代谢性骨病的基础和诊治进展
中日友好医院内分泌科
卜石
Contents
代谢性骨病基础1
代谢性骨病的诊断思路2
抗骨质疏松药物作用的新靶点3
1.骨骼的构成(微观)
有机质
?I型胶原(TypeIcollagen)85-90%
?非胶原蛋白(noncollagenousproteins,NCP)
?蛋白多糖(proteoglycans)
矿物质
?羟基磷灰石[Ca10(PO4)6(OH)2]
骨骼中的细胞
?骨细胞(osteocyte)
?成骨细胞(osteoblast)
?衬细胞(liningcell)
?破骨细胞(osteoclast)
2.骨转换(boneturnover)
?骨塑建(modeling):骨成分的更新、骨大
小及形状的改变
?骨重建(remodeling):新骨取代旧骨
每一时刻都有10%的骨在重建
儿童青少年成长期:骨形成>骨吸收
成年人:骨形成=骨吸收
老年人:骨形成<骨吸收
维护骨健康
重建完成休止期开始
骨吸收
反折期骨形成
成骨细胞
破骨细胞
(~2周)
骨骼的重建过程
骨矿化
骨丢失的原因和机制
12
34
Osteoporosis
12
34
Normal
破骨细胞成骨细胞
正常骨重建异常骨重建
骨形成标志物
?PⅠNP(Ⅰ型前胶原N末端前肽):反映成骨细胞合成骨胶原的能
力。
?骨源性碱性磷酸酶(BALP):成骨细胞具活性的标志。水解骨组
织微环境中的无机磷酸盐,降低焦磷酸盐浓度,维持局部碱性环
境,促进骨的矿化。
?骨钙素(OC,BGP):成熟成骨细胞分泌的一种特异非胶原骨基
质蛋白,是骨基质矿化的必需物质。必需羧基化才有活性。
PⅠNPPⅠCP
骨吸收标志物
?1型胶原C末端交联顶端肽(β-CTX):1型胶原降
解产物
?抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP):主要由破骨细胞
释放,在骨与OC之间造成一个酸性环境,血TRAP
的水平可直接了解破骨细胞活性和骨吸收代谢的状
态。
?尿羟脯氨酸(HOP):HOP是人体胶原蛋白的主
要成分,胶原降解时,HOP被释放入血,经肾脏排
泄。
?胶原吡啶诺啉交联(尿)
?胶原脱氧吡啶啉(尿)
类骨质形成后13天开始矿化
正常骨骼矿化需要的条件:
?细胞外液供应足够的钙和无机磷
?成骨细胞和软骨细胞功能正常
?骨基质胶原正常
?矿化部位有合适的pH(约为7.6)
?骨基质中无过多的矿化抑制剂
3.骨矿化
MBD的基本概念
?代谢性骨病是指机体因先天或后天性因素
破坏或干扰了正常骨代谢和生化状态(包
括钙、磷、维生素D代谢和甲状旁腺功能
异常等),导致骨生化代谢障碍而发生的
骨疾患。
Contents
代谢性骨病基础1
代谢性骨病的诊断思路2
抗骨质疏松药物作用的新靶点3
理解代谢性骨病的钥匙
?三种离子:钙、磷、镁
?三个器官:骨、肾、肠
?三(四)大激素:
甲状旁腺激素(PTH)
1,25双羟维生素D
FGF23
降钙素(CT)
诊断步骤
病史现病史、伴随疾病史个人史、月经婚育史、家族史.
体格检查代谢性骨病的重要体征.
化验及
辅助检查
?重要的化验
?X-线片、CT、MRI、骨扫描、
?奥曲肽扫描、PET-CT
病史(1)常见代谢性骨病的症状
1
?牙齿、骨骼发
育
?有无骨痛、骨
畸形和活动受限
?有无身材变短,
自发性骨折或反
复骨折史
2
?有无手足搐搦
?有无先天畸形
?精神、智力
?听力、视力
3
?有无多尿、口
渴、夜尿增多
?尿痛、血尿、
腰痛.
病史(2)
消化系统
内分泌疾病
史
甲亢、肢端肥大症、糖尿病、肾上腺疾病、
性腺疾病.
既往诊断,有无肝、胆、肠重大手术史
腹泻、便秘、恶心、呕吐、食欲不振、偏食
长期服药史
抗惊厥药、抗癫痫药、利尿剂、锂盐、铝盐、
氟制剂及肾上腺皮质激素、甲状腺激素、雌
激素和避孕药物史
病史(3)
个人史
家族史家族一级亲属中及相关成员中的类似疾病史;遗传学家系调查
其它
饮食习惯、烟酒嗜好,日照、生活和工作环境
等;有无氟骨症流行及其他重金属接触史等
病史(4)
?对女性--
月经初潮:年龄,行经期、月经周期和量,绝经
年龄和已绝经时间。
生育情况:有无流产、早产,并记录计划生育情
况,妊娠次数及产次等。(过早绝经者,多产妇、
无产妇及月经稀少者均为OP的高危因素。)
?对幼小儿童--年龄要注明出生月份和出生时体
重(计算骨龄和评价发育)母孕期情况、分娩、
喂养、生长、牙齿生长。
诊断步骤
病史现病史、伴随疾病史个人史、月经婚育史、家族史.
体格检查代谢性骨病的重要体征
化验及
辅助检查
重要的化验
X-线片、CT、MRI、骨扫描、
奥曲肽扫描、PET-CT
体格检查
?身高、体重、头围(<3岁)
?性成熟状态
?骨骼的形状及压痛(肋缘外翻、Harrison沟、膝
内翻、膝外翻、手足镯样改变等)
?胸廓挤压痛、肋-髂距
?皮肤色素、疤痕及毛发,皮肤温度、指甲、牙齿等
?Albright面貌
?ChvostekSign和TrousseauSign
低钙体征
TrousseauSignChvostekSign
束臂试验
佝偻病体征(1)
方颅鸡胸、Harrison沟
佝偻病体征(2)
HormonesandDisordersofMineralMetabolismP1281
假性甲旁减
掌骨、指骨畸形趾骨畸形
皮肤Café-au-lait色素班
?McCune-Albright综合征
?多发性骨纤维发育不良
?非隆起性皮肤褐色素沉着
?性早熟
成骨不全
Ⅰ型胶原结构和功能异常
----儿童脆性骨折的主要原因
“瓷娃娃”
骨痛、骨畸形
牙齿发育不良
蓝色巩膜
Diagram
病史现病史、伴随疾病史个人史、月经婚育史、家族史.
体格检查代谢性骨病的重要体征.
化验及
辅助检查
重要的化验
X-线片、CT、MRI、骨扫描、
奥曲肽扫描、PET-CT
了解骨代谢的重要化验
重要化验
基本指标
?血Ca、P、ALP
?24h尿Ca、P
?PTH
?25-OHVitD
骨转换指标
?β-CTX
?TRACP
?PⅠNP
常规
Text
鉴别诊断
ESR、血气、肿标、PSA、
性激素、自身抗体等
血、尿常规、肝肾功等
(1)钙:钙的存在形式
总钙
血钙
(2%)
离子钙
(50%)
蛋白结合钙
50%
骨钙
(98%)
占成年人体重的2%
约700-1500克
对血钙化验单的解读
?血总钙的40%与血清蛋白结合,其中80%-90%
与白蛋白结合。
?血Alb↑1g/dL,[Ca]↑0.8mg/dl。
校正后的血清钙(mmol/L)=【40-实测血清白蛋白(g/L)】x0.02+
测得血清钙(mmol/L)
?血球蛋白↑1g/dL,[Ca]↑0.16mg/dL
?pH↑0.1,[Ca]↓0.12mg/dL
?血清冻融,[Ca]↓↓
?总钙浓度还受血钾、血钠浓度影响
?测定血离子钙,尤其是重病患者
要记住的几个数字
?血总钙正常值(mmol/L;mg/dl)
成人2.25~2.75mmol/L
?高钙血症
血总钙≥2.75mmol/L
?高血钙危象
血总钙≥3.5-4.0mmol/L
?低钙血症血总钙<2.20mmol/L
可无特异症状、
建议作为常规
化验
尿钙
24小时尿钙易受饮食的影响
正常尿钙:成人<350mg/24小时
(8.75mmol约1克元素钙/日饮食)
小儿<4~6mg/kg/24小时
如血浆蛋白浓度正常:
血钙<1.88mmol/l(7.5mg/dl)时
尿钙排量明显减少或等于零
(2)磷
成人体内约有磷400~800克,
85%存在于骨和牙齿中
血磷
正常成人空腹血磷2.6~4.5mg%
儿童为4~7mg%(肾尚未发育完全)
正常情况下,血磷的稳定主要由尿磷的排泄调节
尿磷
?经肾小球滤过的磷大部分被肾小管
(主要是近端肾小管)再吸收
?正常肾磷阈0.65mmol/l(2mg/dl),
当血磷低于此值时,尿磷应等于或接近零。
24小时尿磷700-1400mg(正常血磷时)
(3)碱性磷酸酶
?正常成年人血清ALP中骨型和肝型约各占总
量一半。
?骨代谢呈高转换状态时---ALP↑(Paget病,
骨质疏松症、原发性甲状旁腺功能亢进、
骨转移)
?低磷酸酶血症:骨骺软骨和骨基质不能完成正
常钙化而成为佝偻病样骨改变。
?监测病情活动和判断疗效最为有效的指标
----Paget病
?骨骼
快速:促进骨钙释放入血
长期:增加骨吸收,钙、磷和骨基质释放入血
间断:促进骨合成的作用。
?肾脏
促进钙重吸收和抑制磷的重吸收
1α羟化酶的活性增加,1,25(OH)2D3合成
(4)PTH
生理作用
(4)PTH水平异常
?PTH升高:原发性甲旁亢、继发性甲旁亢、假
性甲旁减(有甲旁减的症状与体征)
?PTH降低:甲旁减、类风湿性关节炎、暴发型
流脑、高尿钙症。因肿瘤或VD过量等非甲旁亢引
起的高钙血症,由于PTH分泌受抑制,血PTH低于
正常或测不到。
PTH不低可以诊断甲旁减吗?
?男性28岁发作性手
足抽搐2年
血钙1.7mmol/L↓
血磷2.52mmol/L↑
血ALP69u/l
血PTH47pg/ml(7-53
pg/ml)
?头颅CT:双侧基底结钙化
病例2PTH升高就是原发性甲旁亢吗?
?女,58岁
?4年前体检发现骨质疏松,予碳酸钙片1500mg/日
?2周前化验:PTH121pg/ml(16--62),
?化验:血Ca2.18mmol/L,P1.0mmol/L,ALP正常
25OHD327.1nmom/L,β-CTX1.08ng/ml
?甲状旁腺B超(-),MIBI显像:甲状腺左叶下极功
能增强
维生素D代谢过程
7脱氢胆固醇VitD325(OH)VitD31,25(OH)2VitD3
活性
1α羟化酶25羟化酶
皮肤
(5)25-OHVitD
维生素D不是维生素,而是一种激素的前体物质
1,25(OH)2VitD3是其活性形式
25(OH)VitD水平反映维生素D营养状况
VitD3很快由肝脏转变为25OHD3
1,25(OH)2D3合成受到严格调控
25OHD3与VitD的合成或摄入量呈正相关
PTH121pg/ml,25OHD327.1nmom/L
PTH升高可能继发于维生素D缺乏
常观察的部位:
头颅正侧位
肋骨
胸腰椎侧位
骨盆
双手
其它:骨痛明显、骨折部位、骨显像提示的
病变部位…
骨X-线片
VitD缺乏所致佝偻病
骨盆畸形
甲旁亢
甲旁亢
甲旁减
基底节钙化
放射性核素检查
?全身骨显像
?甲状旁腺MIBI显像
?奥曲肽显像
?PET-CT
Contents
代谢性骨病基础1
代谢性骨病的诊断思路2
抗骨质疏松药物作用的新靶点3
50
PTH间歇给药
Source:Harada,GARodan-Nature,2003
PTH小剂量、间歇性给药
PTH与细胞膜G蛋白偶联
受体结合
激活衬细胞,
抑制成骨细胞凋亡
主要刺激成骨细胞分化,
其次才为破骨细胞
刺激成骨细胞数量增加,
促进成骨细胞活性增强的效应
强于破骨细胞
51
抗骨质疏松药物的新靶点
药物类别促进骨形成抑制骨吸收
BMP/活化素及其拮抗剂
√
√
IGF-1√
促合成激素类药物
√
√
组织蛋白酶K(cathepsinK)抑制
剂
√
RANKL拮抗剂和Wnt激动剂
(denosumab)
√
骨硬化素抑制剂或骨硬化素中和
抗体
√√
HMGCoA抑制剂
√
代谢性骨病亚专科的建设
?内分泌科>>>糖尿病+甲状腺疾病
?代谢性骨病>>骨质疏松症
?我们骨代谢门诊的特色
鉴别诊断
营养指导
药物患教
病情监测
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