［J］．Heart，1998，80(5):437-441．
［13］MisbinＲI．Thephantomoflacticacidosisduetometformininpa-
tientswithdiabetes［J］．DiabetesCare，2004，27:1791-1793．
［14］MuzzarelliS，ToblerD，LeibundgutG．etal．Detectionofintakeof
nonsteroidalanti-inflammatorydrugsinelderlypatientswithheart
failure．Howtoaskthepatient?［J］．SwissMedWkly，2009，139
(33-34):481-485．
［15］中华医学会心血管分会，中华医学会心血管病编辑委员会．中
国慢性心力衰竭诊断治疗指南［J］．中华心血管病杂志，2014，
42(2):117-118．
［收稿日期］2014-06-19
［作者简介］刘广宣，男，硕士，主任药师，研究方向:静脉用药调配，电话:18900918781，E-mail:guangxuan2004@126．com
多西他赛注射液与不同溶媒配伍的稳定性考察
刘广宣，赵茜，齐先福，孙博，关丁越，朱丹彤(辽宁省肿瘤医院，辽宁沈阳110042)
［摘要］目的:考察多西他赛注射液分别与0．9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液及长链脂肪乳注射液配伍后的稳定性。方
法:考察室温下0，1，2，4，6，8，10，12，16，20，24h时配伍液的外观、不溶微粒分布及粒径大小、pH值，采用高效液相色谱法测定
多西他赛的含量。结果:24h内，药物与0．9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液的配伍液外观与pH值均无明显改变，但多西
他赛的含量在配置后8h均有明显下降(ＲSD＞2%);24h内，药物与长链脂肪乳注射液的配伍液外观与pH值均无明显改变，
但多西他赛的含量在配置后20h有明显下降(ＲSD＞2%)。结论:室温条件下，多西他赛注射液与长链脂肪乳注射液配伍的
稳定性明显优于0．9%氯化钠注射液及5%葡萄糖注射液。
［关键词］多西他赛注射液;配伍;稳定性
［中图分类号］Ｒ927［文献标识码］A［文章编号］1001-5213(2015)01-0076-04DOI:10．13286/j．cnki．chinhosppharmacyj．2015．01．20
Evaluationonstabilityofdocetaxelinjectionindifferentsolvent
LIUGuang-xuan，ZHAOQian，QIXian-fu，SUNBo，GUANDing-yue，ZHUDan-tong(LiaoningCannerHospital，Li-
aoningShenyang110042，China)
ABSTＲACT:OBJECTIVEToinvestigatethestabilityofdocetaxelinjectionmixedwith0．9%sodiumchlorideinjection，5%glu-
coseinjectionandlongchainfatemulsion-injection，respectively．METHODSTheappearances，undissolvedparticledistribution，
particlesizeandpHvaluesofdocetaxelinjectionmixedwithdifferentsolventswereobservedat0，1，2，4，6，8，10，12，16，20，24
hunderroomtemperature．HPLCmethodwasusedtodeterminethecontentofdocetaxel．ＲESULTSWithin24hours，inmixtureof
docetaxelwith0．9%sodiumchlorideinjectionor5%glucoseinjection，nosignificantchangeintheappearanceorpHvaluewasob-
served，butthecontentofdocetaxeldeclinedafter8h(ＲSD＞2%)．Inthemixtureofdocetaxelandlongchainfatemulsion-injection，
nosignificantchangeinappearanceorpHvaluewasobservedwithin24h，butcontentofdocetaxelsignificantlydeclined20hourslater
(ＲSD＞2%)．CONCLUSIONAtroomtemperature，thestabilityofdocetaxelinjectioninlongchainfatemulsioninjectionissig-
nificantlysuperior．
KEYWOＲDS:docetaxelinjection;compatibility;stability
多西他赛(docetaxel，DOC)，又名多西紫杉醇，
是一种半合成的紫杉类且具有新型抗微管细胞毒类
的抗肿瘤药，是治疗非小细胞肺癌，乳腺癌等多种癌
症的一线药物
［1］
。由于多西他赛在酸性条件下结
构会发生开环或重排
［2］
，而传统溶媒，如0．9%氯化
钠注射液、5%葡萄糖注射液pH均小于5．5
［3］
，故药
物溶液稳定性差，需现用现配，给临床用药带来不
便。另外，由于多西他赛水溶性差，为提高溶解度，
上市制剂多由聚山梨酯80溶解制备而成。聚山梨
酯80在pH6时最稳定，pH偏离越多，水解程度越
大
［4］
，其水解产物油酸等杂质是导致溶血和过敏的
主要原因
［5］
，降低了用药安全性。脂肪乳注射液是
能量补充药，可单独输注或用于配置“全合一”营养
混合液，为确保脂肪乳注射液使用的稳定与安全，一
般不允许加入其他药物，除非可配伍性得到保
证
［6］
。因其pH比0．9%氯化钠注射液、5%葡萄糖
注射液偏高，故推测以脂肪乳注射液作为市售多西
他赛注射液的溶剂，更有利于保持多西他赛及聚山
梨酯的稳定性，用药时就无需现用现配，方便了患者
用药及临床工作，同时可以降低或避免过敏反应，提
升用药安全。本实验意在证明多西他赛注射液与脂
肪乳注射液的配伍具有可行性，当常规溶媒存在稳
·67·
中国医院药学杂志2015年1月第35卷第1期ChinHospPharmJ，Jan2015，Vol35，No．1
定性方面的隐患时，对多西他赛的替换溶媒进行探
索以提供一些实验依据，有利于药学理论的完善与
发展。
1材料
1．1仪器9110高效液相色谱仪(韩国英麟公
司);Nicomp380粒度测定仪(美国Nicomp公司);
TGL－16G台式高速离心机(上海菲怡尔分析仪器
有限公司);CPA124S电子天平(深圳市伟创杰检测
仪器有限公司);PHS－25C精密酸度计(上海雷韵
试验仪器制造有限公司);L－119A试管恒温加热
仪(北京来享科贸有限责任公司技术开发中心);L
－128氮吹浓缩仪(北京来享科贸有限责任公司技
术开发中心)。
1．2试药多西他赛对照品(中国食品药品检定
研究院，批号100666-201002);多西他赛注射液(齐
鲁制药有限公司，批号3070151TA，规格0．5ml∶20
mg);聚山梨酯80(湖南尔康制药有限公司，批号
20131002，规格500ml);5%葡萄糖注射液(华仁药
业股份有限公司，批号G1305028，规格50ml∶
2．5g);0．9%氯化钠注射液(华仁药业股份有限公
司，批号01302017，规格50ml∶0．45g);脂肪乳注射
液(C
14～24
，华瑞制药有限公司，批号80GA196，规格:
250ml∶30%);其余试剂均为分析纯。
2方法与结果
2．1溶液的制备(1)供试品溶液
［7］
:按多西他赛
说明书并结合临床用药情况设计实验处方与配制方
法，即取6支20mg多西他赛注射液，分别将多西他
赛注射液专用溶媒吸出，注入对应的多西他赛安瓿
中，在漩涡混合器上振荡5min，然后抽出全部药液，
注入150ml溶媒中，则药物终质量浓度为0．74mg·
ml
－1
，为说明书中最大终浓度。依次制得多西他赛
0．9%氯化钠溶液、多西他赛5%葡萄糖溶液及多西
他赛脂肪乳溶液各6份，作为供试品溶液。(2)阴
性对照液:取多西他赛注射液专用溶剂，取0．9%氯
化钠注射液、5%葡萄糖注射液及长链脂肪乳注射液
稀释，每种溶媒制备6份，作为阴性对照液。(3)对
照品溶液:将多西他赛对照品在105℃下干燥至恒
重，精密称取21．7mg，置100ml量瓶中，以流动相
定容，得质量浓度为217μg·ml
－1
的多西他赛对照
液。(4)破乳剂:用量筒量取甲醇及乙腈各50ml，
倒入烧杯，超声混匀，封盖，备用。
2．2外观室温条件下，肉眼观察供试品溶液及
阴性对照液24h内的外观，并进行比对。发现多西
他赛0．9%氯化钠溶液、多西他赛5%葡萄糖溶液及
相应阴性对照液24h均为澄明状;发现多西他赛脂
肪乳溶液及其阴性对照液24h均为乳白色液体，未
发现分层、浑浊、沉淀等明显变化。
2．3粒径大小及分布乳剂粒径分布状况和平均
粒径的测定是考察乳剂质量状态的直接定量且客观
的方法
［8］
，多西他赛0．9%氯化钠溶液及其阴性对
照液属于离子型溶液，多西他赛5%葡萄糖溶液及
其阴性对照液属于小分子溶液，均不在乳剂范畴，故
此项不予考察。室温条件下，于0，1，2，4，6，8，10，
12，16，20，24h时，对多西他赛脂肪乳溶液及其阴性
对照液采样，用Nicomp380粒度测定仪测定样品所
含微粒的平均粒径(meandiameter，MD)及粒径变异
系数(coefficientofvariation，CV)。MD值能准确地
反映乳粒的粒径大小;CV值能反映乳粒粒径的正
态分布情况，即乳粒外观尺寸的均匀性，CV值越
小，均匀性越好，若测得的CV值小于0．5，则证明颗
粒分布均匀
［9］
。结果表明，24h内2组粒径大小未
发生明显变化，且2组数值未见明显差异，即多西他
赛未对MD造成明显影响。同时可得CV均小于0．
5，即粒径分布较均匀，24h内2组粒径分布未发生
明显变化，且2组数值进行比较，未见明显差异，即
多西他赛未对粒径分布造成明显影响。见表1。
表1不同时间点的平均粒径与粒径变异系数(珋x±s，n=6)
Tab1Meanparticlesizeandvariationcoefficientofparticle
sizeatdifferenttimepoints(珋x±s，n=6)
采样时
间/h
供试品溶液阴性对照液
平均粒径
/nm
变异系数
平均粒径
/nm
变异系数
0299．7±1．30．415±0．002303．0±1．20．421±0．001
1300．8±1．50．421±0．002302．4±1．10．419±0．002
2302．1±1．10．413±0．001303．7±1．40．417±0．003
4300．2±1．50．422±0．003306．1±1．30．418±0．002
6299．9±1．40．419±0．002308．2±1．50．427±0．002
8303．8±1．20．427±0．001305．8±1．70．431±0．003
10304．2±1．10．415±0．002310．3±1．60．433±0．001
12303．5±1．70．417±0．003308．6±1．20．425±0．003
16306．0±1．40．428±0．001311．5±1．30．429±0．002
20305．7±1．10．427±0．003310．4±1．10．421±0．003
24305．4±1．40．425±0．002309．4±1．50．431±0．002
2．4pH值室温条件下，在0，1，2，4，6，8，10，12，
16，20，24h时，采用pH计测定供试品溶液及阴性
对照液的pH值。结果表明，多西他赛0．9%氯化钠
溶液、多西他赛5%葡萄糖溶液、多西他赛脂肪乳溶
液与相应阴性对照品液的pH值相差不大，且pH值
24h内无明显变化。即多西他赛未对溶媒pH造成
明显影响。结果见表2。
2．5含量测定
［10-11］
2．5．1色谱条件与系统适用性试验色谱柱:Venusil
ASBC
18
(150mm×4．6mm，5μm);流动相:乙腈-水
(3∶2);流速:1．0ml·min
－1
;检测波长:230nm;检测
·77·
中国医院药学杂志2015年1月第35卷第1期ChinHospPharmJ，Jan2015，Vol35，No．1
限:0．9ng·ml
－1
;柱温:25℃;进样量:10μl。结果
见图1。
表2不同时间点的pH值(珋x±s，n=6)
Tab2pHvaluesatdifferenttimepoints(珋x±s，n=6)
采样时
间/h
供试品溶液pH阴性对照液pH
0．9%Ns5%GsFat0．9%Ns5%GsFat
04．06±0．023．92±0．026．78±0．034．55±0．024．26±0．037．78±0．02
14．07±0．034．01±0．036．77±0．034．55±0．024．25±0．037．77±0．03
24．09±0．034．02±0．046．77±0．044．53±0．034．25±0．017．78±0．02
44．11±0．014．03±0．016．78±0．024．54±0．024．25±0．047．79±0．04
64．12±0．024．03±0．036．80±0．014．54±0．044．26±0．037．78±0．04
84．11±0．034．02±0．026．79±0．034．53±0．034．26±0．037．77±0．03
104．12±0．044．04±0．046．82±0．044．53±0．034．27±0．047．79±0．01
124．12±0．034．03±0．036．81±0．024．55±0．044．26±0．037．80±0．02
164．13±0．044．03±0．026．80±0．024．54±0．034．24±0．027．78±0．02
204．15±0．024．05±0．036．78±0．034．56±0．024．25±0．037．77±0．03
244．14±0．024．04±0．036．81±0．024．56±0．034．26±0．047．79±0．03
图1高效液相色谱图
A．多西他赛对照液;B．0．9%氯化钠注射液;C．5%葡萄糖注射液;
D．脂肪乳注射液;E．多西他赛氯化钠溶液;F．多西他赛葡萄糖溶液;
G．多西他赛脂肪乳溶液;1-多西他赛
Fig1HPLCchromatograms
A．docetaxelreferenceliquid;B．0．9%sodiumchlorideinjection;C．5%
glucoseinjection;D．fatemulsioninjection;E．docetaxelmixedwith
0．9%sodiumchlorideinjection;F．docetaxelmixedwith5%glucosein-
jection;G．docetaxelmixedwithfatemulsioninjection;1-docetaxel
2．5．2标准曲线的制备精密量取多西他赛对照
溶液1ml，置2ml量瓶中，用流动相定容，倍半稀
释，配成质量浓度分别为108．5，54．25，27．125，
13．562，6．781μg·ml
－1
的系列对照液，按“2．5．1”色
谱条件，进样并记录色谱。以质量浓度(X/μg·
ml
－1
)为横坐标，平均色谱峰面积(Y)为纵坐标绘制
标准曲线，得回归方程为:Y=21．582X(r=0．9999，
n=5)。结果表明，多西他赛在6．781～108．5μg·
ml
－1
的范围内线性关系良好。
2．5．3精密度试验取126．25μg·ml
－1
多西他赛
对照液，按“2．5．1”色谱条件，连续进样6次，每次
进样10μl，测定峰面积。结果峰面积的ＲSD为
0．42%(＜2%)，表明仪器精密度良好。
2．5．4样品的预处理多西他赛0．9%氯化钠溶
液与多西他赛5%葡萄糖溶液以流动相对样品进行
10倍稀释，涡旋混匀，超声脱气后准备进样。多西
他赛脂肪乳溶液直接进针容易造成堵柱，故进针前
应对样品进行适当处理。取样品0．2ml于离心管
中，加入1．8ml破乳剂，摇匀，放入离心机，14000r·
min
－1
离心12min。取上清液1ml(离心后分为两
层，下层为小油珠)，放入Ep管，空气吹干，再以1
ml流动相复溶，即得进针样品。
2．5．5重复性试验按“2．1”项平行配置不同溶
媒的供试品溶液各6份，分别取样，按“2．5．4”项下
方法操作，得进针样品，每份样品按“2．5．1”色谱条
件进针一次，计算得多西他赛0．9%氯化钠溶液中多
西他赛含量为100．61%，100．37%，99．28%，
100．05%，99．42%，98．97%，ＲSD为0．66%(＜
2%);多西他赛5%葡萄糖溶液中多西他赛含量为
100．21%，99．58%，100．73%，98．75%，99．61%，
98．85%，ＲSD为0．77%(＜2%);多西他赛脂肪乳
溶液中多西他赛含量为100．56%，99．88%，
99．69%，100．18%，100．53%，98．89%，ＲSD为
0．63%(＜2%)。结果表明，样品制备方法重复性
好。
2．5．6加样回收率精密量取不同溶媒的供试品
溶液各9份，每份1ml。分别精密加入217μg·ml
－1
多西他赛对照液2．5，3．5，4．5ml，摇匀。按“2．5．4”
项下方法分别对样品进行处理，得进针样品，按
“2．5．1”色谱条件分别进样，测定峰面积，计算药物
含量及回收率。结果表明，该方法的回收率在
98．33%～100．67%内。
2．5．7稳定性考察(1)室温条件下，分别于0，
1，2，4，6，8，10，12，16，20，24h时对多西他赛
0．9%氯化钠溶液与多西他赛5%葡萄糖溶液采样
并处理，得不同时间点的进针样品，按“2．5．1”色
谱条件每个样品进3针，记录峰面积。以0h时的
含量为100%计算各时间点多西他赛的百分含量，
结果见表3。进一步计算可得，多西他赛0．9%氯
化钠溶液配置后8h的ＲSD为2．27%(＞2%)，多
·87·
中国医院药学杂志2015年1月第35卷第1期ChinHospPharmJ，Jan2015，Vol35，No．1
西他赛5%葡萄糖溶液配置后8h的ＲSD为
2．15%(＞2%)。结果表明，室温条件下，0．74
mg·ml
－1
的多西他赛0．9%氯化钠溶液与多西他赛
5%葡萄糖溶液在配置后8h，药物含量均有明显
下降。(2)室温条件下，分别于0，1，2，4，6，8，10，
12，16，20，24h时对多西他赛脂肪乳溶液采样并
处理，得不同时间点的进针样品，按“2．5．1”色谱
条件每个样品进3针，记录峰面积，以0h时的含
量为100%计算各时间点多西他赛的百分含量，见
表3。进一步计算可得，多西他赛脂肪乳溶液配置
后20h的ＲSD为2．13(＞2%)。结果表明，室温
条件下，0．74mg·ml
－1
的多西他赛脂肪乳溶液在
配置后20h，药物含量有明显下降。
表3多西他赛在不同溶媒中的含量变化(珋x±s，n=6，%)
Tab3Changesofthecontentofdocetaxelindifferentsolutions
(珋x±s，n=6，%)
采样时间/h0．9%Ns5%GsFat
0100100100
199．8799．9699．92
298．1598．1799．83
497．3197．2898．21
695．8796．1298．67
894．4194．7397．72
1094．4594．6396．25
1293．3193．2796．11
1691．8792．3195．36
2090．5491．9994．11
2488．2789．6694．08
3结论
综上所述，室温条件下，多西他赛注射液以最大
浓度0．74mg·ml
－1
溶于0．9%氯化钠注射液与5%
葡萄糖注射液8h后，含量均发生改变，而在脂肪乳
注射液中可保持20h稳定，且各项指标均符合中国
药典2010年版规定。为方便临床用药，提升用药安
全性提供理论依据。
参考文献:
［1］BrunsvigPF，AndersenA，AamdalS，etal．Pharmacokineticanaly-
sisoftwodifferentdocetaxeldoselevelsinpatientswithnon-small
celllungcancertreatedwithdocetaxelasmonotherapyorwithcon-
currentradiotherapy［J］．BMCCancer，2007，23(7):197-205．
［2］MachadoA，deForaJ．Pharmaceuticalcompositionscontainingdo-
cetaxelandadegradationinhibitorandaprocessforobtainingthe
same:US，20090221688A1［P］．2009-09-03［2012-01-10］．
［3］吴永佩．临床静脉用药调配与使用指南［M］．北京:人民卫生
出版社，2010，5，59-60．
［4］谭志高，巢志茂，刘海萍，等．聚山梨脂80的化学稳定性研究
进展［J］．中国实验方剂学杂志，2012，18(1):251-254．
［5］LiJ，XieJ，HuangCY，etal．Studyonfattyacidscompositionand
refiningmethodsofpolysorbate80［J］．PharmClinＲes(药学与临
床研究)，2010，18(1):46-49．
［6］国家药典委员会编．临床用药须知:化学药和生物制品卷［S］．
北京:中国医药科技出版社，2010:1084-1087．
［7］钱钧强，房志仲，彭洁，等．多西他赛在不同厂家输液中的稳定
性考察［J］．中国医院药学杂志，2011，31(17):1475-1476．
［8］李荣辉，谭鸿毅，杨双，等．复方氨基酸(19)注射液配制的全静
脉营养液稳定性研究及临床应用［J］．中南药学，2012，10(3):
168-171．
［9］刘广宣，简海静，赵茜，等．甲硝唑氯化钠注射液在全肠外营养
液中的稳定性［J］．中国医院药学杂志，2014，34(7):50-53．
［10］邓卫青，娄素琴，孙利伟．HPLC法测定多西他赛注射液中多
西他赛的含量［J］．中国医药指南，2010，8(25):18-19．
［11］楼永明，黄祖斌．高效液相色谱法测定多西他赛的有关物质
［J］．海峡药学，2011，23(9):41-44．
［收稿日期］2014-07-15
［基金项目］“重大新药创制”科技重大专项(编号:2009ZX09310-005)［作者简介］李欣晴，女，硕士，药师，研究方向:药物质量控制与临床
药学，电话:13317078287，E-mail:lixinqing16@126．com
四逆泡腾片的高效液相特征图谱
李欣晴
1
，饶毅
2
，魏惠珍
2
，陈卓
3
，胡景婷
4
，刘玲
5
(1．赣州市人民医院，江西赣州341000;2．中药固体制剂制造技术
国家工程研究中心，江西南昌341000;3．赣南医学院，江西赣州341000;4．九江市解放军第171医院，江西九江332000;5．
江西省人民医院，江西南昌330006)
［摘要］目的:建立四逆泡腾片HPLC特征图谱分析方法。方法:采用HypersilODS
2
C
18
(4．6mm×250mm，5μm)色谱柱，流
动相:乙腈-0．05%磷酸水溶液梯度洗脱，流速1ml·min
－1
，检测波长240nm，柱温25℃。结果:本色谱条件下四逆泡腾片各成
分得到较好的分离，经方法学验证，该方法具良好精密度、重复性和稳定性。采用中药色谱特征图谱相似度评价系统软件
(2004A版)进行特征图谱分析，10批四逆泡腾片样品相似度均在0．88以上。结论:通过四逆泡腾片特征图谱建立，可对四逆
泡腾片成品进行定性分析和质量控制。
［关键词］四逆泡腾片;特征图谱;HPLC
［中图分类号］Ｒ927．2［文献标识码］A［文章编号］1001-5213(2015)01-0079-04DOI:10．13286/j．cnki．chinhosppharmacyj．2015．01．21
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中国医院药学杂志2015年1月第35卷第1期ChinHospPharmJ，Jan2015，Vol35，No．1
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