国际内科学杂志2008年12月第25卷第12期
硒与甲状腺
吴丽楠综述；张少玲审校
摘要：硒是生命必需的一种微量元素。硒在体内最主要的生物活性形式是硒代半胱氨酸，
以硒代半胱氨酸为活性中心的蛋白质，称为含硒蛋白。硒主要的生物学作用是抗氧化和抗
炎症反应。甲状腺内含有多种含硒蛋白，其中最重要的2种为谷胱甘肽过氧化物酶和脱碘
酶，前者是甲状腺组织中重要的抗氧化剂，保护甲状腺细胞免受氧化应激损伤；后者是一
组与甲状腺激素代谢相关的酶。硒缺乏与多种甲状腺疾病的发生发展有关。研究表明，低
硒可加重自身免疫性甲状腺疾病、增加甲状腺癌发病风险以及促进甲状腺肿的发生发展等。
补硒可能具有一定治疗作用，但补硒治疗目前尚不成熟，其有效性、安全性等尚需更多的
临床药物研究提供理论依据。
关键词：硒；谷胱甘肽过氧化物酶；脱碘酶；自身免疫性甲状腺疾病；甲状腺癌；
甲状腺肿
1硒的简介
硒（Selenium）提由瑞典化学家Berzelius在1817年首次发现的，并以希腊传说中的月亮女
神selene而起名。早期人们一直认为硒是一种毒性物质，直到1957年schware等才认识到
硒是生物的一种必需微量元素。目前，硒的生物作用正受到国内外学者的公认。
硒在体内的主要生物活性形式是硒代半胱氨酸（selenocysteinesect）。硒以sec形式合成到
多肤链中，形成以Sec为活性中心的蛋白质，称为含硒蛋白。硒主要通过含硒蛋白发挥生
物学作用。硒参与了多种生命活动的基本代谢过程，例如DNA的合成过程，需要含硒蛋
白———硫氧还蛋白还原酶(Thioredoxinreductase，TrxR)的参与。体内适宜的硒营养状况有
利于维持正常的免疫防御功能、甲状腺功能、生殖功能，参与维持血糖和血脂的稳态。硒
缺乏与很多疾病的发生发展有关，如克山病、肿瘤、病毒感染、阿尔兹海默病、帕金森病
等。其中，克山病、横纹肌瘤和Kasliinbeck是世界公认的硒缺乏性疾病。另外，现认为甲
状腺肿或克汀病的发生是碘、硒联合缺乏的结果[1]补碘基础上补充硒与单纯补碘相比，病
情可得到进一步改善。
2硒的生物学作用与作用机制
硒主要的生物学作用是抗氧化和抗炎症反应。硒的抗氧化作用主要通过含硒蛋白来发挥，
如谷胱甘肽过氧化物酶(GlutathioneperoxidasesGPx)和TAxR。以GPx例，其在体内分布广
泛，是抗氧化系统的重要组分，能特异性地催化还原型谷胱甘肽转化为氧化型谷胱甘肽，
促进有毒的过氧化物，如过氧化氢、超氧阴离子等，还原为无毒的轻基化物，使过氧化物
分解，清除自由基，保护细胞膜结构和功能，修复分子损伤的蛋白。硒通过调节细胞内各
种炎性相关蛋白的表达来发挥抗炎症反应作用。早在1997年，Kim等[2]发现，在缺硒的肺
癌细胞中，由核因子(NF)-кB介导的氧化应激基因的转录增加。相反，2002年Prabhu等[3]
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发现，在硒充足的巨噬细胞中，环氧合酶-2和诱生型一氧化氮合酶两种酶的编码基因表达
均降低。提示硒是一种潜在的转录水平调节剂。但是，硒最终通过何种物质介导而影响基
因的表达，或者以何种活性形式作为转录因子等的深入研究较少。2007年，Vunta等[4]提
出硒是通过花生四烯酸代谢途径的产物之一——15脱氧前列腺素J2（15-deoxy-△1214-
prostaglandinJ2d-15-PGJ2介导而发挥其抗炎作用的。他们发现在硒充足的巨噬细胞内15d-
PGJ2的含量较缺硒细胞明显升高，后者可以通过抑制NF-кB激活的信号传导级联反应中
的关键酶—кB激酶的活性以及激活过氧化物酶体增殖物激活受体-γ介导的抗炎效应等，最
终抑制促炎基因表达，减少炎性介质生成，从而发挥抗炎效应。
3硒与甲状腺
3.1含硒蛋白与甲状腺
甲状腺是体内含硒最丰富的器官，其内的含硒蛋白至少有11种，包括“GPX脱碘酶
(DeiodinaseDIO))、硒蛋白P、硒蛋白15和TAR。含硒蛋白与甲状腺的抗氧化损伤以及甲
状腺激素的调节密切相关，以下主要介绍GPx和DIO。
3.1.1GPxGP提最早被发现的哺乳类动物含硒蛋白，是硒发挥抗氧化作用的活性形式。目
前在人类发现的GPx共有7种亚型，其中有5种属于含硒蛋白，包括广泛分布于各种细胞
质内的cGPX/GPx1、胃肠上皮细胞特异性的GICTPX/GPx2、细胞外液血浆分泌型的
PGPX/GPx3、各种细胞膜上的磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶PHGPX/GPI以及最新发
现的GPX6虽然各种GPX分布有所不同，对底物—过氧化物的降解作用也具有一定特异性，
但相同的是这5种“GPX活性中心均包含了3种氨基酸残基，分别为Sec、谷氨酰胺(Gln)和
色氨酸(Trp)。Schmutzler等[5]研究发现，在甲状腺上皮细胞内有高水平的GPx-1、GPx-3和
GPx-4表达。GPx-1和GPx-4不仅存在于正常的甲状腺上皮细胞内，而且在桥本甲状腺炎甲
状腺组织生发型滤泡的白细胞中也有表达。GPx-3还可被分泌到滤泡腔内，与胶质中的甲
状腺球蛋白结合，可能在甲状腺球蛋白的交联聚合反应中起一定的作用。在体内，除了胃
肠上皮细胞特异的GPx-2外，甲状腺是表达各型GPx的主要器官。GPx是甲状腺中重要的
抗氧化剂，其中GPx-1和GPx-3在清除甲状腺激素合成过程中产生的过量H2O2和活性氧簇
(Reactiveoxygenspecies，ROS)过程中起作用，GPx-4则有降解细胞膜上脂质过氧化物的功
能，从而维持甲状腺组织氧化与抗氧化的平衡，保护甲状腺细胞免受氧化应激损伤机体硒
营养状况对GPx活性影响如何?Duntas等[6]发现补硒能提高自身免疫性甲状腺疾病(Auto-
immunitythyroiddiseases，AITD)患者血浆GPx活性，进而清除过量的H2O2。Xu等[7]提出过
量碘导致甲状腺组织局部GPx活性降低，而补硒后可使GPx活性升高。
3.1.2DIO：DIO是一组与甲状腺激素代谢相关的酶。人类DIO分为3型，均为含硒蛋白。
3型DIO的组织分布和功能各不相同。DIO1主要分布于甲状腺、肝脏、肾脏和脑垂体，
在甲状腺组织中催化T4上5′位脱碘，生成T3，并控制循环中T3水平；DIO2主要分布于
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甲状腺、中枢神经系统和骨骼肌，催化局部组织中T45′位脱碘成T3，控制局部组织中T3
水平；DIO3则主要分布于妊娠子宫、胎盘、胚胎肝脏、新生儿的脑组织和皮肤等，催化
T45′位脱碘，生成rT3。因此DIO与甲状腺激素的生物合成和作用密切相关。以往认为
DIO1在循环T3的生成中起主要作用，但最近研究表明，甲状腺功能正常者，循环T3主
要来源于DIO2的脱碘作用，只有高T4血症患者，如甲状腺功能亢进症患者，DIO1才起
主要作用[8]有研究表明硒营养状况可以影响DIO活性。予雌性Wistar鼠10mg/L无机硒喂
养6周后，可提高大鼠肝脏组织中DIO1活性至原来的1.58倍[9]；Yang等[10]发现，过量碘
可造成体内硒含量减少以及肝脏DIO1活性降低、mRNA表达减少，补硒后，随着硒水平
上升，肝脏DIO1活性和mRNA表达均明显升高。然而又有研究发现，对于极度衰弱患者，
当体内血硒水平低下，多数含硒蛋白如GPx、硒蛋白P的表达已减少时，DIO活性仍可保
持适宜水平[11]。另外，有学者提出，硒对各型DIO的影响程度有组织器官特异性的差异，
因为缺硒时，甲状腺组织中DIO1活性正常，而在其他组织该酶活性降低；肝脏和胎盘组
织中DIO2和DIO3的活性亦保持正常。其中的调节机制尚不清楚[12]。
3.2硒与甲状腺疾病
3.2.1硒与AITD：AITD包括Graves′病(Gravesdisease，GD)、HT和产后甲状腺炎
(Postpartumthy-roiditis，PPT)等。其共同发病机制是体内免疫功能紊乱，产生各种针对甲
状腺自身抗原的抗体，如促甲状腺激素受体抗体(Thyrotrophinreceptorantibody，TRAb)、甲
状腺过氧化物酶抗体(Thyroidperoxidaseantibody，TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(Thyroglobu-
linantibody，TgAb)等，进而引起甲状腺激素代谢异常和甲状腺组织损伤。目前引起机体免
疫功能紊乱，产生致病性自身抗体的病因尚未完全明确，可能与遗传因素、环境因素等多
因素有关。有研究表明，缺硒可以加重AITD，补硒治疗则可减轻病情。临床研究方面，
Wertenbruch等[13]追踪随访了83例GD患者，为期20～24个月，发现24例患者病情缓解，
甲状腺功能恢复正常，而另外59例病情不缓解或复发，比较这两组患者，发现缓解组患者
的血TRAb滴度明显低于非缓解组，虽然两组间血硒水平差异无统计学意义，但血硒浓度
大于120μg/L的GD患者全部缓解。Mazokopakis等[14]对80例HT患者予200μg/d的硒蛋氨
酸治疗6个月后，患者血TPOAb滴度显著下降，平均下降率为9.9%。之后随机分配40例
患者为A组，继续原剂量补硒6个月，另40例为B组，终止补硒，结果发现A组TPO-
Ab滴度进一步下降，12个月后共下降21%，而B组患者在后6个月内，血TPOAb滴度较
前升高了4.8%。Negro等[15]对2143名甲状腺功能正常的孕妇进行追踪研究，有169例
(7.9%)出现TPOAb阳性。随后，将TPOAb阳性者随机分为两组，一组(85例)予200μg/d硒
蛋氨酸治疗，另一组(84例)服用安慰剂，干预时间从孕12周后至产后一年。结果发现，补
硒组孕妇PPT和甲状腺功能减退症的发病率显著降低。Bacic-Vrca等[16]发现予56例GD患
者进行MMI联合硒制剂的治疗，与单用MMI治疗的另一组GD患者相比，前组患者的甲
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状腺功能较快恢复正常。以上研究均表明，硒参与了甲状腺自身免疫反应过程，体内硒营
养状况可影响AITD的预后。低硒加重AITD的病情，而补硒治疗可降低AITD患者体内甲
状腺自身抗体滴度，控制病情发展和防止复发。
低硒加重AITD的机制如何?以GD为例。由于TRAb模拟TSH作用于TSH受体，致大量
甲状腺激素合成，这一过程中生成了过量的H2，而当体内硒缺乏，继发GPx、TrxR等抗
氧化剂活性降低时，便会引起氧化系统与抗氧化系统失衡，氧化应激加重了甲状腺组织损
伤。另有观点认为GD的发生与T淋巴细胞亚型Th1与Th2失衡，Th1占优势，分泌大量
炎性细胞因子致甲状腺炎性反应损伤有关。而Chang等[17]通过给予糖尿病大鼠含硒的复合
微量元素饮食，证实硒对Th1/Th2有调节作用，补硒后，由Th1产生的炎性因子减少，而
Th2分泌的炎性介质增加。硒这种对Th1/Th2的调节作用，可能是其影响GD预后的机制
之一，但是基于硒的这种调节作用是在糖尿病大鼠模型研究中得出的结论，是否适用于
AITD，还有待进一步研究。目前，基础和临床研究均有资料证实硒与AITD的发生发展有
关，这与硒的抗氧化、抗炎症作用密切相关。
3.2.2硒与甲状腺肿瘤：早在1989年，Glattre等[18]研究发现，随着血硒水平降低，甲状腺
癌的发病率逐渐升高。血硒浓度≤1.25μmol/L组与≥1.65μmol/L组相比，前者甲状腺癌的发
病率较后者增加了7.7倍。目前，FDA已公布，硒与癌症的发生有关[19]。最新证据表明，
硒与甲状腺癌的起源有关[19]。其可能的机制是，低硒导致甲状腺对氧化损伤的防御解毒功
能降低，大量的氧自由基无法清除，致癌基因易于发生突变，这是肿瘤发生的起始环节[20]。
另有研究发现，甲状腺肿瘤组织中，各种含硒蛋白的表达异常，且与不同肿瘤组织类型有
关。比如，酶活性分析发现，在甲状腺滤泡腺瘤组织中，DIO和硒蛋白P的活性比滤泡细
胞癌低；又如，甲状腺癌组织中GPx3编码基因表达下调，而TrxR、硒蛋白15编码基因则
呈现过度表达状态。甲状腺肿瘤组织中含硒蛋白表达异常的机制尚不明确，其与肿瘤发生
之间孰因孰果还有待进一步探讨。总之，现已有充足的证据证明，低硒可使甲状腺癌发病
危险性增加。从不同含硒蛋白在各种甲状腺肿瘤组织中的异质性表达，推断甲状腺组织中
的含硒蛋白参与了甲状腺肿瘤的形成和发展过程。
3.2.3硒与甲状腺肿：环境缺碘引起甲状腺肿，这是被公认的事实。但自全民食盐加碘政
策在全球实施，碘缺乏病得到有效控制以后，甲状腺肿并没有完全消失。故有学者提出，
缺硒可能是另一个致甲状腺肿的因素。相关的调查研究所得出的结果却不尽相同。
Dabbaghmanesh等[21]在2007年对伊朗1188名小学生的调查发现，尿碘中位数处于适宜水
平，但甲状腺肿患病率达39.6%。甲状腺肿患者血硒平均水平显著低于非甲状腺肿者中；
血硒>80μg/L组甲状腺肿患病率为38.2%，显著低于血硒<80μg/L组的患病率59.1%。但
Brauer等[22]在2006年对碘充足地区小学生的调查却发现，在碘充足的条件下，硒不是致甲
状腺肿的主要因素，缺硒致甲状腺肿的作用必须在缺碘或有其他致甲状腺肿原如硫氰酸盐
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共同作用的情况下发生[11]。Hashemipour等[23]在伊朗伊斯法罕省Semirom县108所学校
1828名小学生的调查中发现，670例甲状腺肿患者和1158例非甲状腺肿者相比，尿碘水
平无显著差异；其中108例2级以上甲状腺肿者与111名非甲状腺肿者比较，血硒水平亦
无显著差异；但这些被调查者中，109例缺硒者的甲状腺肿患病率略比另110例硒充足者
为高，分别为54.3%和40.8%。
基础研究上，Contempré等[24]用过量的硫氰酸盐作用于碘、硒缺乏的小鼠甲状腺组织，发
现缺碘联合硫氰酸盐过量即可以引起甲状腺组织坏死，若在同时合并缺硒的条件下，甲状
腺组织坏死程度更为严重。因为缺硒可增加甲状腺组织对缺碘和硫氰酸盐负荷所诱发的坏
死这一病理变化的敏感性，缺硒还可能进一步通过肿瘤生长因子-β(TGF-β)增强坏死甲状腺
组织局部的炎性反应，从而阻碍了甲状腺组织的自我修复，促进纤维化，导致永久性甲状
腺功能减退。黏液水肿型克汀病是这三大环境因素共同作用的结果。
K?hrle等[11]的动物研究也证实，缺硒会增加大鼠缺碘甲状腺组织对碘过量所诱发的炎性损
伤的敏感性。在这一碘硒缺乏对甲状腺组织的协同作用过程中，TGF-β可能起主导作用。
所以，单纯缺硒不能完全解释甲状腺肿的流行现象，甲状腺肿的发病是多因素共同作用的
结果。但初步研究证实缺硒可加重甲状腺肿的病理生理过程。对于缺硒地区，补硒可以降
低甲状腺肿发病率。但值得注意的是，甲状腺肿患者多数存在碘硒联合缺乏的情况，此时
补硒必须在充分补碘使碘水平恢复正常后进行，否则补硒后DIO活性升高会使甲状腺内的
碘更进一步缺失[25]。
4硒的临床应用
甲状腺是体内含硒最丰富的器官，含有多种含硒蛋白，参与了甲状腺激素的合成代谢以及
维持甲状腺的氧化与抗氧化平衡。目前初步的临床和基础研究表明，缺硒与AITD、甲状
腺癌和甲状腺肿等多种甲状腺疾病有一定的关联。那么临床上，补充硒制剂的可行性、有
效性和安全性如何呢?①目前已有不少关于硒制剂的开发研究，有部分产品也已通过临床
药物认证，投入临床使用。有关硒制剂的选择，初步研究表明，有机硒如硒蛋氨酸的生物
活性是无机硒如亚硒酸盐的2倍，而且前者毒性低于后者。但是不同硒制剂治疗有效性还
不十分明确。②硒摄入量的推荐标准不统一。硒生物效应的发挥是剂量依赖性的，适宜水
平可发挥抗氧化、抗炎症作用。然而，过多硒在体内蓄积，会与细胞内巯基化合物发生氧
化还原反应，引起氧化应激，损伤细胞，造成硒中毒。目前，关于硒摄入量，美国推荐的
标准是55μg/d，英国的标准则为男性75μg/d，女性60μg/d[26]。中国营养学会推荐正常成人
摄入的安全和合适范围为50～250μg/d，膳食硒最高安全摄入量为400μg/d[27]。有研究发现，
当硒的日摄入量超过300μg时，便会影响多种激素的正常代谢，包括生长激素、甲状腺激
素和胰岛素样生长因子-1等。硒过量引起的不良反应有食欲不振、腹泻、出血倾向或出血、
皮炎、视力下降、精神抑郁、共济失调、呼吸窘迫和中枢神经系统受损等[28]。故补充硒制
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剂必须监测体内硒的含量。③衡量体内硒营养水平的指标尚未确立。以往一直以血GPx活
性作为反映硒营养状况的指标，但最近有学者提出，以硒蛋白P为监测指标更为合适[29]。
④目前补充硒制剂是否能有效预防AITD和甲状腺癌的发生，阻止疾病发展或防止复发，
其常规剂量多少、治疗疗程多长等，均需更多可靠的药物临床研究成果提供循证医学证据。
所以，尽管硒是很有前景的预防和治疗甲状腺疾病的微量元素，但在现阶段，硒制剂应用
于临床，时机尚未成熟。
5小结与展望
硒是一种生物体内必需的微量元素。体内适宜的硒营养状况对于维持正常的免疫防御功能、
甲状腺功能、生殖功能和血糖血脂稳态至关重要。缺硒与许多疾病的发生发展有关。硒的
主要生物学作用是抗氧化、抗炎症反应。硒通过含硒蛋白如GPx、TrxR等发挥其抗氧化作
用。硒的抗炎作用可通过影响炎性介质的基因表达而实现。关于硒的临床应用尚需要进一
步的探讨。
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