机械性引起人类心房的电学重构
JonathanM.Kalman,PrashanthanSanders,JosephB.Morton
在人类中，阵发性和慢性心房颤动（房颤）常常与器质性心脏病有关。通常与房颤高发相关的许多情况都存在心房被牵张或心房扩张。这类情形包括充血性心力衰竭、二尖瓣病变，以及诸如房间隔缺损（ASD）之类的先天性心脏病。尽管这种临床联系已被充分认识，直到最近，对于与慢性心房牵张有关的电学重构的类型以及其导致房颤发生机制的了解甚少。集中讨论这患者中房颤的电生理基质的本质。
最初Wijffels等利用仪器长期监测清醒状态下的山羊了房颤引起心房重构的概念一项具有里程碑性质的研究。观察到尽管在早期诱发的房颤持续时间很短，人工维持房颤变为持续性的倾向进行性增加，“房颤生房颤”具有重大意义的理论。这种房颤的持续性与颤动间隔和心房有效不应期（ERP）的缩短有关，心房丧失了频率适应性，ERP的不同步性增加，局部传导减慢。值得注意的是，在人类中终止慢性房颤和房扑之后也观察到相似和一致的情况。
尽管对心房电学重构的最初焦点在对心房ERP的作用上，得到的数据提示伴随着心房纤维化的器质性改变的发展传导减慢在慢性房颤的病理发生过程的作用更加重要。这些慢性重构改变可能是持续性心律失常的结果，或者是那些牵张引起的基础病变。
随着近几年，我们对于房颤基础机制理解的发展，而更多的将其归因于异质性。这可通过房颤的病生理过程和房颤的产生基质的基础情况的多样性反映出来。尽管近期心房重构的研究强调了快速心房率的作用，人们的注意力还是被直接引向牵张与机械-电反馈。在许多临床情况下，从室上性心动过速（SVT）和心肌梗死的急性作用，到诸如心力衰竭、二尖瓣返流，和慢性非同步心室（VVI）起搏等慢性情况，心房牵张看起来在房颤的发展中都起到重要作用。
这篇综述着重描述作为心房牵张结果的心房电生理改变，以及这些改变在提供房颤电生理学基质中的重要性。
急性心房牵张对心房的电生理作用
在人类中有关急性心房牵张的研究提供的结果各不相同甚至令人困惑。这些不同可能与研究中采用的心房牵张的方法不同研究中人数心房频率等都有关系。有一种达到心房牵张的方法是同时起搏心房和心室。Calkins等报道在无器质性心脏病的患者中以400ms的驱动周长同时起搏心房心室，心房的ERP，他们没有观察到房颤的诱发频率增加。然而，同一组研究发现在通过以房室间期为0ms起搏的驱动序列的最后两跳引起心房压力急性改变，相应使心房的ERP缩短。Tse无器质性心脏病患者观察到同时起搏心房心室引起心房牵张，并且相应的右心房ERP缩短而伴有发生房颤的倾向性增加。相反，Klein则论证当房室间期从160ms下降到0ms时，以周长400ms进行起搏，随着心房压力的增加，导致心房的ERP增加。
其它的研究也观察到无器质性心脏病患者在同时起搏心房心室引起心房压力增加时心房ERP增加不一致。在冠状静脉窦远端和右心房后侧壁测得的心房ERP显著增加，而在右心耳处则不然。，他们观察到ERP的离散度增加了。
Antoniou等研究了急性心房牵张有阵发性房颤病史患者诱发房颤的作用。在这些患者中，通过给予0.9%的生理盐水增加容量负荷而达到心房牵张。在心房压力低时，16位患者中有3位诱发了超过3分钟的房颤，心房压力增加则10位患者出现持续性房颤。
其它研究检验了由于快速室上性心动过速而心房心室几乎同时激动引起心房牵张的影响。尽管这些研究可能混淆了快速心率的作用，它们模拟了一种增加房颤风险的真实的临床情况。Klein等观察到在SVT时右心房压力增加相应右心房ERP增加。同样，Chen等观察在SVT时伴随心房压力增加而心房的ERP增加并且ERP的离散度增加。有趣的是，这些研究者观察到有房颤病史的患者随着心房急性牵张ERP离散度大。
这些关于急性心房牵张的研究结果不同的原因可能与研究的人群不同心房率变化范围过宽未能控制继发性自主神经作用以及牵张对局部ERP的异质性作用有关。事实上，ERP异质性的增加可能是心房牵张的致心律失常作用的一个因素。
在细胞水平，急性机械刺激对于钙的调节（动作电位时程缩短）以及牵张激活离子通道活动（动作电位时程延长）的相关作用可能也说明急性牵张ERP缩短延长表面上看似矛盾的作用。（动作电位复极，早期动作电位时程缩短，而晚期动作电位时程延长。）
引人注目的是，尽管对ERP的作用报道不同，所有的研究都显示急性心房牵张导致房颤的诱发率显著增加。
慢性心房牵张对心房的电生理作用
为了获得有关慢性心房牵张对于人类心房电生理作用的相关信息，有必要研究能同样引起慢性心房扩大的不同病理生理条件或情况的作用。
非同步起搏
VVI起搏与房颤发生率增加之间的关联已经被确立。为了更好的理解这种关系的基础机制，Sparks等研究了长期VVI起搏对于心房的电学特性及机械功能的影响。这个前瞻性随机对照研究观察了18例VVI模式起搏的患者与12例DDD模式（房室同步起搏）3个月。在慢性VVI起搏之后，所有的检测部位（右房侧壁、右心耳、右房间隔、冠状静脉窦远端）心房ERP以不一致的方式显著增加。这与P波时限延长和窦房结重构有关。在一个并行研究中，这些作者论证了心房的显著增大与心房机械功能受损相关，依据是排空速度下降和左心耳的局部区域改变。重要的是，这些研究也记录了3个月的VVI起搏引起的这些改变可以通过3个月的生理性（DDD）起搏而逆转。
最近，在许多与心房扩大有关的临床情况中研究的心房电生理特性为房颤的基质提供了更多的信息。
二尖瓣狭窄
风湿性心脏病引起的二尖瓣狭窄经常合并有房颤发生。尽管在西方社会这种疾病的发生率显著降低，然而在世界许多国家中它依然是一种重要疾病。Fan等研究了31例二尖瓣狭窄患者在进行经皮二尖瓣球囊扩张术时检测的右心房电生理参数。在这些患者中，检测时19例是慢性房颤，12例是窦性心律。对房颤患者进行复律，这些患者的心房ERP显著缩短，窦房结重构，与窦性心律患者相比心房传导延迟对期外刺激的反应无明显差异。在二尖瓣球囊扩张术后3个月重复检查，与窦性心律患者相比，心房ERP比基础明显延长。尽管这种ERP的延长可能由于房颤诱导的重构逆转所引起的，研究也观察到窦性心律组在球囊瓣膜成形之后即刻ERP延长。后者的观察提示在二尖瓣狭窄的情况下心房牵张可能可逆性缩短心房ERP。在进行瓣膜成形之后，房颤组传导延迟没有变化，但是，有趣的是瓣膜成形术后即刻窦性心律组传导延迟明显缩短，与心房牵张可能导致传导延迟的假设相符。在此研究中未能评估是否存在附加的而不可逆转的长期传导改变。在风湿性心脏病患者中，在慢性牵张作用之外，也不能除外疾病本身导致的局部纤维化和传导延迟。还应强调一点，此研究没有收集左心房的参数，即慢性二尖瓣狭窄最可能出现的明显电生理影响的部位。
二尖瓣返流
慢性二尖瓣返流是房颤发生最有力的危险因素之一。在最近几年内，许多研究提供了关于慢性房颤中的房颤基质新的描述。在一个慢性房颤的犬模型中，Verheule等观察到左右心房ERP同样增加。，还有诱发持续性房颤的机会增加并且间质纤维化和慢性炎症的病理性区域增加。
Tieleman等测量了进行心脏手术的一组不同患者的心房ERP：15例有慢性房颤，16例有阵发性房颤，15例无房颤病史。在这些患者中，22例有二尖瓣返流。作者报告无论心房的基础节律如何，与无二尖瓣返流患者相比，二尖瓣返流与心房ERP延长相关。
这些数据与我们研究所获得的初步数据一致。我们研究了10例由于二尖瓣脱垂引起的严重二尖瓣返流但无房颤病史患者的电生理特性，并与10例年龄相匹配的对照组进行了比较。二尖瓣返流患者的左心房和右心房的容量显著增加。这些患者的右心房间隔和冠状静脉窦远端的心房ERP延长。但是，ERP的离散度增加。此外，二尖瓣返流患者显示出局部传导延迟和P波时限延长的电生理依据。尽管这些观察的证实有待于详尽的左心房标测研究，我们的发现提示慢性二尖瓣返流患者发生房颤的基质可能与心房扩大、局部传导延迟和结构改变有关，而不是与心房ERP缩短有关。
充血性心力衰竭
充血性心力衰竭是伴发于房颤的最常见情况，大约30%的心衰患者可能合并有房颤。Sanders等描述了重症心力衰竭患者心房电重构的。21例由先天性或慢性缺血性心肌病造成的充血性心力衰竭患者进行了电生理和电学解剖学评估，并与21例年龄相匹配的对照者进行比较。充血性心力衰竭患者具有广泛的电生理异常。他们器质性和解剖性异常，同样存在广泛的低电压的心房区域以及自发电静止区域（瘢痕）。
伴随着这些结构异常（并且可能是其结果），还存在心房传导明显受损的根据。采用传统和电解剖标测观察到的传导异常遍布整个右心房。还解剖学决定的在终末嵴的区域性传导延迟。此外，与快速心房率引起的心房重构的类型相反，充血性心力衰竭患者没有显示出心房ERP缩短。事实上，与对照组相比，在这些患者中各部位的ERP都有延长。而ERP的离散度或频率适应性没有改变。这些患者还显示出窦房结功能受损。可能作为所的电生理异常的结果，这些患者发生房颤的倾向增加，并且诱发的房颤持续时间明显延长。
这个研究提示在充血性心力衰竭患者中的房颤基质可能主要由于器质性异常和传导延迟所引起的，而不是心房ERP的改变所致，就快速心房率引起的重构一样。
先天性心脏病，房间隔缺损，心房牵张与心房重构
房间隔缺损慢性心房容量超负荷成年的病史的特是发生房性心律失常的风险增加，似通过闭合房间隔缺损而改变的几率很小。尽管在外科修补房间隔缺损之后外科阻滞线可能造成“瘢痕相关性”心房大折返基质，慢性心房牵张和容量超负荷对房间隔缺损患者的心房电生理影响成为近期研究的主题。Morton等研究了13例血流动力学变化显著的房间隔缺损患者的右心房电生理特性。这些患者在右心房低侧壁、右心房高侧壁以及右心房高位间隔等部位的心房ERP明显延长。这些ERP改变与ERP的异质性改变无关。此外，这些患者在终末嵴解剖学决定的功能性传导延迟的证据。与年龄匹配的对照个体相比，房间隔缺损患者沿终末嵴记录到广泛的分裂双电位。在这个部位传导延迟随S2期外刺激的联律间期缩短而增加。重要的是，在闭合房间隔缺损6个月之后重新检查部分患者的时候，这些区域性传导异常持续存在。在一系列房性心律失常中的终末嵴部位的各向异性以及功能性传导延迟的作用已经被详尽描述。先前曾表明这种结构在典型心房扑动、如低位环折返的不典型扑动以及房颤的发生中起到重要作用。
房间隔缺损患者有窦房结重构的证据，其较正的窦房结恢复时间显著延长。有作者假设区域性传导延迟构成了房间隔缺损患者中折返的基质并且具有重要的致心律失常作用，尽管心房ERP适度延长。
重要的是，这个研究也提示这些区域性传导异常，可假定是慢性心房牵张的后果，是发生心律失常的主要基质，在基础的缺损被纠正之后可能不会逆转。Chen等研究了10例心房扩大而无房性心律失常病史的患者，与心房容量正常的20例对照患者相比，发现心房ERP显著延长。
结构性重构中，心房颤动，与窦房结功能不良并存
先前讨论的那些研究已经遮了与慢性心房扩大相关的结构性重构本质的曙光，不论是由于容量超负荷或心力衰竭或瓣膜病变所致。
在这些患者中观察到的大量的心房病变提示存在一种机制耦合着房颤与窦房结功能不良。也就是说，基本的病理过程导致弥漫性异常。这些导致心房心肌功能丧失并延缓了传导。这个过程因而不仅产生了房颤的基质，并且导致窦房结起搏细胞复合体破坏。
Sanders等最近假设如果存在功能性窦房结起搏细胞复合体分布广泛的本质，并且房颤经常伴有窦房结功能不良，窦房结功能不良患者可能必然具有分布广泛的心房异常。他们比较了16例症状性窦房结功能不良患者与16例年龄匹配的对照个体的心房的电生理和电-解剖学特性。窦房结功能不良患者显示出与慢性心房牵张患者状态相似的心房重构。窦房结功能不良患者心房ERP显著增加而ERP的异质性没有改变，心房传导延缓，并有在终末嵴的解剖学决定的传导延迟的证据。电-解剖标测显示窦房结复合体在窦房结功能不良患者中是局限性结构，常常出现在低位终末嵴的局部与电压标测中残余电压幅度最大的部位一致。在心房的其它部位，特别是沿着原始起搏细胞复合体长轴有明显电压减低区及电静止区（或瘢痕）。在窦房结功能不良患者中诱发的房颤持续更长时间，或者变为持续性的。这些电生理异常类似于那些在慢性心房牵张中所见的情况。为什么这些患者在没有慢性牵张的情况下发生了如此变化尚不清楚，但值得花时间来简要地检查一下随年龄老化而心房重构的情况。
年龄与心房重构
年龄的增长是发生房颤的最重要的危险因素之一。在60岁以下的人群中3%～4%出现房颤，而在80岁以下的人群中则发病率达到9%。最近，Kistler等描述了随年龄增长的电生理及电-解剖学重构情况。对无房性心律失常的患者进行右心房标测，并按年龄分组（30，30-60，以及>60岁）分层记录数据。年龄增长伴随着心房不应期的延长和广泛的解剖学决定的传导延缓。电-解剖学标测显示与区域性传导延缓有关的弥漫性低电压区域。记录的数据表明随年龄增长碎裂及双电位的信号增加，特别是在终末嵴局部。这些改变也类似于在慢性牵张中所见情况，尽管它们不甚严重并且与心房纤维化的发展是一致的，在老化的病理研究中已经发现心房纤维化。
牵张相关性触发因素
尽管本章讨论的是牵张在维持多个子波折返所需要的基质的发生中所起到的作用，启动这一进程的触发因素也与牵张有关。这些触发因素最常见的解剖部位就是肺静脉。然而，尽管临床印象提示静脉回流的突然改变通过产生肺静脉牵张可能刺激这些触发因素，仍缺乏确切的数据。
近来有许多研究描述了肺静脉的肌肉组织的电生理特点以及为什么肌袖组织可能在房颤的发生中发挥作用。Hocini等发现在犬的肺静脉内存在显著传导延迟。这与心肌纤维起源产生不一致的各向异性现象以及碎裂电图相关。从临床方面看，这也在阵发性房颤患者中表现明显。他们论证了传导到心房和发自心房的传导减弱，在肺静脉内尖锋电位附近记录到长的碎裂电图。Chen等曾说明在快速心房起搏犬肺静脉隔离的心肌之后存在延迟后除极和早后除极，并且他们假设触发的自律性可能是这些快速放电灶的基础机制。
然而，尽管这些研究已经明显的提高了我们对肺静脉电生理的理解，前面讨论的观察与牵张作用之间联系仍然是臆测的。临床研究肺静脉异位搏动引发的房颤患者与对照个体相比肺静脉明显扩张。这提示解剖学重构和牵张在肺静脉成为致心律失常的倾向中可能有所贡献。通过改变肺静脉直径，慢性心房牵张可能改变波长并有利于在肺静脉肌束内发生折返。急性牵张可能具有类似作用，但可能也导致牵张诱导的钙介导性后除极。
令人饶有兴趣的是心房牵张不仅通过改变基质，也通过启动触发因素而促成房颤发生的假设。
总结
人类慢性心房牵张的研究已经一致地说明心房ERP不变或延长，可能增加心房波长，从理论上说具有防止房颤发生的保护作用。同样，这些研究暗示其它因素对于构成房颤基质发挥了重要作用。这些因素，特别是包括结构异常的进展、间质纤维化以及最终心房肌功能的明显丧失。与这些异常相关的是明显的广泛性传导延缓，也可能集中于特定的解剖学区域。这些改变，可能某种程度是牵张相关的并且某种程度又反映了基础病理变化过程，一旦发生了明显的结构改变，就看似是不可逆的
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