心房颤动与扩张型心肌病
A.JohnCamm与ShamilYusuf
扩张型心肌病（DCM）与心房颤动（AF）是在临床实践中最常遇到的两种疾病。仅在美国，它们就各自累及不少于500万和250万人。它们都随年龄的增长而增加，并且都有着相似的易患因素，即高血压病、糖尿病、冠心病以及心脏瓣膜病。然而，这种较高的发病率单纯归因于其共同的危险因素将忽视在两种疾病过程中存在着的相互关联。随着扩张型心肌病的严重程度加重，房颤的发生率显著增加；然而，房颤是自身-永存并且进展的，随着时间的延长可导致心腔扩张。因此，扩张型心肌病产生房颤，而房颤又产生扩张型心肌病。在扩张型心肌病与房颤之间的联系包括机械性因素、电生理参数的改变以及神经激素的激活。在本探讨前两者，从引发房颤的机制到房颤如何产生扩张型心肌病，然后讨论扩张型心肌病如何倾向发生房颤。并以循证的方式揭示机械-电反馈（MEF）在两者之间的作用，最后讨论其可能机制。
心房颤动的基础机制
房颤的基础机制与所有的心律失常的机制一样：冲动的起源异常，冲动的传导异常，或者两者兼有。在房颤中，一组不同的局部机制，如正常或异常的自律性增强（例如自主神经张力增强或减弱），触发活动（例如心房早搏，肺静脉异位灶、房室旁路以及急性心房牵张），或者两者对异常冲动的形成负责。这样的局灶性机制产生早后除极（EAD）或迟后除极（DAD），而在振幅足够时促成期外收缩或反复放电。早后除极之所以如此命名是因为它们发生在复极过程中，而迟后除极则在复极完成之后。
尽管冲动产生中的异常可能触发房颤，它极少能够使其维持。为了使这种心律失常持续，必须存在着异常的冲动传导，后者正凭借在适当的基质基础上的折返环路而存在。
参与心律失常的折返环路有两类：解剖学折返环路和功能性环路。功能性环路可能以单一环路形式出现，产生快速规则活动，或以不规则活动的多个波锋的形式出现。早在1964年有一组工作者就假设房颤依赖于在心房中存在的子波的数目—多子波假说[3]。如果子波的数目多，它们会同时消失的统计学概率很小而房颤将持续；存在子波的数目小，则它们同时消失的机会增加而心律失常将会是自限性的。对孤立的犬心脏的标测研究证实了这个假学，并确要维持房颤所需要的子波数目的下限是4到6个。高密度标测技术临床应用，在人类也证实电诱的房颤中存在多个着的子波随机折返。能够同时存在心房中的子波数目由以下因素决定：
心房组织的质量（或表面积）：随着心房直径的增加，心房内部环路的数目增加。
心房冲动的波长（=心房不应期[ARP]×传导速度）：心房不应期越短和或传导速度越快，在组织质量一定的情况下环路的数目越多。
心房的电生理特性的不均一—也就是心房内传导不均一（不一致的各向异性现象增强，局部动作电位低）或者兴奋性的恢复不均一（心房不应期离散度增加）。
从心房颤动到扩张型心肌病
近50年来无数的观察，包括房颤时的可逆性心腔扩张；慢性房颤患者左心房扩大的发生率很高，而间歇性房颤或窦性心律的患者则不然；窦性心律的二尖瓣狭窄患者右心房正常而左心房扩张，但同时有风湿病和房颤的患者则双心房扩张，提示心房扩张是房颤的后果，而不是单纯倾向于发作房颤。这些观察被一项对15例右心房和左心房直径正常的房颤患者进行平均20.6个月的前瞻性观察小型研究所证实。采用超声心动图测量了左心房的三维尺寸和右心房的二维尺寸，发现都有明显增大。同时，观察到计算的左心房容量（从45.2到64.1cm3；P<0.001）和右心房容量（从49.2到66.2cm3；P<0.001）显著增大。更近的研究评估房颤对于左心房直径增加的独立作用大约为2.5mm。心律失常导致心房扩张的这个过程，也就是心房重构，并局限于心房的大体解剖；它也是复杂的多因素现象，其本身对于房颤的自身和进展起到作用。它可以被划分为电学、收缩性和结构等不同成份
1.心房颤动—诱发心房的电重构
尽管“心房的电重构”一词直到1995年才开始被应用，这个过程的依据已经积累了近15年。首先，发现短单相动作电位（MAP）的存在与心脏复律后难以维持窦性心律有关。其次，注意到心房不应期的频率适应性异常的患者发生房颤的倾向增加。这个观察暗示心房不应期的频率适应性异常是引起房颤的某些隐的心房病理变化的标志。第三，在慢性房颤患者的右心房内观察到心房不应期的频率适应性丧失与心房动作电位时程（APD）的缩短。最后一点，人们注意到在房颤患者中动作电位时程的缩短与心动过速直接相关。1995年2个动物试验为心房电重构概念提供了新的推动力。快速心房起搏（400次/分）的狗模型和起搏器诱发心房颤动的山羊模型在证实先前的观察的基础上，显示长期快速心房起搏或起搏器维持房颤导致房颤的易感性进行性增加。在快速起搏心房6周之后，82%的狗出现可被诱发的持续15分钟以上的房颤。在山羊中这种作用更加显著。而在对照组，通过猝发刺激仅能诱发短暂的阵发性房颤（平均6±3秒），在房颤2天之后，阵发性房颤持续时间超过4小时（平均241±459分钟）；到那时，在12个动物中有2个房颤变为持续性（>24小时）。
在2～3周之后，90%的动物中房颤为持续性。心房颤动连缀心房颤动这个观察使人们对于相应的基础分子机制产生了空前的兴趣。
已经通过对的动物和人心房细胞进行膜片钳试验以及动作电位记录阐明了心动过速诱发心房电重构的离子基础。最显著的作用是L型钙电流戏剧性减少，这可以解释动作电位时程缩短并且丧失其生理性频率适应性。此外，还有瞬时外向电流（Ito）的减少，但是对于超快速延迟整流钾电流（IKur）的作用的数据相互矛盾，一些研究表明其减少，但未被其它关于慢性房颤患者群体的研究所证实。可以模拟ICa,L和Ito降低的药物探针显示在心房肌中Ito对于动作电位时程的作用不如ICa,L。心房颤动诱发心房的收缩性重构
研究其它研究的许多观察表明电重构本身不足以使房颤变为持续性的。在山羊的房颤模型中，电重构是完全的并且在房颤几天内的心房不应期的改变是稳定的，但其花费了额外的1～2周使房颤变为持续性的。无论房颤的时间多长，继发于房颤的电学变化在转复窦性节律的几天内逆转，然而在容许重构逆转的几天后房颤的复发率较高。因而出现了在持续性房颤所需要的电重构之外还存在着第二种因素的假说，并且被山羊模型进行的研究所证实。在第一个研究中，采用连续3次的猝发起搏5天以诱发房颤，每次间隔2天窦性心律。在这2天内电重构完全逆转，心房不应期恢复正常。在第2个5天过程和第3个5天过程中房颤发作变为持续所需的时间没有显著差异。在第二个研究中，每次诱发的房颤都持续1个月，然后再电转复终止。在心房不应期恢复到正常以后，再诱发房颤并持续1个月。尽管电重构的时间过程是相同的，在每次房颤发作之后发生持续性房颤所需要的时间缩短了。
大约在40年前，研究者已经注意到在房颤复律之后心房压力曲线缺少a”波。这种心房收缩功能不良也称为心房顿抑，发生在电复律或药物复律后的同时，与房颤的持续时间有关。维拉帕米能够预防短阵房颤后的这种心房功能不良，提示Ca2+超负荷是其瞬时基础机制。在长期房颤的山羊模型中，心房收缩的能力在房颤发作2天内下降75%，而发作5天内完全丧失。伴随着心房容量和顺应性的增加。所有这些作用在转复窦律2～5天内完全逆转；这些与电重构的时间过程相同，而主要由ICa,L下调所致。因此，在房颤的最初几天内收缩功能不良和心房容量增加是心房电重构的后果并可能使心律失常永存，但是这种作用是可逆的而并不是维持房颤所必需的第二个因素。
心房颤动诱发心房的结构重构
持续性房颤诱发心房进一步的永久性改变，包括以下：
细胞肥大；
核周围糖原沉积；
中央丧失肌小节（肌溶）；
缝隙连接蛋白表达改变；
线粒体形态改变；
肌浆网破碎；
核染色质均匀分布；
结构性细胞蛋白质量和位置改变；
细胞外纤维化。
细胞大小的不同和间质纤维化使得冲动的传导不均一。在这个过程中缝隙连接的作用尚不清楚，因为关于心房缝隙连接结构蛋白、缝隙连接蛋白的数据是相互矛盾的。已经报道了在房颤的狗模型中缝隙连接蛋白43的表达增加；发现在人类中是降低的；在山羊模型中，未发现缝隙连接蛋白43改变，但发现缝隙连接蛋白40减少。关于缝隙连接蛋白已经清楚的是要想影响心房冲动传导的速度，缝隙连接蛋白表达需要下调40%以上。缝隙连接蛋白表达的空间异质性可能产生传导的微小障碍，这个不会必然扰乱宽波锋的传导，但是当波锋碎裂时他们可能作为拐点或曲折传导的区域。在房颤的动物模型中，先前讨论的细胞改变看似退化性的，并且没有程序性细胞死亡亡存在。在房颤和心房扩张的人类个体中心肌细胞显示出末端脱氧核苷转移酶介导的dUTP切口末端标记（TUNEL）反应指示的DNA裂解和凋亡。如果真是如此，这个过程将进一步增加组织的各向异性传导的不均一以及不应期的离散度。这些作用与心房扩张一起产生多个入口和传出点并且多个部位出现单向阻滞，使子波的产生和消失的平衡向新波锋的产生和房颤维持的方向偏移。这些改变有助于心房进一步扩张并变为不可逆性和永久性的。迄今为止，防止这种结构重构进而防止房颤的仅有临床资料是应用血管紧张素II受体阻滞剂。在有轻度心脏病的不同人群中，血管紧张素II受体阻滞剂被显示能降低房颤的复发率。
从扩张型心肌病到心房颤动
与房颤和心腔扩张之间可能的联系相似，扩张型心肌病与房颤之间关系的依据也积累了50多年。早在1955年，人们就注意到房颤的发生与二尖瓣疾病患者右心房和左心房扩大相关。几年后，有报道说瓣膜病或非对称性间隔肥厚患者中，当左心房直径小于40mm时罕有房颤发生（3%），而当直径大于40mm时房颤常见（54%）。然而，直到20世纪90年代，才有大型前瞻性研究确立了左心房扩大是房颤发生的独立危险因素；最近，还确立了它是二尖瓣返流发生房颤的唯一预测因素。不过，房颤的流行程度并不单纯与左心房大小相关，还与是否存在左心室功能不全和其严重程度相关，在纽约心脏协会（NYHA）功能分级为I级的患者房颤的发生率为5%，而心功能为IV级的患者则为50%，在NYHA功能分级为II和III级症状的房颤发生率介乎两者之间。扩张型心肌病诱发心房电重构
在犬心室起搏诱发心力衰竭的模型中，心房的离子重构与房颤的重构截然不同。同样，ICa,L降低，但这点不如房颤中明显（30%比70%）；Ito降低和延迟整流钾电流的缓慢成分（IKs）降低，这在房颤中不被诱发。进而Na＋-Ca2＋交换电流（NCX）增加（～45%），在心动过速诱发的心房重构中也不存在这个现象。这些改变的电作用净效应是中性的，ICa,L被IKs的降低和NCX的增加所抵消。因此，在心力衰竭模型中缓慢频率时动作电位时程不变，而较快频率是增加的；动作电位时程的频率适应性降低，但不如房颤中明显。人类研究很大程度证实了在扩张的人类心房ICa,L和Ito的降低，而考虑到内向整流钾电流，IKl（在扩张的心房中不变，但在有症状的心力衰竭中降低）数据就很矛盾。但是，由于不同疾病状态，疾病的持续时间，药物治疗以及每个研究中房颤患者的数目，所有这些数据都有局限性。
扩张型心肌病与结构重构
扩张型心肌病是影响心脏的无数疾病的最终阶段。它是心脏重构的后果，其标志包括过度增生、心肌细胞丧失和间质纤维化增加。三个基础机制可以解释这些心肌结构和功能的表型改变：单基因缺陷；修饰基因的多形变异（如血管紧张素转换酶[ACE]基因；以及调节收缩功能、心腔结构或两者兼有的完全正常的基因表达改变。机械性压力通过后者影响重构，作用于心肌收缩功能本身并改变神经激素的激活（如肾上腺素、肾素-血管紧张素、内皮素）以及细胞因子（如肿瘤坏死因子-α）的信号途径。在鼠模型中显示压力超负荷不仅会刺激心肌过度增生并且通过凋亡增加生理性心肌细胞的丧失，而且显示牵张能增强血管紧张素II受体在新生鼠心肌中的表达。牵张还激活许多细胞内和细胞外信号途径，包括局部血管紧张素II的产生，所有这些都促进了细胞肥大，刺激纤维增生和激活基质蛋白合成而导致组织纤维化。
急性心房牵张与后除极
作用于心房组织或细胞膜的机械性因素引起心肌细胞的电生理特性变化，并且能够产生和维持房颤。已经明确阐明在来自正常和梗死后鼠的离体右心房组织中，牵张激活除极能够触发过早搏动和房性快速性心律失常。然而，这些牵张激活的除极，并不是经典的早后除极和迟后除极形式，不能被前面的动作电位触发，而是单纯地位于动作电位之后。在离体的豚鼠心中用气囊扩张心房时以及采用双极设备吸引在体的猪心脏局部牵张，已经记录到更多的传统的早后除极和迟后除极与前一个动作电位同时发生的；在增加离体鼠心房的舒张压水平时也记录到迟后除极。这些动物试验说明牵张触发过早搏动的能力直接与心房牵张的程度有关，而超过迅速的容量变化，提示牵张的强度和瞬时时相是牵张诱发触发性心律失常的关键因素。
在人类，肺静脉（PV）已经被认定是过早异位搏动的重要起源，而后者可能触发房颤。这种活动自左心房心肌延伸到肺静脉的肌袖中发出。尽管理论上这种组织起源于心房，其电生理特性与心房心肌组织不同。在79例频繁发作的阵发性房颤患者中10例对照患者的研究中，显示肺静脉末梢的心房不应期最短，右上肺静脉的肺静脉内阻滞的发生率超过了左上肺静脉。相对而言，上方和左侧肺静脉的肌袖要长于下方和右侧肺静脉。对狗进行的高分辨率标测研究显示正常的肺静脉具有支持折返的潜力，同样也支持局灶性活动，但局灶性活动与更末端的折返束相比看似起源最接近于左房。尽管目前没有观察肺静脉起源的房颤的机制的人类研究，已经有人研究绵羊模型了。在9只离体的绵羊心脏中增加心房内压力引起相关的房颤，试验检测了心房扩张导致致心律失常作用的左心房起源是从上肺静脉发出的假说。在每个心脏中，心房内压力从0cmH2O开始每次增加5cmH2O，在每个阶段稳定3分钟后给予猝发刺激以诱发房颤。一旦诱发了稳定的房颤，心房内的压力增加到30cmH2O，然后再减少到5cmH2O。在9个动物中都诱发了牵张相关性房颤的稳定发作（>40分钟）。获得了左心房游离壁和左心房上肺静脉结合部（JPV）的视频电影。记录了右心房内的电图。当心房内压力超过10cmH2O时，在JPV处的最大优势频率（DFMax）明显大于左心房游离壁。
在低于10cmH2O时，JPV的DFMax与左心房游离壁的相似；JPV和左心房游离壁的DFMax明显大于右心房。对JPV激动方向的分析显示在心房内压力与从左上肺静脉发出的波的数目之间存在正相关，而与左心房游离壁无关。在JPV的时空周期性波的数目与压力相关。这个研究阐明了在牵张相关性房颤的基础上，心房内压力的增加使发自于上肺静脉的波的组织和频率增加。
急性心房牵张与心房颤动
急性扩张对于不心房电生理参数的作用已经在动物及人类中被广泛的进行了研究。尽管在急性牵张下准备的离体心房一致地显示单相动作电位时程在复极早期缩短，并且在放松心房牵张后这些作用可以完全恢复，在体内研究提供了对于心房不应期的缩短、延长或不变等更加不同的描述。其可能的原因包括试验对象的种属不同，试验条件不同，测定APD的复极水平不同，而在同一个心脏中不同的心房壁牵张可能使心房不应期缩短或延长。然而，体内试验则表明对心房不应期的作用依赖于心房牵张的时间（暂时性增加压力使心房不应期缩短，而持续性牵张不会改变不应性）和强度（心房压力中度变化可以使心房不应期增加或不变，而心房压力的变化更大使心房不应期不同程度的缩短）。在所有的这些研究中包括人类和动物，急性心房牵张增加过早搏动和房颤的可诱发性。在Langendorff灌注的容量超负荷兔心脏模型中和同时起搏的人类研究中，房颤的可诱发性直接与牵张的程度成比例，在0%牵张时而心房压力超过10cmH2O时100%。相反地，减低心房压力总能终止房颤。进，在这些致心律失常之外，心房扩张也调节着心律失常的频率，特别折返主要机制时如心房扑动。慢性心房牵张与心房颤动
在一项针对三尖瓣返流和肺动脉狭窄狗的研究中，尽管在100天之后心房直径增加40%，体外APD与对照动物相比无差别，但未测量心房不应期无自发性房性心律失常，但这个模型房颤的可诱发性和持续时间明显增加。组织学及超微结构分析示心肌肥大并且有结缔组织成份增加。在另一项研究中在二尖瓣纤维化而左房扩张为对照6～8倍的中未发现跨膜电位的变化。在大多数动物自发出现房性心律失常，但其基础机制尚不清楚。此外，在大量结缔组织中心房肌细胞肥大。在通过希氏束消融后慢性房室阻滞而诱发心房扩张的山羊模型中，12%心房扩张伴随着阵发性房颤的时间延长从几秒钟到数小时。由于在这个完全性房室阻滞模型中心房不应期和房颤间期保持不变，这个观察不归功于这些参数的改变。在完全性心脏阻滞心室起搏的人类中，心房扩张伴随着心房不应期的延长，这些个体与双腔起搏的人相比更倾向于发作房颤。所有这些研究提示慢性牵张诱发的致心律失常作用与急性牵张所诱发的基础机制不同。
4.扩张型心肌病-相关的致心律失常作用的基础机制
急性牵张诱发的后除极可能包括牵张激动离子通道（SAC），因为针对这些的拮抗剂如链霉素和钆能够抑制机械诱发的后除极，而钙通道阻滞剂则不能。然而，在急性牵张过程中不同心房电生理参数的改变的基础机制清楚。另一方面牵张诱发的动作电位时程的缩短可被链霉素抑制，而钆和另一种SAC拮抗剂一种来自蛛的肽并不能使离体兔心脏心房不应期的缩短发生变化。观察发现钙通道阻滞剂如维拉帕米能够消除牵张诱发的离体兔心脏和人的心房不应期的改变，可想象得出这些改变是细胞内钙调节的结果，受肌钙蛋白C灵敏度变化的影响，或者受牵张激活的钙内流影响，或者两者兼。对于急性牵张诱发的房颤，这由心房不应期的缩短和心房扩张所决定，两者同时可以使心房内子波数目增加。在人类中，这种牵张诱发的对房颤的易感性可被维拉帕米消除，而不受自主神经张力的影响，但在离体的兔心脏模型中，这种牵张诱发的房颤易感性和房颤的维持可以被SAC阻滞剂削弱，而不会阻止牵张诱发的心房不应期缩短。这提示在不应期缩短之外，其它因素如自主神经张力；可能由心壁压力不同所引起的局部心房不应期分布不一致；由心房壁的复杂和异质结构而心房波锋受损，可能对牵张过程中房颤的发生发挥了作用。在慢性牵张诱发房颤的基础机制很复杂是多因素的，研究的尚不清楚更难解释。NCX的表达增加可能在房颤的促发中相当重要；已经了解NCX携带瞬时内向电流引起迟后除极和触发活动。在心室起搏诱发的扩张型心肌病的狗模型中，可以通过猝发心房起搏轻易地诱发而不易被单个期外刺激诱发。如果是这样，那么由NCX相关的触发活动引起的房颤可能是启动房颤所需要的触发因素，但只存在适当的结构基础时变为持续性的。其它因素如儿茶酚胺过量和代谢异常可能也促进触发活动。
扩张型心肌病相关性房颤的关键是基质调节。细胞肥大使心肌更敏感，以致小的机械刺激能够激活SAC。由于微小的锯齿形环路或在分支的肌肉束的抑制，组织纤维化使传导速度减慢，进而容许多个小折返环路使这种心律失常稳定。扩张型心肌病影响的心房缝隙连接蛋白在这个过程中的作用也不清楚。小规模研究提示在人类心室扩张型心肌病组织中缝隙连接蛋白43明显下调，如果是这样的话，将进一步妨碍冲动的传导而有助于曲折传导。这些改变产生多个传入和传出点以及多个单向传导阻滞部位，使子波的产生和消失的平衡漂移向新波锋的产生；纤维化也使由于不等的组织牵张引起的电生理性不应期的离散度增加。作为结果，产生了有利于房颤传播的极好环境。目前，唯一可能治疗这个基质的发生和进展的方法，使用ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂。临床上，这类药物已经被证明能有效的防止心力衰竭患者和心肌梗死后左室功能不良患者出现房颤。总结
机械电反馈在房颤导致的扩张型心肌病和扩张型心肌病导致房颤中起到重要作用，但精确的基础机制尚未被阐明。在未扩张的心房中，急性牵张通过刺激心房游离壁和肺静脉能够触发房颤。在这个过程SAC可能起到重要作用，这些通道的拮抗剂提供了新奇的、令人激动的和有希望的抗心律失常的方法以预防在心房压力或容量增加情况下出现房颤。房颤早期中的心房扩张是由于电重构和收缩功能不良所引起，两者都是可逆的。然而，持续性房颤是独立于心房扩张和结构改变的。这些或者由房颤本身所启动和传播，或者由慢性心房牵张所诱发。SAC在这里的作用不甚清楚，但在后面的例子中在房颤的启动中NCX可能起到一定作用。在扩张型心肌病和长期房颤中，许多的其它细胞内和细胞外机制参与了作用。这些因素调节了心肌的基质，使房颤更容易诱发维持，甚至可能成为永久性的。在这样的例子中，不是某一种单一类药物，而是由ACE抑制剂/血管紧张素II受体阻滞剂开始的多种药物针对心肌细胞丧失、肥大和间质纤维化的不同效应器，在房颤和心腔扩张的预防和永存起到至关重要的作用。
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