抗甲状腺药物的合理规范化使用
2012-07-1713:47来源：丁香园作者：desperado-c抗甲状腺药物(antithyroiddrugs,ATD)自20世纪40年代引入临床应用后，一直作为Graves病甲状腺功能亢进症(甲亢)的主要治疗方法之一，在甲亢的治疗中起到了十分重要的作用。但近年来由于甲亢的治疗模式在某些地区(主要是美国)发生了较大的变化，ATD作为主要治疗手段的地位也受到了挑战，故有必要重新审视ATD在甲亢治疗中的作用和地位，更加理性、科学地使用此类药物。
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碘131非首选，ATD仍是获得最佳疗效的选择
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目前所采用的甲亢治疗方法有三种：以硫脲类和咪唑类为主的ATD、手术和131I。三种治疗甲亢方法中只有ATD能够在不损伤甲状腺的条件下取得良好的治疗效果，甲状腺大部切除手术和131I治疗是甲亢的根治性治疗方法，但它们是以甲状腺组织的大部切除或放射性破坏为代价的，存在着发生手术合并症及甲状腺功能减退的风险。131I治疗后大部分患者会出现甲状腺功能减退，需要终身服用甲状腺制剂。而药物治疗后甲状腺的组织结构仍然保持完好，故治愈后甲状腺功能状态可完全恢复正常。
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治愈率有争议？ATD的再评价
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近年来对ATD最大的争议是治愈率较前有所降低。认为可能与普遍食盐加碘及食物中含碘增多等因素有关。但纵观ATD使用后的报道及相关研究，ATD治愈率的报道一直有较大差异。导致这些差异的主要因素有：
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第一，与药物治疗适应证的选择有明显关系。如果不加选择地采用药物治疗，其治愈率一般都较低，这是由于一部分甲状腺明显肿大者，药物最终治愈的可能性较小。
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第二，与治疗方法及疗程等有关。很早期的研究就已得出了明确的结论，对Graves甲亢的ATD使用需2年以上的长程治疗，疗程较短、尤其短于6个月的治疗肯定持久缓解率很低。疗程达2年后也应认真评估后再考虑是否停药，否则复发可能性大。对于甲状腺仍明显肿大、控制甲亢症状所需要的ATD维持剂量较大、甲状腺刺激抗体(I''SAb)阳性者，应再延长治疗。有观察认为疗程越长治愈率越高，所以更长时间的治疗有可能进一步提高治愈率。
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第三，与所选择的药物有关，临床常用的药物为咪唑类和硫脲类，虽然两者抗甲状腺作用机制相同，但半衰期及效能均有较大差异。丙基硫氧嘧啶半衰期短，抗甲状腺激素合成的效能为咪唑类药物的1/10，尽管临床上以10倍于咪唑类的剂量使用，但因半衰期短，临床上实际治疗效果仍然较差，丙基硫氧嘧啶的临床疗效要弱于咪唑类。
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除了上述因素外，个体化的因素也很重要，如有应激因素存在、过度劳累、生活不规律等。
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关于心、肝功能损害等甲亢并发症
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甲亢如果长期未得到良好控制可发生甲亢性心脏病、心力衰竭及肝功能异常等。此主要因甲亢未能良好控制，与所采用的治疗方法无直接关系。除了个别患者存在对ATD的抵抗外，ATD可使绝大部分甲亢患者的甲状腺功能得到有效控制，由甲亢所引发的心功能异常和肝功能损害均可逐渐恢复。
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临床上的确存在部分患者ATD治疗了好多年，不但甲亢没能有效控制，反而发生了甲亢性心脏病及肝功能异常等情况。发生这些情况的主要原因是这些患者服药很不规律，又未定期监测，导致甲状腺功能未能有效控制。如果规律治疗、定期监测、适时调整剂量就不会出现上述情况。
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ATD长期使用的益处和不良反应
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ATD维持治疗阶段一般所需要的剂量很小，如他巴唑在15mg/d以下。ATD的严重不良反应如粒细胞缺乏主要发生在用药的初期阶段，以后维持期小剂量的ATD严重不良反应的发生率很低，长期用药很安全。此外，目前粒细胞集落刺激因子等的使用已使粒细胞缺乏等严重不良反应的预后大为改善。小剂量的ATD维持疗，使甲状腺功能处于完全正常实际上是临床治愈状态，此阶段的随访时间可大大延长。有研究认为在治疗阶段保持甲状腺功能完全正常是提高治愈率的重要因素之一。此时我们唯一要考虑的是药物的不良反应。
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维持剂量的ATD安全方面的隐患很小，患者处于临床治愈状态，又有可能提高最终治愈率，所以较长时间小剂量维持治疗是甲亢治疗中一个明智的选择。131I治疗甲亢有发挥作用迅速，1次服药即可通过破坏甲状腺组织达到彻底治愈甲亢、避免日后复发等诸多优点。但甲状腺功能减退是大部分接受治疗的患者难以避免的结果，一旦发生就需要终身服用甲状腺制剂。从这一点来说，131I虽然可以较容易地达到控制甲亢的目的，但并不能取得最佳治疗效应，只有ATD可以达到此效果。已有长达10年的追踪研究认为，长期小剂量他巴唑治疗与131I治疗及其后对甲状腺功能减退的处理相比，前者是安全和有效的，其治疗及随访的费用也低于131I治疗者。
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合理选择适应证，达到理想的治疗效果
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对那些甲状腺明显肿大，长期控制不良，没有条件定期随访，或伴有甲亢性心脏病、严重肝功能损害及全身情况很差者，及时采用131I或手术治疗，可以迅速控制甲亢，避免日后引发心力衰竭、甲亢危象及死亡等严重不良事件。但131I似不应作为大多数甲亢患者的第一选择。
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对大部分甲状腺轻、中度肿大，有条件定期随访，特别是初发初治者，ATD考虑为第一选择。因后者可以良好控制甲亢，并使很大一部分患者完全治愈，达到最佳治疗效果。如果不加选择地全部或大部分采用131I治疗，其中的很大一部分能够用ATD达最佳治疗效果的患者将有可能成为需要终身服药治疗的甲状腺功能减退患者。
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为了达到ATD治疗的最佳控制状态并提高治愈率，首先要规律服药、定期随访。一般ATD的使用方法为初始使用甲巯咪唑30～45mg/d的大剂量(或丙基硫氧嘧啶300～450mg/d)，甲亢症状控制、血清T3、T4水平正常后逐渐减量至维持剂量，在维持阶段要保持甲状腺功能完全正常，即甲亢症状得到良好控制、测定敏感或超敏感促甲状腺素(TSH)，根据测定结果调整抗甲状腺药物的剂量使其保持在正常范围。在维持治疗阶段隔3-6个月随访一次即可。
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ATD停药指标的探索与思考
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目前困扰ATD治疗Graves病的重要因素之一是截至目前仍然没有找到理想的停药指标，这是自ATD临床使用后内分泌领域一直在探索的研究课题。
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甲状腺大小一直是大家认同的重要指标，停药时甲状腺越小，停药后复发几率越小，反之亦然。在早期有使用。131I摄取率作为停药指标，后来有T3抑制试验及促甲状腺素释放激素(TRH)兴奋试验等。近来认为TSAb是判断停药后能否复发的良好指标。
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实际上这些检测和试验都反映了一个共同问题，即了解甲状腺功能是否仍然处于自主状态，其病理生理基础是诱发甲亢的免疫异常是否完全恢复。由于受测定方法本身特异性、敏感性等因素的影响，这些指标都有一定的局限性，需要结合临床综合判断。由于现在可以通过测定敏感或超敏感TSH来准确判断甲状腺功能状态，所以131I摄取率及T3抑制、TRH兴奋等试验已经废弃。
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在没有找到更好的指标之前，除了保证至少2年以上的长程治疗外，甲状腺大小和TSAb测定应作为判断预后的主要参考指标。由于抗甲状腺药物停药后相对复发率较高，所以停药后也要定期随访，如有复发迹象应及时开始重新治疗。ATD对复发者的治疗效果与初发治疗同样有效。
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