/太平洋岛民0.2<0.1其他1.64.6CVD病史(%)9.013.3IanD
Catersonetal.Circulation.2015;132:A12630利拉鲁肽对主要不良心血管事件的影响研究结
果：相比对照组，利拉鲁肽在体重管理研究中主要不良心血管事件(MACE)的HR为0.45[0.18;1.10]，而在T2DM研究
中MACE的HR为0.64[0.35,1.15]体重管理+T2DM研究的分析显示，利拉鲁肽能较对照组有效降低MACE，HR0
.57[0.35,0.94]体重管理2型糖尿病体重管理+2型糖尿病NNN主要研究终点10/1026/2336/33非致死
性心梗5/517/1422/19非致死性卒中4/39/813/10心血管死亡2/20/52/7noeventswithlira
glutide风险比(95%CI)风险比(95%CI)风险比(95%CI)N：利拉鲁肽/对照组，numberofM
ACEcontributingtotheanalysisIanDCatersonetal.Circulation
.2015;132:A12630利于利拉鲁肽利于利拉鲁肽利于利拉鲁肽利于对照利于对照利于对照LEADER:全球大型心血管安全性
研究利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估(LEADER)IIIb期多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期
随访的临床研究9340例随机化的受试者分布在32个国家的410个LEADER研究中心MarsoSPetal.NEng
lJMed2016.DOI:10.1056/NEJMoa1603827LEADER证实利拉鲁肽心血管安全性美国当地时间2
016年6月13日，76届美国糖尿病协会(ADA)科学年会正式公布LEADER结果，同时在新英格兰医学杂志(NEJM)上在线发表总
结糖尿病与心血管疾病具有密切相关性，糖尿病患者往往具有各种心血管危险因素，从而导致其心血管死亡率高GLP-1RA具有降糖、降压、改
善血脂、抗动脉粥样硬化等多重作用，从而带来良好的心血管获益临床证据显示，利拉鲁肽治疗能带来良好的心血管结局谢谢！本讲题主要介绍2
型糖尿病与心血管疾病的关系及GLP-1RA利拉鲁肽对心血管系统及心血管风险因素的作用。第一部分：T2DM与心血管疾病关系密切2型糖
尿病和CVD具有相同的病理生理基础——胰岛素抵抗。胰岛素抵抗和高血糖可促进高血压、血脂紊乱及高凝状态的发生，从而增加动脉粥样硬化风
险依据中国2型糖尿病防治指南，心血管危险因素除糖尿病外，还包括血脂紊乱，高血压和家族史，肥胖特别是腹型肥胖和吸烟等。在中国，大量T
2DM患者合并其他的心血管危险因素。由北京大学人民医院纪立农教授牵头进行的3B研究，纳入中国25,817例成人T2DM患者横断面多
中心观察研究显示，72%患者伴有高血压和/或血脂紊乱 依据3B研究统计结果，14.6%T2DM患者合并心血管疾病，10.1%患者
合并脑血管疾病，1.5%患者合并外周血管疾病3B研究还表明：随着心血管危险因素增多，患者发生包括冠心病，脑卒中在内的一系列并发症的
风险随之增加大庆研究是在中国人群中进行的糖尿病预防领域里程碑式的研究。在对大庆地区690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群
随访23年后发现，心血管疾病是导致中国糖尿病患者死亡的最主要原因。由心血管疾病导致死亡的比例在男性和女性患者中，分别高达47.5%
和49.7%。与既往在西方人群中进行的研究结果一致。UKPDS研究显示，HbA1c每下降1%，可使全因死亡下降14%，心肌梗死下
降14%，卒中下降12%，微血管事件下降37%，任意糖尿病相关终点事件及死亡下降21%。这证明了控制血糖带来的心血管获益。有许多研
究也证实了控制血压带来的心血管获益，2016年发表在柳叶刀杂志上的荟萃分析表明，收缩压每降低10mmHg带来主要心血管风险下降20
%LDL-c（低密度脂蛋白胆固醇）升高同样是心血管的独立风险因素。通过治疗，使LDL-C下降1mmol/L带来主要血管事件下降20
%。通过对大型RCTs的荟萃分析表明，甘油三酯每降低1mmol/L，主要心血管事件减少54%体重减轻5-10%对改善CVD及其风险
因素也具有重要意义上述研究表明，单独干预1个危险因素能带来一定程度的心血管获益，而steno-2研究证实了对T2DM患者给予多因素
干预所带来的获益。在该研究中，患者被分为两组，分别给予常规治疗或多因素干预的强化治疗。在随访7.8年后，可以看到强化治疗组的血糖、
血脂、血压水平均明显低于对照组（左图），而主要复合终点（定义为：心血管原因的死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管重建术及截肢）的
风险在强化治疗组显著下降53%（右图）。Patientsreceivingintensivetherapyalsohad
asignificantlylowerriskofcardiovasculardisease(hazardrat
io,0.47;95percentconfidenceinterval,0.24to0.73),?Theprim
aryendpointofthisopen,paralleltrialwasacompositeofdea
thfromcardiovascularcauses,nonfatalmyocardialinfarction,no
nfatalstroke,revascularization,andamputation.?2016年steno-2研究组
进一步公布了后续随访结果，提示：多因素强化干预使患者死亡率下降，生存期延长（强化治疗组中位生存期16.1年，常规治疗组8年）21.
2年随访结果：强化多因素干预组延长平均生存时间至少7.9年强化多因素干预组延长死亡/首次CVD事件的发生时间8.1年强化多因素干预
组降低全因死亡风险，且主要源自对CVD发生风险的下降Attheendoffollow-up,38(48%)ofth
eoriginalintensive-therapypatientshaddiedcomparedwith55(
69%)ofconventional-therapypatients.Mediansurvivaltimeinth
econventional-therapygroupwas13.3years,andthedifferencei
nmediansurvivaltimeafterrandomisationwasthereforeatleast
7.9years(95%CI2.2,9.6years)。左图未能计算出中位死亡时间，因强化组到最后死亡率低于50%
右图文中并未给出具体的死亡率，原文是这样描述：theobservedmediantimetofirstCVDeven
tordeathwas8.0yearsintheconventional-therapyand16.1year
sintheintensive-therapygroup;adifferenceof8.1years(95%
CI4.0,12.6years)第二部分：GLP-1RA对心血管系统的作用GLP-1具有多重生理作用，带来除血糖降低外的胰腺
外获益。而该机制为糖尿病患者的多重心血管风险因素的综合管理提供可能性接下来，我们逐一浏览GLP-1RA对每个主要心血管风险因素的作
用和影响1.血糖LEAD系列研究是利拉鲁肽全球的3期临床研究，供有6个研究组成，从利拉鲁肽单药治疗，到与一个药物联合及多个药物联
合，与多种活性对照药进行比较，验证利拉鲁肽的治疗2型糖尿病的有效性和安全性。我们可以看到LEAD1-6研究中，利拉鲁肽不论在何种治
疗方案中均可以显著的降低2型糖尿病患者的血糖水平，最高可降1.6%。CE_CoreEfficacy/Safety利拉鲁肽在有效降
糖同时低血糖发生率低。Basedontheglucose-dependentstimulationof胰岛素分泌,t
reatmentwithliraglutidewouldbeexpectedtobeassociatedwith
alowriskofhypoglycaemia.Withregardtominorhypoglycemice
vents,asignificantincreasevs.placebowasonlyobservedinth
eSUadd-onstudyatthe1.2mgdoseandintheLEAD-4studyatt
hehighdose.Comparedtoactivecomparator,instudieswherelir
aglutidewasnotcombinedwithanSU,asignificantlylowerrisk
ofminoreventswasobserved,asseeninthemonotherapystudy–
LEAD-3,andinthemetforminadd-onstudy–LEAD-2.Therewasas
ignificantlyhigherriskofhyposintheSUaddonstudyLEAD-1b
utnotinthemet+SUaddonstudyLEAD-5vs.insulinglargine.Maj
orhypos:Therewerenoepisodesofmajorhypoglycaemiainthecon
trolgroups.Insubjectsrandomisedtoliraglutide,ninesubjects
reportedtenepisodesThemajorityoftheepisodeswereseenin
theSUadd-onstudies.Oneeventrequiredhospitalisation(onan
SUbackgroundtherapy).Threeadditionalepisodeswereobservedin
themetforminadd-onstudiesand,here,onesubjectwastreated
withinsulin,andtheothersubjecthadanICHandonesubjectre
coveredimmediatelywithoutcarbohydrateadministration(1842ear
lywithdrawal;met+1.8mgliraglutide):2.血脂GLP-1通过直接作用于肝脏细胞和肠
道细胞而对血脂产生直接影响。GLP-1decreasespostprandialintestinalchylomicron
production,therebyreducingtheformationofatherogenicchylom
icronremnants.Thismayoccurviaareductioninpancreaticlipa
seactivitytolimitFAabsorption,therebyimpairingchylomicron
formation.Alternatively,thismaybeadirecteffectofGLP-1R
stimulationonthesurfaceofenterocytes.Intheliver,GLP-1en
hancesβ-oxidationanddecreasesbothDNLandFAuptaketoreduce
hepaticsteatosis.Additionalmechanismsinvolvingenhancedmacr
oautophagyandincreasedcholesterolclearancebyGLP-1mayalso
playaroleandultimatelyleadtodecreasedVLDLproduction.How
ever,thepresenceofahepaticGLP-1Rremainscontroversial.Ove
rall,itappearsthatGLP-1mayacttodecreasebothpostprandial
andfastingdyslipidemiaassociatedwiththemetabolicsyndrome.
根据细胞内底物进入溶酶体腔的方式不同，细胞自噬可分为大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)
和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy,CMA)三种方式。巨自噬“Macroautopha
gy”（以下简称自噬），或“自食”，是一种保留的细胞通道，其控制蛋白质和细胞器的降解，并在（生物机体）的生存，发展和动态平衡中起着
一种基本的作用。Macroautophagy(hereafterautophagy),or‘self-eating’,i
saconservedcellularpathwaythatcontrolsproteinandorganell
edegradation,andhasessentialrolesinsurvival,developmenta
ndhomeostasis.Autophagyisalsointegraltohumanhealthandis
involvedinphysiology,development,lifespanandawiderangeo
fdiseases,includingcancer,neurodegenerationandmicrobialinf
ection.Althoughresearchonthistopicbeganinthelate1950s,
substantialprogressinthemolecularstudyofautophagyhastake
nplaceduringonlythepast15years.GLP-1还通过间接机制对血脂产生影响。通过对LEAD
1-6研究的荟萃分析表明，利拉鲁肽治疗可以降低胆固醇和甘油三酯水平3.血压GLP-1通过ANP依赖性途径降低收缩压Rapgu
aninenucleotideexchangefactor(GEF)4?(RAPGEF4),alsoknownas
?exchangeproteindirectlyactivatedbycAMP2?(EPAC2)isa?prote
in?thatinhumansisencodedbythe?RAPGEF4gene.[3][4][5]Epac2is
atargetof?cAMP,amajor?secondmessenger?invariouscells.Epa
c2iscodedbytheRAPGEF4gene,andisexpressedmainlyinbrain
,neuroendocrine,andendocrinetissues.[6]?Epac2functionsasa
guaninenucleotideexchangefactorfortheRas-likesmallGTPase
RapuponcAMPstimulation.[6][7]?Epac2isinvolvedinavarietyo
fcAMP-mediatedcellularfunctionsinendocrineandneuroendocrin
ecellsandneurons.LEAD系列研究中观察到，利拉鲁肽治疗可使2型糖尿病患者收缩压降低2.6-3.3mmHg。
4.体重利拉鲁肽对2型糖尿病患者的体重的减轻作用在多个研究中得到证实GLP-1RA除了对改善心血管风险因素有一定作用外，对血管和
心脏也有直接作用。首先来看GLP-1RA对血管的作用许多研究表明GLP-1受体激动剂对心肌产生直接的作用，但许多种族的心室肌不表达
GLP-1受体。在成年鼠的研究发现心房可见GLP-1受体的表达，主要在窦房结。心室未见表达。该图总结了GLP-1减少动脉粥样硬化斑
块，保护血管的直接和间接途径。其中，直接途径主要包括增加血管内皮细胞的NO产生，降低ROS及炎症反应；抑制血管平滑肌细胞的增殖和抑
制巨噬细胞中泡沫细胞的形成（通过降低CD36蛋白表达及降低胆固醇酯化的堆积）。Antiatheroscleroticpotent
ialofGLP-1action.ThedirectactionsofGLP-1onbloodvessels
andmacrophagesandontheregulationofplasmalipidprofilesm
ayimpactthedevelopmentand/orprogressionofatheroscleroticp
laques.GLP-1增加内皮细胞的NO产生，降低ROS及炎症反应抑制血管平滑肌细胞的增殖抑制巨噬细胞中泡沫细胞的形成（通过降低
CD36蛋白表达及降低胆固醇酯化的堆积）降低肠道三酰甘油的吸收，从而降低ApoB-48的产生，减少游离脂肪酸（FFA）水平Rats
infusedwithGLP-1(20pmol/kgmin)viathejugularveinfor6hexhi
bitedareductionintriacylglycerol(TAG)absorption,decreasedi
ntestinallymphflow,andreducedintestinalapolipoproteinB-48(
ApoB-48)productionAtheroscleroticlesionsIn17-week-oldApoe?/?
mice,mildatheroscleroticlesionswereobservedintheproximal
portionoftheaorta(Fig.1a,g,m).Atheroscleroticlesionswe
resignificantlydevelopedin21-week-oldApoe?/?mice(Fig.1b,
h,n).InfusionofGLP-1(7–36)amide(activeform)for4weeksrem
arkablyreducedthesurfaceareasoftheatheroscleroticlesions
(p<0.0001;Fig.1c,s),andsuppressedtheatheromatousplaquesi
ze(p<0.005;Fig.1i,t),andmacrophageinfiltration(p<0.005;Fi
g.1o,u)intheaorticroot.Thecurrentstudyaimedtodetermine
theinvivoeffectof利拉鲁肽onprogressionofatheroscleroticvas
culardiseaseintheapolipoproteinE-deficient(ApoE?/?)mousem
odelandidentifyunderlyingmechanismsresponsible.利拉鲁肽treatme
ntinhibitedprogressionofearlyonset,low-burdenatherosclerot
icdiseaseinapartiallyGLP-1R-dependentmannerintheApoE?/?
mousemodel.Inaddition,利拉鲁肽treatmentinhibitedprogressionof
atheroscleroticplaqueformationandenhancedplaquestability,
againinapartiallyGLP-1R-dependentmanner该研究纳入52名T2DM患者，其中22名接
受肠促胰素类药物（包括GLP-1RA和DPP-4i，平均治疗26月）和30名非糖尿病患者，均接受颈动脉内膜切除术，结果发现，和未使
用过肠促胰素的糖尿病相比，使用肠促胰素治疗的患者颈动脉内膜炎症和氧化应激水平更低，胶原含量更高。提示肠促胰素对血管的保护作用。Pl
aqueswereobtainedfrom52type2diabeticand30nondiabeticpa
tientsundergoingcarotidendarterectomy.Twenty-twodiabeticpat
ientsweretreatedwithdrugsthatworkontheincretinsystem,GL
P-1受体激动剂,and二肽基肽酶-4inhibitorsfor2668monthsbeforeunderg
oingtheend-arterectomy.最后我们来看肠促胰素对对心脏的直接保护作用动物研究发现，GLP-1通过受体依赖
的途径抑制心肌细胞凋亡该研究为301医院陈韵岱教授等进行的研究，纳入92名ST段抬高心梗患者，在接受PCI术前30分钟分别给予利拉
鲁肽1.8mg或安慰剂治疗，并于术后维持治疗7天（0.6mg2日，1.2mg2日，1.8mg3日），3月后观察患者左室功能。
结果发现：利拉鲁肽显著改善ST段抬高心梗患者的左室射血分数。InSTEMIpatients:Studytreatment
wascommencedintheambulance30minutesbeforeintervention(1.
8mg)andmaintainedfor7daysaftertheprocedure(0.6mgfor2
days,1.2mgfor2days,followedby1.8mgfor3days).Non-STEM
I:Afteradmission,thepatientsweretreatedwith0.6mg利拉鲁肽每日
一次for2days,then1.2mg利拉鲁肽foranother2days,followedby1.8mg利拉鲁肽for3daysInWMtrials(n=20events),thehazardratio(HR)[95%confidenceinterval(CI)]forMACE(liraglutide/comparator)was0.45[0.18;1.10](Figure1A).InT2Dtrials(n=49events),theHRwas0.64[0.35,1.15](Figure1A).FortheWM+T2Danalysis(n=69events),theHRwas0.57[0.35,0.94](Figure1B).InapooledanalysisofWM+T2Dtrials,MACEwassignificantlylowerinpatientstreatedwithliraglutide.Thededicatedcardiovascularoutcomestrial,LEADER,willprovidefurtherinsightsintothecardiovascularsafetyofliraglutide.http://circ.ahajournals.org/content/132/Suppl_3/A12630InWMtrials(n=20events),thehazardratio(HR)[95%confidenceinterval(CI)]forMACE(liraglutide/comparator)was0.45[0.18;1.10](Figure1A).InT2Dtrials(n=49events),theHRwas0.64[0.35,1.15](Figure1A).FortheWM+T2Danalysis(n=69events),theHRwas0.57[0.35,0.94](Figure1B).InapooledanalysisofWM+T2Dtrials,MACEwassignificantlylowerinpatientstreatedwithliraglutide.Thededicatedcardiovascularoutcomestrial,LEADER,willprovidefurtherinsightsintothecardiovascularsafetyofliraglutide.http://circ.ahajournals.org/content/132/Suppl_3/A12630LEADER研究，即“利拉鲁肽在糖尿病患者中的效应和作用，心血管终点的评估”，是利拉鲁肽上市后CVOT研究。该研究是多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访的临床研究，在32个国家的410个中心纳入9340例受试者，计划随访3.5-5年。在中国设立研究中心7个，共招募患者92例。新奥尔良当地时间2016年6月13日，第76届美国糖尿病协会(ADA)科学年正式公布利拉鲁肽长期心血管安全性评估研究（LEADER）结果，该研究结果同时在新英格兰医学杂志(NEJM)上在线发表。LEADER研究结果震撼全场，利拉鲁肽不仅具有降糖获益，心血管获益更加明确，同时还有额外的代谢结局获益，利拉鲁肽成为首个被随机临床试验证实有明确心血管获益的GLP-1类药物！受到了来自糖尿病领域和心血管治疗领域的重要关注。一石激起千层浪，LEADER结果的公布使其里程碑的意义毋庸置疑，这不仅是糖尿病研究领域的重大突破，也许，糖尿病治疗理念将就此改变！