?张波，48岁，主任医师，博士，硕士生导师。中日友好医院内分泌科副主任
?2013年当选中华医学会内分泌学分会常委
?2009年当选北京医学会内分泌学会常委兼秘书，2012年连任常委
?2010年当选中华医学会内分泌学分会垂体病学组副组长
?国家十一五科技支撑计划重大项目课题“代谢综合征的综合干预技术”共同
负责人
?2011年获中华医学科技奖二等奖，2012年获北京市科技进步一等奖
?学习工作经历：2002年毕业于中国协和医科大学，获临床医学博士学位。
2008年赴澳大利亚昆士兰大学进行博士后课题研究。2009年赴美国杜兰大学
进行博士后访问研究
垂体和肾上腺疾病
临床诊疗进展
中日友好医院张波
垂体病病因研究进展
肿瘤及组织内致癌基因研究
?原癌基因突变后功能激活
?Gsα基因，40%GHoma有突变，其他，低
?Ras基因
?抑癌基因失活
?MEN-1家系的致病基因11q13区抑癌基因
?其他，如RB、NM23、P53、FHIT
垂体病诊断方法进展
Theclassificationisbasedonthethree
followingcharacteristics:
?Tumoursizeintomicro(<10mm),macro
(≥10mm)andgiant(＞40mm)byMRI
?TumourtypeintoGH,PRL,ACTH,
FSH/LHandTSHby
Immunocytochemistry
7
?Tumourgradebasedonthefollowingcriteria:
Invasiondefinedashistologicaland/or
radiological(MRI)signsofcavernousor
sphenoidsinusinvasion
Proliferationconsideredonthepresenceofat
leasttwoofthethreecriteria:
?Mitoses,n>2/10HPF;
?Ki-67,≥3%and
?P53,positive(greaterthantenstrongly
positivenuclei/tenHPF)
8
Thefivegradesarethefollowing
?Grade1a,non-invasivetumour
?Grade1b,non-invasiveandproliferative
tumour
?Grade2a,invasivetumour
?Grade2b,invasiveandproliferativetumour
?Grade3,metastatictumour(cerebrospinalor
systemicmetastases)
EurJEndo2014,170:R121–R132
9
分类依据三方面特点
新的垂体瘤临床病理分类分级系统
?肿瘤大小→MRI
?免疫细胞化学类型→五个IHC亚型
?分级：
侵袭性→组织学或MRI评估
增生性→核分裂相；Ki-67；p53
10
垂体瘤分级
肿瘤的分级，依据以下标准：
侵犯，即组织学证实或MRI检查提示垂体瘤侵犯蝶窦或海绵窦
增生，依据以下3项指标中至少2项：
细胞核分裂相，n＞2/10HPF；
Ki-67≥3%；
p53阳性＞10/10HPF；
11
垂体瘤分级
依据以上指标，将垂体瘤分为以下级别：
1a非侵润性垂体瘤
1b非侵润性垂体瘤伴增生
2a侵润性垂体瘤
2b侵润性垂体瘤伴增生
3垂体瘤伴远处性转移（侵犯脑脊髓或全身系统性转移）
12
新的分类标准临床意义
1、内容：
包括肿瘤大小，功能分型及生物学分
级（分级1a，没有侵袭，分级1b，没有
侵袭但有增殖；分级2a，侵袭无增值，
分级2b，侵袭并有增殖；分级3转移）
2、新的分类方法可以更准确地判断预后，
预测肿瘤行为：
一项8年随访研究显示既有侵袭又有增殖
的分级2b患者与没有侵袭和增殖的1a
患者比较，术后残瘤风险增高25倍，
病情进展的危险性增高12倍
ActaNeuropathol2013,126:123-35
14
Fig.1Disease-freeanalysis.PredictedROCcurvesof:athefinalmodelwithinvasionandat
leasttwoofthethreemarkers(areaunderthecurve:AUC=81.4%);bthemodelwithinvasion
andKi-67[3%astheonlymarker(AUC=81.4%);cthemodelwithnoinvasionbutwithatleast
2ofthe3markers(AUC=71.3%);dthemodelwithnoinvasionbutwithKi-67[3%astheonly
marker(AUC=71.1%).Curvesaandbaswellascurvescanddaresuperimposed
15
3、目前已有内镜技术在术前确切判
断垂体瘤是否局部侵袭
多因素和ROC分析显示局部侵袭是判
断术后复发或进一步加重最好的预后
指标。
HumanPathology2012,43:1627–1637
16
4、免疫组化技术发现的生物标志物
与垂体瘤生物行为相关：
?FGFs（成纤维细胞生长因子）及其受体
FGFRs与垂体瘤的侵袭相关
?MMP9(基质金属蛋白酶9)和PPTG（垂体
肿瘤转化基因)基因在侵袭性垂体瘤中显著
高表达
MolecularEndocrinology2004,18:2543–2552;
JClinEndocrinolMetab1999,84:761–767
17
5、基因表达（transcriptome
analyses）：
ADAMTS6,CRMP1,PTTG,
ASK,CCNB1,AURKB和CENPE的过
表达与PRL瘤的复发或进展危险性增
加相关。
JClinEndocrinolMetab2010,95:1708–1716
双侧岩下窦静脉取血联合去氨加压素刺激试验
?BIPSS同时抽取岩下窦静脉和股静脉血样
?静脉注射DDAVP10μg，注射后5min和10min再取
血测定ACTH
?任何时点IPS:P>2提示库欣病
?两侧岩下窦内ACTH水平相比>1.4提示优势分泌测
为肿瘤所在部位
中华医学内分泌代谢杂志，2012，28：537-541；2011，27：880-882
垂体病治疗方面进展
有内分泌功能垂体瘤药物治疗
?泌乳素瘤
?几乎明确诊断的泌乳素瘤，均应该首选
药物治疗
?大腺瘤药物治疗后缩小消失，未消失的再手
术
?微腺瘤药物与手术疗效几乎一致，选择需要
根据临床和患者以及医院条件判别
?新药的出现
?生长激素瘤
卡麦角林(cabergoline)
?开始剂量为每两周一次0.25毫克，逐渐增加到每两周一次
1毫克，也可以每周一次，根据泌乳素水平调整剂量
?卡麦角林在降低泌乳素分泌的疗效和恢复排卵方面似乎更
好，70%的溴隐亭治疗无效的泌乳素瘤病人对卡麦角林反
应很好
?副反应低于溴隐亭，包括头痛、恶心、体位性低血压和乏
力
临床试验观察发现这个药物对垂体泌乳素瘤的疗效优于溴隐
停，同时副反应少于溴隐亭，病人的耐受性也增加，并且卡
麦角林服药方便，只需要每两周服用一次
中华医学会内分泌学会及垂体学组
中华医学会神经外科学会
中华医学会核医学学会
中华医学会妇产科学会
中华医学会放射医学学会
PRL瘤诊疗流程
鞍区
手术
治疗
高PRL血症
临床表现
MRI
垂体功能
视功能
MRI－垂体瘤
月经紊乱
不育
头痛
骨质疏松
（急性）暴发性垂体卒中
无治疗指征溴隐亭试验
敏感不敏感
随诊、监测
PRL水平
临床表现
MRI
多巴胺激动剂治疗术前评估：临床表现、
PRL、MRI、视野
出现治疗指征
监测评估
临床表现
PRL-调整剂量
视野
MRI
有残留
PRL↑
闭经、泌乳
等未缓解
近期疗效满意，
长期随诊
按妊娠监测
部分疗效满意，5年
后试行停药
大部分病例长期治疗
再次手术
多巴胺激动剂
放射治疗
受孕
疗效不满
意、
或不耐受
高泌乳素血症的诊治要点
?无症状的垂体微腺瘤患者不必用多巴胺激动剂治
疗
?随访应注意临床症状和生化指标的变化，减药或
停药应在持续至少2年之后
?对溴隐亭抵抗的患者可改用卡麦角林
?泌乳素瘤女性患者发现妊娠后应尽快停用多巴胺
激动剂治疗
?泌乳素瘤出现增长症状的妊娠患者推荐使用溴隐
亭治疗
中华内分泌代谢杂志，2011，27：876-879
针对GH肿瘤药物治疗-GH瘤最大进展
?70%的GH患者用生长抑素类似物治疗有效，使肿
瘤缩小30%；50%患者可以改善几乎所有的临床
症状(softtissueswelling,headache,jointpains
andsleepapnea)
?GH受体拮抗剂培维索孟(Pegvisomant)，2003年
在美国获得FDA批准上市
?溴隐亭可以降低GH水平，使肿瘤缩小10%～15%
?其它药物卡麦角林(Cabergoline，Dostinex)
垂体生长激素腺瘤推荐治疗流程
微腺瘤大腺瘤:肿瘤压迫,视觉受损,头痛不愿或不适合手术者
手术治疗SSA
GH<1μg/L
（OGTT谷值）
IGF-INl
GH>1
IGF-I↑
GH<1μg/L
（OGTT谷值）
IGF-INl
GH>1
IGF-1↑
监测SSA监测，长期SSA手术治疗
GH>1
IGF-I↑GH>1
IGF-I↑
XRT
XRT
GHA
SSA，DA
GHA=GH拮抗剂；
IGF-I=胰岛素样生长因子-I
Nl=正常
SSA=生长抑素类似物
XRT=放疗
GH瘤术后监测与长期随访
?术后1周内，每日监测基础GH、IGF-I变化
?出院后长期随访
项目
时间
√√√√√术后10年
√√√√√术后5年
√√√√术后4年
√√√√术后3年
√√√√√术后2年
√√√√√√术后1年
√√√√√术后半年
√√√√√术后3月
并发症评估垂体MR随机GHIGFBP-3IGF-IOGTTGH临床评估
生化治愈指标
?GH水平随机值将至<2.5μg/L或<1.0μg/L
（服糖后的GH值）
?胰岛素样生长因子（IGF-1）将至年龄匹
配的正常人的水平
?治疗目标：消除肿瘤，减少肿瘤的复发，
GH达标，缓解临床症状，尽量保全垂体功
能，提高患者的生存治疗，延长患者的生
存时间
中国实用内科杂志，2013,33:493-495
SIADH治疗进展
?抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）指由于多
种原因引起的内源性抗利尿激素（AVP）分泌异
常增多，从而导致水潴留以及稀释性低钠血症的
一组综合征
?等容量性低钠血症，如果同时有尿渗透压的异常
增高或尿钠>40mmol/L，应考虑SIADH
?传统治疗是限制液体摄入。但不易耐受，且体内
AVP浓度明显升高者，限水疗效欠佳。其它地美
霉素、锂制剂等毒性较大
中华内分泌代谢杂志，2011，27：873-875
SIADH治疗进展
?抗利尿激素受体拮抗剂在低钠血症患者的
应用中取得了很大进展
?其机制主要是阻断抗利尿激素V2型受体与
抗利尿激素的结合，进而抑制腺苷酸环化
酶信号途径从而排出自由水但是对尿钠、
尿钾无作用
?考尼伐坦和托伐普坦已分别在美国和欧洲
上市
中华内分泌代谢杂志，2011，27：873-875
肾上腺病病因研究进展
APA的发病机理Science,2011,331:768-722
APA发病机理的重要意义
?高血压患者中PA的患病率为8%，难治性高
血压中PA的患病率高达20%
?而PA中约50%为APA（醛固酮分泌腺瘤）
?K+通道突变代表了高血压重要的病因
?APA的遗传病因的揭示最终会导致防治这种
疾病的新方法
Science2011,331:768-722
肾上腺病诊断进展
肾上腺静脉取血（AVS）
肾上腺皮质癌的组织标志物
?肾上腺皮质癌（ACC）与肾上腺外的癌症转移及
非分泌性嗜铬细胞瘤的鉴别极具挑战性
?类固醇生成因子-1（SF-1）是类固醇生成组织中
起重要的转录因子
?肾上腺皮质肿瘤和非类固醇生成组织肿瘤的鉴别
中，灵敏度为98.6%，特异度为100%，阳性预测
值和阴性预测值为100%和97.3%
?SF-1的表达还与ACC临床转归差定量相关
JClinEndocrinolMetab2010,95:E161-E171
嗜铬细胞瘤的最佳诊断指标
?血浆游离MNs是最佳生化检测指标，诊断嗜铬细
胞瘤的灵敏度达98%，特异度也可达90%
?血甲氧基肾上腺素（MN）、血甲氧基去甲肾上
腺素（NMN）主要由肿瘤细胞的儿茶酚胺（CA）
持续产生，而非由释放入血的CA代谢生成，不受
CA短期分泌的影响。且MN、NMN与肿瘤体积密
切相关
?尿MN、NMN灵敏度和特异性也均高于CA
库欣综合征的诊断
?1mg过夜DEX抑制试验：采用更低的切点值
1.8μg/dl。可以在门诊进行
?LDDST：第2天24hUFC<10μg/24h；血清
皮质醇<1.8μg/dl
?HDDST:可以单次口服8mgDex；或静脉注
射Dex4-7mg。用药后血皮质醇水平被抑制
超过对照值的50%则提示为库欣病，反之
提示为异位ACTH综合征
中华内分泌代谢杂志，库欣综合征专家共识（2011年），2012，28：96-102
亚临床库欣综合征
?UFC在70μg/24h以上
?1mgDex（0AM）后8AM血浆皮质醇在
3.0μg/dl以上
?血浆ACTH在10pg/ml以下
?满足以上2条或3条而没有典型库欣综合征
临床表现
意外瘤中要注意筛查亚临床库欣综合征
?成人中4-7%存在肾上腺意外瘤
?意外瘤都应接受1mgDex过夜抑制试验
?回顾性随访研究显示手术治疗亚临床库欣
综合征可以显著改善体重、血压和空腹血
糖水平，降低LDL-C水平
JClinEndocrinolMetab2010,95:2736-2745
糖尿病人是否筛查库欣综合征
?肾上腺意外瘤
?体重增加明显而身高增长速度减慢的生长异常的
儿童
?多个进展性的临床表现，且这些临床表现和库欣
综合征的症状一致
?临床特别的患者，如骨质疏松症和高血压同时存
在
?糖尿病中库欣综合征患病率约3%。不推荐筛查
JClinEndocrinolMetab2010,95:2262-2265
库欣综合征定位诊断及治疗流程图
垂体MRI
库欣综合征
定性诊断成立
低
测定ACTH水平
单侧占位
正常或不肯定
腹腔镜
肾上腺
手术相应的临床检查
1.双侧肾上
腺手术
2.放疗
3.垂体大部切
除术
寻找异位病灶：
CT、MRI（胸、腹）；
颈部超生；
同位素扫描（奥曲肽、
MIBG、PET）；
肿瘤标志物
双侧肾上腺手术
（腹腔镜）双侧肾上腺手术，
保留正常肾上腺切除原发病灶或双侧切除肾上腺
原发性色素结节性肾上腺病
大结节增生
垂体瘤，低密度，
>5mm，提示库欣病
提示为肾上腺性CS，
进行肾上腺CT/MRI
双侧占位
腺瘤肾上腺皮质癌（如不伴
远处转移
开腹手
术
明确的双侧孤立
性结节
双侧皮质醇腺瘤
AVS
岩下窦取血垂体探查手术阳性
失败阴性
正常或升高
WorldJ
Surg,2008,3
2:659-677
肾上腺病治疗进展
治疗库欣综合征的药物分类
?抑制ACTH分泌药：作用于垂体，包括生长抑素受
体激动剂，多巴胺受体激动剂（卡麦角林），
PPAR激动剂，赛庚啶，丙戊酸钠
?抑制皮质醇合成药：作用于肾上腺，包括类固醇
激素合成酶抑制剂（酮康唑、氨基导眠能、甲吡
酮、米托坦、依托咪酯和曲洛司坦）
?拮抗皮质醇作用药：作用于外周组织，包括糖皮
质激素受体拮抗剂（米非司酮）
库欣综合征的药物治疗
?依托米酯：抑制11β羟化酶活性，从而降低血皮
质醇和醛固酮浓度
?唯一静脉用药
?仅适用于有并发症的重症患者在下一步治疗前短
期使用
中国实用内科杂志，2013，33：504-508
库欣综合征的药物治疗
?米非司酮：唯一的一种糖皮质激素受体拮
抗剂，与糖皮质激素受体的亲和力是内源
性皮质醇的10倍
?在慢性和复发性库欣病中有疗效
?也可用于异位ACTH综合征和分泌皮质醇的
肾上腺皮质癌的姑息性治疗
中国实用内科杂志，2013，33：504-508
特发性醛固酮增多症的治疗进展
?特发性醛固酮增多症是一种双侧肾上腺皮
质球状带增生导致的疾病
?临床主要表现为低肾素高醛固酮性高血压
合并低血钾的症候群
?为醛固酮增多症的常见病因，约占50%
?国内主要采用螺内酯为主的内科治疗
中华内分泌代谢杂志，2012，28：168-170
特发性醛固酮增多症的治疗进展
?醛固酮合成酶抑制剂：特异性阻断醛固酮合成酶
的芳香化酶抑制剂。LCI699被证明可用于治疗醛
固酮增多症
?醛固酮受体拮抗剂：在螺内酯的结构基础上改造
而成，降低药物与黄体酮受体和雄激素受体的亲
和力
?半衰期短，每日2次用药
?依普利酮较螺内酯疗效较差，仅作为无法耐受螺
内酯不良反应患者的首选用药
中华内分泌代谢杂志，2012，28：168-170
总结
?垂体肾上腺疾病在发病机制的研究最终会
导致新的治疗方法
?新的诊断方法可以显著提高内分泌复杂疑
难疾病的诊断水平
?新的药物治疗可使内分泌医师在垂体肾上
腺疾病治疗领域发挥更大作用
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