糖尿病管理新篇章?--关注复合终点，精选降糖药物《柳叶刀》的一句警告带来的启示“人类可以打赢降血糖的战役，却可能输掉征服糖尿病的战争。”-------《柳叶刀》杂志发出的警告以往，我们过于追求降糖效果，严格控制降糖目标，而忽视了降糖过程中的低血糖、体重增加、心血管风险等问题，致使降糖带来的获益大打折扣，糖尿病患者的各种并发症风险依然存在。糖尿病管理新篇章：树立综合目标，关注复合终点长期目标：通过长期良好的代谢控制达到预防慢性并发症，提高患者生活质量和延长寿命的目的短期目标：通过控制高血糖和相关代谢紊乱来消除糖尿病症状和防止出现急性代谢并发症ChinJDiabetesMellitus.2014Jul,6(7):447-498至今，糖尿病死亡率依然居高不下2015年全球糖尿病死亡人数高达500万，且逐渐低龄化由糖尿病导致的死亡，约有50%发生在<60岁的患者中由于糖尿病导致<60岁患者死亡的比例第七版IDF糖尿病地图.2015心血管疾病(CVD)是糖尿病患者死亡的主要原因大庆研究随访23年的数据证实：中国近一半的糖尿病患者死于CVD女性糖尿病患者死亡原因男性糖尿病患者死亡原因统计690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，人群来自1986年对我国大庆地区110,660名25~74岁成人进行的血糖筛查（大庆IGT和糖尿病研究）YaliAnetal.DiabetesCare.2015Jul;38(7):1365-71.估计相对风险0.51.02.0风险降低风险增加HbA1c每升高1%，心血管疾病的发生风险增加18%2型糖尿病患者HbA1c和心血管疾病关系的10项研究结果荟萃分析(n=7345)：研究,年份事件/人,n/nRossellidellaRovereetal.200322/113Florkowskietal.199892/422Agewalletal.199721/94Kuusistoetal.199433/229Mattocketal.199820/138Galletal.199529/321Standletal.199658/223Lehtoetal.1997256/1059Strattonetal.2000606/3642Mossetal.1994241/1194总计1378/7435HbA1c每升高1%，心血管疾病相对风险为1.18，相当于其发生风险增加18%Selvinetal.AnnInternMed2004;141:421-431.所有糖尿病相关终点事件微血糖病变心肌梗塞全因死亡0%与对照组相比相对危险下降值-5%-6%-10%1997年-9%2007年-12%-15%-13%-15%-16%-20%-25%-24%-25%与对照组相比,p＜0.05有效降糖可减少T2DM患者心血管疾病发生风险UKPDS期间，强化组HbA1c为7.0%，传统组HbA1c为7.9%10年后续研究，两组治疗方法相同，两组HbA1c水平相当HolmanRR.NEnglJMed2008;359:1577-1589.UKPDS.Lancet1998;352:837-53UKPDS.Lancet1998;352(9131):854–65全球范围内糖尿病患者血糖达标率并不理想根据1995年到2012年满足条件的71篇RCT研究和44篇观察型研究进行荟萃分析1型糖尿病和2型糖尿病经药物治疗后的血糖达标率HbA1c≤7%的比例(%)39.0RCT研究选择标准：入选超过200例患者的T1DM和T2DM的随机对照研究，且要求HbA1c<7%的达标率。对少于3个月随访期的小型研究不予考虑。观察型研究：入选超过500例T1DM和T2DM患者的观察型研究，并且要求有HbA1c<7%的达标率。Mannucci,E.,etal.,JEndocrinolInvest,2014.37(5):477-95.中国人群糖尿病患病率高，治疗率和达标率均较低治疗达标率39.7%糖尿病治疗率25.8%糖尿病患病率11.0%所有糖尿病患者(100%)所有接受降糖治疗的患者(100%)所有人群(100%)XuY.et.alJAMA.2013;310(9):948-958随着治疗时间延长，多数降糖治疗会导致体重增加100ADPOT研究：5年体重增加多达4.8kgUKPDS研究:12年增加多达8kg8罗格列酮967胰岛素(n=409)65体重(Kg)92体重变化(kg)格列本脲格列本脲(n=277)43常规治疗组(n=411)882二甲双胍1二甲双胍(n=342)00120369012345随机后年数随机后的时间(年)最初采用饮食控制,如果空腹血糖>15mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal.(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427–43体重增加导致心血管死亡风险明显升高对57个前瞻性研究进行分析，共涉及894,576名受试者，以高加索人为主要人群，分析体重和死亡率之间的相关性局部缺血性心脏病HR(95%CI)中风HR(95%CI)死亡人数平均死亡年龄死亡人数平均死亡年龄随访时间(年)0-4206960.21.26(1.16-1.36)58362.51.21(1.05-1.41)5-9329162.91.33(1.24-1.43)88965.61.36(1.20-1.54)10-14340766.11.43(1.33-1.53)90669.01.37(1.20-1.56)15+408571.21.42(1.34-1.51)136973.41.38(1.24-1.53)年龄(岁)35-59246154.11.50(1.39-1.62)46353.71.76(1.52-2.04)60-69390464.61.40(1.32-1.49)99764.91.49(1.34-1.67)70-79326474.01.31(1.23-1.40)115274.31.33(1.19-1.48)80-89115483.41.30(1.17-1.45)55283.51.10(0.94-1.30)性别男性855665.71.42(1.35-1.48)213268.41.50(1.38-1.65)女性222772.41.35(1.28-1.43)103273.21.30(1.19-1.42)吸烟状况从不吸烟265171.01.41(1.33-1.50)106272.71.38(1.23-1.56)其他/未知344268.01.45(1.36-1.54)92171.11.47(1.30-1.65)经常吸烟469064.11.33(1.25-1.41)118166.51.34(1.20-1.50)中风类型缺血性76571.81.38(1.23-1.56)出血型57166.21.53(1.32-1.78)蛛网膜下腔出血24261.01.19(0.94-1.52)无法分类158671.81.40(1.28-1.53)所有(BMI25-50kg/m2,随访5年以上)1078367.11.39(1.34-1.44)316469.91.39(1.31-1.48)每多5kg/m2的BMI的风险比以下分析排除了随访0-4年的患者每多5kg/m2的BMI的风险比Prospective?Studies?Collaboration.Lancet.?2009Mar28;373(9669):1083-96.体重减轻可使心血管死亡显著下降瑞典全国范围的观察性队列研究，以明确减重手术(RYGB)对肥胖糖尿病患者死亡率的影响，研究包括6132名进行RYGB的患者和6132名对照组患者，中位随访年限为3.5年肥胖的2型糖尿病患者累计心血管死亡率HR0.41(95%CI0.19-0.90);P=0.026患者比例对照组一年后BMI减少了1.1kg/m2RYGB组一年后BMI减少了11kg/m2组间P<0.0001对照组胃旁路术组年患者人数胃旁路术6132579250764034257713376711680对照组6132558745283186210211155202130EliassonB,etal.Lancet?Diabetes?Endocrinol.2015Nov;3(11):847-54.?同时，强化降糖治疗中亦增加低血糖发生的风险DCCT(1型糖尿病)UKPDS(2型糖尿病)1006强化组常规组强化组常规组580发生1次或1次以上重度低血糖的患者比例（%）460低血糖发作次数/100病人年34022010056789101112131436912150随机化后时间（年）研究期间HbA1c水平(%)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.而低血糖可增加心血管事件的死亡风险ORIGIN是评价甘精胰岛素vs常规口服降糖药治疗对早期糖尿病患者心血管结局影响的研究。共涉及12,537名受试者(6,264名分配到基础胰岛素组，6,273名分配到常规口服降糖药组)，中位随访6.2年结果校正相对危险(95%CI)P值非严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115总体死亡＜0.001CVD死亡0.049心律失常死亡0.091严重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中＜0.001总体死亡＜0.001CVD死亡＜0.001心律失常死亡＜0.001严重夜间低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008总体死亡0.003CVD死亡0.019心律失常死亡0.008321EurHeartJ.2013Oct;34(40)3137-44.12537例糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者；CVD:心血管疾病树立综合目标，关注复合终点已成为糖尿病治疗的新策略复合终点：在治疗时需要同时满足多项治疗目标目前，大多数降糖药物研究选择此复合终点：HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖RossSA.CurrMedResOpin.2015Jan;31(1):125-35.如何提高糖尿病患者复合终点的达标率呢？不同的降糖药物降糖疗效不同通过对218个RCT研究(N=78,945名T2DM患者)进行荟萃分析，以评价不同降糖药物的降糖疗效GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂噻唑烷二酮类a-糖苷酶抑制剂磺脲类格列奈类二甲双胍n578313,84711206655589510504827HbA1c的改变(%)Espositoetal.DiabetesObesMetab.2012;14:228–233.不同降糖药物对体重的影响不同对1980年到2009年发表、涉及糖尿病二线治疗药物的49篇随机对照研究进行荟萃分析，以进一步明确二线治疗药物的疗效与安全性；其中30篇研究(N=15,265)报告了患者自基线的体重变化MTC(95%Cl)药物治疗有利于治疗药物有利于安慰剂?1.8(?3.4,?0.1)GLP-1受体激动剂0.6(?0.5,1.6)DPP-4抑制剂2.0(1.1,2.9)磺脲类1.8(0.4,3.3)格列奈类噻唑烷二酮类2.6(1.7,3.5)?-糖苷酶抑制剂?0.9(?2.4,0.5)1.6(?0.5,3.6)基础胰岛素3.0(1.0,5.0)双时相胰岛素?5.0?2.502.55.0自基线的体重变化,kg(95%Cl)CI,confidenceinterval;MTC,mixedtreatmentcomparison.McIntoshBetal.OpenMed.2011;5:e35–e48.不同降糖药物的低血糖风险不同二甲双胍GLP-1RASGLT-2iDPP-4ia-糖苷酶抑制剂TZDSU/格列奈类考来维纶溴麦角环肽QR胰岛素普兰林肽低血糖中性中性中性中性中性中性中度/重度中性中性中度到重度中性轻度较少不良事件或潜在的获益谨慎使用存在发生副作用的可能GarberAJ,etal.EndocrPract.?2015Apr;21(4):438-47.?肠促胰素类药物在有效降糖同时，不增加体重和低血糖风险立场声明：SUTZDGLP-1RADPP-4iSGLT-2i基础胰岛素疗效(↓HbA1c)高高高中等中等最高低血糖风险中度低低低低高体重作用升高升高降低中性降低升高主要不良反应低血糖水肿心衰骨折胃肠道反应较少尿路感染脱水低血糖DPP-4i,二肽激肽酶-4抑制剂;GLP-1RA,GLP-1受体激动剂;SU,磺脲类;TZD,噻唑婉二酮类InzucchiSEetal.DiabetesCare.?2015?Jan;38(1):140-9.肠促胰素类药物包括DPP-4i和GLP-1RA两种DPP-4iGLP-1RA基于Eexendin-4结构的短效制剂基于人GLP-1结构的长效制剂西格列汀沙格列汀阿格列汀利拉鲁肽艾塞那肽BID阿必鲁肽利司那肽度拉糖肽艾塞那肽OW利格列汀维格列汀SemaglutideGLP-1RA利拉鲁肽与DPP-4i西格列汀的对比研究LIRA-DPP-4i研究LIRA-DPP-4iCHINA研究一项在高加索T2DM患者中进行的、随机、活性药物、多中心临床试验一项在中国T2DM患者中进行的、随机、活性药物、多中心临床试验利拉鲁肽1.2mgn=67二甲双胍+利拉鲁肽1.8mg(注射)西格列汀100mgn=219二甲双胍+西格列汀100mg(口服)n=166n=368利拉鲁肽1.8mgn=68治疗期26周利拉鲁肽1.2mgn=221n=155n=6581周随访利拉鲁肽剂量调整维持期利拉鲁肽1.8mgn=218n=150n=17626周转换期26周延长期26周利拉鲁肽:0.6mg/天起始，每周剂量增加0.6mg，3-4周剂量增加至1.8mg/天PratleyRE,etal.Lancet.2010Apr24;375(9724):1447-56.PratleyR,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012Oct;35(10):1986-93.Zang,L.,etal.,DiabetesObesMetab,201618:803-11利拉鲁肽降低HbA1c明显优于西格列汀LIRA-DPP-4i研究LIRA-DPP-4iCHINA研究西格列汀100mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg-0.90HbA1c(%)HbA1c(%)-0.88-1.65-0.98#-1.24-1.29-1.51-1.50周周P<0.0001vs西格列汀26wP<0.0001vs西格列汀52w#P<0.0001vs西格列汀PratleyRE,etal.Lancet.2010Apr24;375(9724):1447-56.PratleyR,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.Zang,L.,etal.,DiabetesObesMetab,201618:803-11利拉鲁肽降低患者体重明显优于西格列汀LIRA-DPP-4i研究LIRA-DPP-4iCHINA研究周西格列汀100mg利拉鲁肽1.2mg利拉鲁肽1.8mg西格列汀100mg利拉鲁肽1.8mg周0-0.96-1.16?1.08体重改变(kg)自基线体重降幅(kg)-2.78-2.86?3.17-3.38-3.68P<0.0001vs西格列汀26wP<0.0001vs西格列汀52w#P<0.0001vs西格列汀PratleyRE,etal.Lancet.2010Apr24;375(9724):1447-56.PratleyR,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.Zang,L.,etal.,DiabetesObesMetab,201618:803-11利拉鲁肽发生低血糖的风险低LIRA-DPP-4i研究LIRA-DPP-4iCHINA研究至少发生一次低血糖的受试者人数0-52周低血糖事件(%)n=221n=219n=218重度低血糖：需第三者协助确证的低血糖：重度低血糖或血浆葡萄糖<3.1mmol/L,，伴有或不伴有低血糖症状夜间低血糖：发生于凌晨00：01至05：59（含双侧端点值）的低血糖事件PratleyRE,etal.Lancet.2010Apr24;375(9724):1447-56.PratleyR,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.Zang,L.,etal.,DiabetesObesMetab,201618:803-11利拉鲁肽治疗患者复合终点达标率高于DPP-4i西格列汀复合终点：HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖LIRA-DPP-4i研究LIRA-DPP-4iCHINA研究P<0.0001P<0.0001P<0.0001P=0.0318患者达标率(%)52周49.952周38.9患者达标率(%)52周18.626周45.926周34.926周13.5利拉鲁肽西格列汀PratleyRE,etal.Lancet.2010Apr24;375(9724):1447-56.PratleyR,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.2015-CSE–Oralpresentation西格列汀转为利拉鲁肽后，患者复合达标率进一步提高LIRA-DPP-4i研究：52-78周转换治疗期HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖78周38.578周34.7转换组的患者达标率(%)52周23.052周18.6PratleyRE,etal.Lancet.2010Apr24;375(9724):1447-56.PratleyR,etal.IntJClinPract.2011Apr;65(4):397-407.PratleyRE,etal.DiabetesCare.2012Oct;35(10):1986-93.GLP-1RA包括基于人GLP-1、Eexendin-4结构的两种剂型GLP-1RA基于Eexendin-4结构的短效制剂基于人GLP-1结构的长效制剂利拉鲁肽艾塞那肽BID阿必鲁肽利司那肽度拉糖肽艾塞那肽OWSemaglutide利拉鲁肽与艾塞那肽的对比研究LEAD-6研究是26周、随机、平行对照、开放式研究，15个国家的464名T2DM患者进入随机分组；在26周研究结束后，又进行了14周的延伸研究，将艾塞那肽的患者转为利拉鲁肽治疗1.8mgQD?入选标准：T2DM患者（18-80岁），最大剂量Met±SU治疗HbA1c7.0-11.0%，BMI≤45kg/m21.2mgQD0.6mgQDExen10ugBIDN=2315ugBID40周?排除标准：近3个月使用过胰岛素曾使用过GLP-1RA肝肾功能受损心血管疾病视网膜病变难治性高血压≥180/100mmHg)肿瘤N=46426周0.6mgQDN=2331.2mgQDLira1.8mgQDLira,利拉鲁肽Exen,艾塞那肽BuseJB,etal.Lancet.2009Jul4;374(9683):39-47;BuseJB,etal.DiabetesCare.2010Jun;33(6):1300-3.利拉鲁肽降低HbA1c优于艾塞那肽，艾塞那肽组转为利拉鲁肽后HbA1c会进一步降低LEAD-6延伸研究LEAD-6艾塞那肽组艾塞那肽组在第26周转为利拉鲁肽治疗组利拉鲁肽组艾塞那肽转利拉鲁肽组P<0.0001vs艾塞那肽组P<0.0001vs艾塞那肽26周-0.79%-0.32%HbA1c的变化(%)-0.06%-1.12%0治疗时间(周)BuseJB,etal.Lancet.2009Jul4;374(9683):39-47;BuseJB,etal.DiabetesCare.2010Jun;33(6):1300-3.利拉鲁肽和艾塞那肽在降体重方面无统计学差异但艾塞那肽组转为利拉鲁肽后，体重可以进一步降低LEAD-6LEAD-6艾塞那肽组LEAD-6延伸研究利拉鲁肽组26周时，艾塞那肽组转为利拉鲁肽治疗艾塞那肽转利拉鲁肽组P<0.0001vs艾塞那肽组P=0.0089vs艾塞那肽26周-2.87体重(kg)-3.240时间(周)BuseJB,etal.Lancet.2009Jul4;374(9683):39-47;BuseJB,etal.DiabetesCare.2010Jun;33(6):1300-3.利拉鲁肽相比艾塞那肽，轻度低血糖更少P=0.0131轻度低血糖发生率(事件/患者年)1.930.74艾塞那肽→利拉鲁肽利拉鲁肽→利拉鲁肽利拉鲁肽组艾塞那肽组BuseJB,etal.Lancet.2009Jul4;374(9683):39-47;BuseJB,etal.DiabetesCare.2010Jun;33(6):1300-3.利拉鲁肽治疗患者复合达标率高于艾塞那肽复合终点：HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖40%25%患者达到复合终点的比例(%)利拉鲁肽1.8mg(n=1513)艾塞那肽10ugBID(n=186)ZinmanB,etal.DiabetesObesMetab.2012Jan;14(1):77-82.基于人GLP-1结构的长效制剂之间的差异GLP-1RA基于Eexendin-4结构的短效制剂基于人GLP-1结构的长效制剂利拉鲁肽艾塞那肽BID阿必鲁肽利司那肽度拉糖肽艾塞那肽OWSemaglutide利拉鲁肽与度拉糖肽对比研究主要入选标准2型糖尿病患者二甲双胍单药治疗≥1500mg/天HbA1c≥7.0%且≤10.0%二甲双胍+度拉糖肽1.5mgOWR-202630筛选二甲双胍+利拉鲁肽1.8mgOD主要排除标准1型糖尿病患者有胰腺炎病史降钙素增高(≥20pg/ml)治疗期(周)随访导入期主要研究终点DunganKM,etal.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Once-weekly+dulaglutide+versus+once-daily+liraglutide+in+metformin-treated+patients+with+type+2+diabetes+(AWARD-6):+a+randomised,+open-label,+phase+3,+non-inferiority+trialLancet.?2014Oct11;384(9951):1349-57.治疗26周后，度拉糖肽和利拉鲁肽降糖疗效相似度拉糖肽8.1%8.2利拉鲁肽8.07.87.67.4HbA1c(%)7.27.06.86.70(-1.36)6.66.61(-1.42)6.4081226时间(周)DunganKM,etal.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Once-weekly+dulaglutide+versus+once-daily+liraglutide+in+metformin-treated+patients+with+type+2+diabetes+(AWARD-6):+a+randomised,+open-label,+phase+3,+non-inferiority+trialLancet.?2014Oct11;384(9951):1349-57.治疗26周后，利拉鲁肽的减重效果明显优于度拉糖肽Baselineweight=94kg度拉糖肽-2.90自基线的体重改变(kg,LSM±SE)-3.61利拉鲁肽P=0.011时间(周)DunganKM,etal.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Once-weekly+dulaglutide+versus+once-daily+liraglutide+in+metformin-treated+patients+with+type+2+diabetes+(AWARD-6):+a+randomised,+open-label,+phase+3,+non-inferiority+trialLancet.?2014Oct11;384(9951):1349-57.利拉鲁肽的低血糖风险低低血糖发生率(%)低血糖一年的平均发生率(%)DunganKM,etal.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Once-weekly+dulaglutide+versus+once-daily+liraglutide+in+metformin-treated+patients+with+type+2+diabetes+(AWARD-6):+a+randomised,+open-label,+phase+3,+non-inferiority+trialLancet.?2014Oct11;384(9951):1349-57.利拉鲁肽1.8mg治疗患者的复合达标率高于度拉糖肽1.5mg复合终点：HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖61.1%58%达到复合达标率的患者比例(%)利拉鲁肽1.8mgN=300度拉糖肽1.5mgN=299DunganKM,etal.DiabetesObesMetab.2015Sep12.?利拉鲁肽治疗的复合终点达标率在所有降糖药物中表现突出复合终点：HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖患者达到复合终点的比例（%）n15131077186210447226225505p<0.0001vs.利拉鲁肽1.8mg,p<0.001vs.利拉鲁肽1.8mg,p<0.0001vs.利拉鲁肽1.2mgZinmanetal.,Diabetes,ObesityandMetabolism2012;14:77–82.总结糖尿病死亡率持续居高不下,形势严峻。心血管疾病是糖尿病患者的主要的死亡原因。而高血糖、治疗过程中体重增加及发生低血糖均可增加心血管事件的发生风险。因此，树立综合目标，关注复合终点将开启糖尿病治疗的新篇章复合终点指的是在治疗同时兼顾多项治疗目标，目前大多数的降糖药物选择的是兼顾疗效和安全性的HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖这个复合终点多项头对头的研究显示：利拉鲁肽治疗的患者复合达标率高于DPP-4i和其他GLP-1RA，使更多患者综合获益ThankYou！大家好，面临着种类繁多的降糖药物，到底该如何选择？仅以血糖的控制显然并不足够，今天我们来从复合终点这个角度谈一谈降糖药物选择这个话题。著名的医学杂志柳叶刀曾今发出过这样一句警告：人类可以打赢降血糖的战役，却可能输掉征服糖尿病的战争。这句话的深层次含义是说以往，我们过于追求降糖效果，严格控制降糖目标，而忽视了降糖过程中的低血糖问题、体重增加问题、心血管风险问题等，以致降糖带来的获益大打折扣，患者的各种并发症风险依然存在。2型糖尿病的治疗目标包括长期和短期的治疗目标，短期的目标是通过控制血糖和代谢紊乱，从而可以消除糖尿病症状以及防止出现急性代谢并发症。而长期目标则是通过长期的代谢控制达到预防慢性并发症，提高患者生活质量以及延长患者寿命的目的。强调远期目标是长期良好的代谢控制，从而预防慢性并发症，和延长寿命。2015年最新版的IDF糖尿病世界地图上，2015年死于糖尿病的患者人数高达500万，也就是说平均6秒就有一个患者死于糖尿病，并且更为严峻的是约有50%的糖尿病死亡患者年龄<60岁，死亡成低龄化趋势。根据大庆研究的最新数据，糖尿病患者死亡的主要原因是心血管疾病。研究人员比较了690名新诊断糖尿病患者和519名糖耐量正常人群的死亡率和死亡原因，随访23年后，发现不论男性还是女性患者，均有约一半是死于心血管疾病。在一项涉及7345人的荟萃分析表明，2型糖尿病患者糖化血红蛋白每升高1%，心血管疾病的发生风险增加18%这是一项荟萃分析，用来评价糖化血红蛋白和心血管疾病发生风险之间的关系。研究者搜索MEDLINE数据库，文献入选标准为：1）研究心血管预后的前瞻性队列研究，心血管疾病包括外周动脉疾病、冠心病和卒中；2）报告有1型或2型糖尿病患者糖化血红蛋白数据的研究。最终，从694篇已发表文献中，分析69篇的数据，来评价糖化血红蛋白和心血管疾病发生风险之间的关系。结果表明，2型糖尿病患者糖化血红蛋白每升高1%，心血管疾病的发生风险增加18%。因此对于T2DM患者，需要强化血糖控制，以降低心血管事件的风险。UPKDS研究的20年研究结果均显示了，相比于常规治疗组，并且病程早期严格控制血糖，可以明显减少T2DM患者的心血管疾病发生风险，甚至可以带来心梗和全因死亡率的明显降低。虽然早期强化降糖确实可以带来诸多获益。但是，根据全球1995年到2012年的大量RCT和观察性研究进行的荟萃分析却发现，不论是1型糖尿病还是2型糖尿病，血糖的达标率并不理想，达标率均不到4成。而在中国，形势更为严峻，糖尿病在总体人群的患病率高达11%，但是这11%的患者中仅25.8%的患者接受了糖尿病治疗，而这25.8%的接受治疗的患者中，仅39.7%治疗达标；也就是说只有10%左右的糖尿病患者治疗达标，远低于世界其他国家。因此，血糖控制情况确实是导致CVD风险及糖尿病患者死亡的重要因素。然而随着治疗时间的延长，现有的大多数治疗都会导致患者的体重增加，UKPDS研究随访了12年后，胰岛素治疗患者体重最多增加达8kg，而ADPOT研究，在随访5年后，罗格列酮治疗的患者体重增加多达4.8kg。除了高血糖控制不佳、低血糖的影响，体重对CVD的发生风险及死亡亦存在显著相关性。另外，体重的增加会显著增加心血管疾病风险。2009年发表在lancet杂志上的一个对57个前瞻性研究所进行的分析，共包含了894,576名受试者，主要为高加索人，分析体重和心血管死亡率之间的相关性。研究发现，当BMI在25-50kg/m2时，每多5kg/m2的BMI，平均随访五年以上的局部缺血性心脏病和中风的风险均会明显增加约39%。而如果降低体重，则可以降低心血管死亡风险，最新发表在Lancet糖尿病子刊上的一个瑞典全国范围的观察性队列研究，对糖尿病患者进行RYGB的手术，与没有进行手术的对照组进行对比，比较减重对肥胖的糖尿病患者死亡率的影响，中位随访了3.5年。随访结束后，RYGB组的BMI减少了11kg/m2，而对照组仅减少了1.1kg/m2，且RYGB组的患者死亡风险较对照组降低了59%。另外，著名的DCCT与UKPDS研究的结果说明：不管是对于1型糖尿病患者还是2型糖尿病患者，强化血糖控制与严重的低血糖发生增加相关。DCCT研究：血糖-HbA1C水平越接近于正常，低血糖发生率也就越高。UKPDS研究：随着治疗时间的延长，血糖得到控制之后，低血糖的发生也会随着增加.因此，低血糖也是血糖控制达标的最大障碍。DCCT：1441例1型糖尿病患者，随机分为两组，730名患者使用普通治疗方式，每天1-2次胰岛素注射，还有711名患者使用强化治疗，每天3次或更多次注射和泵使用者UKPDS：3867例新确诊的2型糖尿病患者，随机分为两组，强化组接受磺脲类(氯磺丙脲、格列本脲或格列吡嗪）或与胰岛素治疗，常规组控制饮食同时，在强化降糖治疗过程中可能出现低血糖，而低血糖会增加。。。ORIGIN是评价甘精胰岛素vs常规口服降糖药治疗对早期糖尿病患者心血管结局影响的研究。研究纳入了12537例血糖代谢异常和心血管高危的2型糖尿病患者，随机接受甘精胰岛素和常规方案治疗，评估低血糖与CV死亡或非致死性MI或卒中复合终点、死亡、CVD死亡、心律失常死亡风险的相关性。其中对非严重低血糖定义为血糖水平≤54mg/dL，严重低血糖定义为血糖水平≤36mg/dL.研究结果显示：无论是非严重低血糖还是严重低血糖，均增加心血管事件死亡风险。通过幻灯片中表格大家可以看到非严重低血糖、严重低血糖和严重夜间低血糖均导致患者CVD死亡风险增加。由于各国的糖尿病诊疗指南都在强调对疾病的综合管理，因此越来越多的研究都选择关注复合终点这个指标。复合终点指的是在治疗的同时需要满足多项治疗的目标，包括了疗效和安全性；目前大多数的降糖药物选择的是兼顾疗效和安全性的HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖这个复合终点因此，综合多项因素，树立综合目标，关注复合终点将开启糖尿病治疗的新篇章通过对218个降糖药物进行的随机对照研究进行荟萃分析，主要评价包括GLP-1RA，DPP-4I，a-糖苷酶抑制剂，TZD，SU，格列奈类，二甲双胍和胰岛素类似物的降糖疗效。分析发现胰岛素的降糖疗效最佳，而GLP-1RA的降糖疗效要优于DPP-4I等口服降糖药物。而对49篇涉及8种糖尿病二线治疗药物的随机对照研究所进行的荟萃分析，其中有30篇研究涉及了患者体重的变化，从森林图可以很明显的看出，GLP-1RA相比于其他二线治疗药物，可以明确的降低患者体重，而SU，格列奈和TZD及胰岛素均会增加患者的体重。从2015年AACE/ACE的指南可以看出，GLP-1RA对低血糖的作用是中性，也就是说不会增加低血糖的风险根据2015年ADA和EASD的立场声明，目前在中国已经上市的两类新药GLP-1RA和DPP-4i都可以在降糖的同时，带来低血糖风险小，且不增加体重的优势，那么这两类药物是不是在复合终点方面的达标率也类似呢？先来看一看DPP-4i的代表药物西格列汀与长效GLP-1RA利拉鲁肽的比较研究LIRA-DPP-4和LIRA-DPP-4CHINA分别在高加索和中国人群中对比了利拉鲁肽与西格列汀的疗效和安全性。LIRA-DPP-4研究是利拉鲁肽和西格列汀在高加索人群中所进行的头对头研究，主要的研究共进行了26周，接着进行了26周的延长期研究，最后将西格列汀治疗组转到利拉鲁肽治疗组，又进行了26周的随访。入选标准：年龄18-80岁T2DM患者HbA1c7.5-10%BMI≤45kg/m2经Met1500mg治疗≥3个月排除标准：开始前3个月接受过除Met以外的降糖治疗反复发作的低血糖或低血糖意识障碍目前使用除Met以外会影响血糖的药物对实验药物所有禁忌肝脏功能受损有心血管疾病或肿瘤LIRA-DPP-4CHINA研究主要入选标准2型糖尿病年龄≥18且<80HbA1c7.0–10.0%(含)BMI≤45.0kg/m2二甲双胍≥1500mg/日或最大耐受剂量≥1000mg/日主要排除标准筛选前60日内使用过其他降糖药胰腺炎筛选时降钙素≥50ng/L恶性肿瘤主要终点治疗26周后HbA1c相对于基线的变化次要终点达到HbA1c目标和复合终点的受试者百分比空腹血糖受试者自测7点血糖体重和腰围低血糖不良事件经过52周的治疗发现，治疗12周，利拉鲁肽两个治疗剂量组的HbA1c就有明显的降低；随访到52周时，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg组的HbA1c分别较基线降低了1.29%和1.51，明显优于西格列汀的-0.88%。治疗52周时，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg的体重降幅达到了2.78kg和3.68kg，明显优于西格列汀阻挡额1.16kg降幅。另外，从低血糖风险来看，不论是利拉鲁肽1.2mg和1.8mg治疗组还是西格列汀组，低血糖的风险均很低。如果综合治疗的疗效和安全性来看复合终点，不论是治疗26周还是52周，利拉鲁肽1.2mg和1.8mg的患者复合达标率都远高于西格列汀，均具有统计学的差异，此处的复合终点是HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖。因此，西格列汀转为利拉鲁肽治疗后，患者的复合达标率进一步提高，转为1.2mg组，达标率增加到34.7%，转为1.8mg组，达标率增加到38.5%，预示着将西格列汀转危利拉鲁肽治疗，更多患者可以额外获益。再来看一看利拉鲁肽与短效GLP-1RA艾塞纳肽的比较LEAD-6研究是利拉鲁肽和艾塞那肽的头对头研究，包括26周的随机、平行对照的主体研究，和14周的延伸研究。延伸研究是将原本艾塞那肽治疗的患者转为利拉鲁肽治疗，进一步观察其疗效和安全性。研究的主要入选标准是成年的T2DM患者，使用最大剂量的二甲双胍±磺脲类治疗3个月以上，HbA1c仍不达标，BMI≤45kg/m2；主要排除标准包括近3个月内使用过胰岛素，曾使用过GLP-1受体激动剂，肝肾功能受损，有心血管疾病，视网膜病变，难治性高血压和恶性肿瘤的患者。全球15个国家共有464名符合条件的患者进入随机入组阶段，分别进入艾塞那肽组和利拉鲁肽治疗组。在血糖控制方面，26周治疗后，利拉鲁肽组的患者HbA1c降幅为1.12%，明显优于艾塞那肽组的0.79%(P<0.0001)，将艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后，其HbA1c可以进一步下降0.32%。在降低体重方面，利拉鲁肽和艾塞那肽治疗26周后，体重降幅分别为3.24kg和2.87kg，两者没有统计学差异，但是将艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后，可以获得0.9kg的额外降幅。安全性方面，GLP-1受体激动剂的低血糖发生率均很低，但是利拉鲁肽的低血糖发生率较艾塞那肽更低，为1.93事件/患者年vs2.60事件/患者年，两者具有统计学差异(P=0.0131)；而在延伸研究期间，不论是利拉鲁肽继续治疗，还是艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗，轻度低血糖的发生率也都较低。通过将LEAD系列研究进行荟萃分析发现，利拉鲁肽1.8mg治疗组患者的平均复合达标率为40%，远高于艾塞那肽组的25%。最后，看一看利拉鲁肽与另一个可能在一两年内在中国上市的长效GLP-1RA度拉糖肽的比较研究度拉糖肽是GLP-1RA的周制剂，AWARD-6研究是度拉糖肽和利拉鲁肽的头对头研究，选择了血糖控制不加的T2DM患者，观察了26周。经过26周的治疗，利拉鲁肽和度拉糖肽均可明显降低患者的HbA1c，两组糖化降幅分别为-1.36%和-1.42%，两组间没有统计学差异。但是在体重方面，利拉鲁肽组的患者体重降幅达-3.61kg，明显优于度拉糖肽的-2.90kg。作为两种GLP-1RA，利拉鲁肽和度拉糖肽的低血糖风险均很低。而利拉鲁肽组患者的复合达标率达到了61.1%，度拉糖肽组为58%。利拉鲁肽的复合达标率不仅在肠促胰素类药物中表现出色，而且在所有降糖药物中都非常突出。将LEAD系列研究进行荟萃分析发现，和其他对照药物相比，利拉鲁肽1.8mg及1.2mg治疗的患者复合达标率要明显高于其他的降糖药物，也就是说用利拉鲁肽治疗，更多的患者可以同时满足疗效和安全性，达到HbA1c<7%+无低血糖+无体重增加的复合终点。对所有的内容做一个总结：糖尿病死亡率居高不下，疾病管理模式亟待转变复合终点(HbA1c<7%+无体重增加+无低血糖)从疗效和安全性两个角度入手，满足糖尿病管理的需求多项头对头的研究显示：利拉鲁肽治疗的患者复合达标率高于DPP-4i和其他GLP-1RA，使更多患者综合获益谢谢大家！Sheet3
HbA1c
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Sheet3
Weightovertime
Chart1
lira->lira
exen->lira
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lira->lira
exen->lira
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