治疗（一）男性IHH治疗特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744治疗1．
睾酮替代治疗：IHH确诊后若患者暂无生育需求，睾酮替代治疗可促进男性化表现。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.
中华内科杂志，2015，54（8）：739-744疗效：用药6个月后可有明显男性化表现，2～3年后可接近正常成年男性水平。十一
酸睾酮胶丸，80mg2次／d～80mg3次／d或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次治疗2．HCG／人绝经期促
性腺激素(HMG)联合生精治疗：适用人群：有生育需求的IHH患者特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂
志，2015，54（8）：739-744为提高依从性，可将HCG和HMG混溶于生理盐水(或注射用水)中肌内注射，每周2次。疗效
预测因素：初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度是预测精子生成最重要指标治疗3．脉冲式GnRH生精治疗：起始剂量和随访：
GnRH(戈那瑞林)10μg/90min。带泵3d后，如血LH≥1IU／L，提示初步治疗有效；如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激
素细胞缺乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每月随访1次，监测FSH、LH、睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能
将睾酮维持在正常中值水平，稳定后可3个月随访1次，依据患者的具体情况调整药物剂量。生精疗效：治疗3个月后就可能有精子生成。非隐
睾患者2年精子生成率100％。治疗过程中，睾丸体积逐渐增大提示预后良好特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内
科杂志，2015，54（8）：739-744治疗（二）女性IHH治疗无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代治疗，促进第二性征
发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式GnRH治疗。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂
志，2015，54（8）：739-744治疗1．雌孕激素替代治疗尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案：起始小剂量
雌激素(戊酸雌二醇0.5-1mg1次/d)6-12个月；然后增加E2剂量(戊酸雌二醇2mg1次/d)6～12个月；如乳
腺发育和子宫大小(B超检查)接近或达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗(戊酸雌二醇2mg1次/dX11d，戊
酸雌二醇2mg+醋酸环丙孕酮1mg×10d，停药期间可有撤退性阴道出血)；治疗的前2年，间隔2～3个月随访1次，观察乳腺
和子宫大小变化。此后，应6～12个月随访1次。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8
）：739-744治疗2．促排卵治疗脉冲式GnRH治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机会。戈那瑞林10μg/90min
；间隔2-3个月随访1次，监测促性腺激素、雌二醇、孕酮、子宫体积、卵巢体积和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激(OHSS)和卵泡破裂风险。
或在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卯治疗，获卵子率近100％。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内
科杂志，2015，54（8）：739-744嗅觉神经细胞与合成GnRH的神经细胞共同起源于胚胎时期的嗅基板上皮
，两者存在共同的迁移途径。正常情况下，在胚胎早期即有KAL基因表达，并翻译出一种与细胞粘附有关的KAL蛋白，其在嗅球和嗅束形成以
及GnRH神经细胞迁移过程中起重要作用，KS时由于KAL基因突变，不能译出KAL蛋白，影响上述神经细胞迁移及嗅球、嗅束形成，故而患
者出现性腺功能低下和嗅觉障碍。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1次／d～40mg3次／d，或十一酸睾酮注射剂125
mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2次／d～80mg3次／d或十一酸睾酮注射剂250
mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。
病史患者石某男25岁为未婚，因阴茎短小隐睾20余年，乳房发育1年。患者父亲于20余年前发现患儿阴茎短小，随后有发现隐睾
，曾于5岁时行手术治疗隐睾。但到青春期无第二性征发育，无喉结无胡须生长，声音无变粗，无阴毛腋毛生长，无晨勃遗精，智力正常，且从小
嗅觉不灵敏。曾到外院诊治，具体不详，症状无明显好转。1年前无明显诱因出现乳房发育伴胀痛。患者为足月顺产儿，出生颜面红润，哭声
响。出生体重约3-4斤。家族中无遗传病史，无类似病史。查体体温36.6，脉搏63次/分，呼吸19次/分，血压101/55mm
Hg身高162.7cm，体重65Kg，上部长?下部长?指尖距162.9声音雌化，上唇淡胡须下唇无，无喉结，无腋毛阴毛，双侧乳
腺发育呈TannerⅡ期，外阴发育呈Ⅱ期实验室检查性激素：PRGE0
.38ng/ml(0.2-1.4)LH
<0.1mIU/ml(1.7-8.6)
FSH0.2mIU/ml
(1.5-12.4)PRL19.01ng/ml
(4.04-15.2)TSTO
19.16ng/dl(249-836)E2
<5.0pg/ml(
25.8-60.7)SHBG21.54nmol/l8AMCORT-
S11.810ug/dl(6.2-19.4)实验室检查GnRH兴奋试验：0时
LH<0.1mIU/ml，FSH0.18mIU/ml25分钟LH1.54mIU/ml，FSH
0.96mIU/ml45分钟LH1.67mIU/ml，FSH1.31mIU/ml90分钟
LH1.2mIU/ml，FSH1.42mIU/ml180分钟LH0.53mIU/ml，FSH1.
24mIU/ml实验室检查垂体及盆腔MRI检查示：前列腺，精囊腺及双侧睾丸体积偏小；颅脑平扫未见异常，鼻窦炎。腹部泌尿系消
化系彩超未见异常。精液检查结果示：精液少，未见精子。生殖系彩超示：双侧腹股沟的低回声，考虑隐睾并测值偏小。心电图：1.窦性心
律2.房性早搏呈二联律。胸片未见异常。血常规正常，甲功正常。肝功能ALT73U/LAST45U/L，空腹血糖正常，电解质
正常，肾功能血脂正常，尿分析正常，ACTH115.8pmol/l，大便常规正常。什么是特发性／孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症
（IHH）？因先天性下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)神经元功能受损，GnRH合成、分泌或作用障碍，导致垂体分泌促性腺激素减
少，进而引起性腺功能不足，称为IHH，又称为先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)。伴有嗅觉受损者称为卡尔曼综合征(Kal
lmannsyndrome)；嗅觉正常者，称为嗅觉正常的IHH(normosmicIHH，nIHH)。特发性低促性腺激素性性
腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744什么是Kallmann综合征？Kallmann综
合征由Kallmann等于1944年首次提出，为先天性下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH)分泌缺乏导致的以下丘脑性性腺发育障碍为特
征的低促性腺激素性性腺功能减退症，因伴有嗅觉丧失（或功能减退）和其他先天性畸形，又称为嗅觉缺失-性发育不全综合征或性幼稚嗅觉丧失综
合征。Hamilton等根据嗅觉障碍的程度将本综合征分两型：I型患者嗅不出任何气味，而Ⅱ型患者可嗅出部分强烈刺激性气味。按
遗传模式，Kallmami综合征可分为X连锁、常染色体显性和隐性遗传。内分泌代谢病学(第3版).廖二元主编.2012病因
及发病机制病理机制：是下丘脑完全或部分丧失合成GnRH的功能，其中主要涉及胚胎期GnRH神经元的时空迁移模式，即由嗅板至下丘脑的
迁移过程障碍，致使下丘脑GnRH分泌缺陷和嗅神经萎缩。嗅觉神经细胞与合成GnRH的神经细胞共同起源于胚胎时期的嗅基板上皮，两者存
在共同的迁移途径。内分泌代谢病学(第3版).廖二元主编.2012突变型KAL-1干扰GnRH细胞迁移及嗅球-嗅束形成
KAL2/FGFR1突变导致常染色体显性遗传型Kallmann综合征其他基因突变引起Kallmann综合征病因及发病机制家
族遗传型Kallmann综合征占总数的1/3内分泌代谢病学(第3版).廖二元主编.2012临床表现Kallmann综合
征可为散发性或家族性，男女均可发病，以男性为主。临床以散发病例居多。第二性征不发育和配子生成障碍：男性表现为童声、小阴茎、无阴
毛生长、小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经骨骺闭合延迟，上部量／下部量<1，指间距>身高易患骨
质疏松症嗅觉障碍其他表现：面中线发育缺陷，如唇裂、腭裂；孤立肾；短指(趾)、并指(趾)畸形；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖
；镜像(连带)运动等特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744诊断
男性：骨龄>12岁或生物年龄≥18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平≤3．47nmol／L(100ng／d1)，且促性腺
激素[促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)]水平低或“正常”。女性：到生物年龄14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇(E
2)水平低且促性腺激素水平低或“正常”；且找不到明确病因者。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，20
15，54（8）：739-744诊断病史：了解患者出生史尤其是否存在臀位产、足先露或肩先露等难产史或有出生时窒息抢救史有无
青春期身高增长加速和18岁后仍有身高持续增长(提示骨骺闭合延迟)有无阴毛生长、从小能否识别气味、有无青春发育延迟或生育障碍或嗅觉
障碍家族史、有无唇腭裂手术修复史。男性患者需询问阴茎勃起和遗精情况以及有无隐睾手术史；女性患者需询问有无乳腺发育和月经来潮。特
发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744诊断体检：对男性患者，应测
定身高、上下部量、指间距、体重和BMI，阴毛Tanner分期、非勃起状态阴茎长度和睾丸体积(一般用Prader睾丸计测量)。应重
视睾丸体积在诊断IHH中的重要意义：隐睾或体积1～3ml，常提示IHH诊断；体积I>4ml，提示青春发育延迟或部分性IHH。
对女性患者，应测定身高、乳腺和阴毛Tanner分期和外阴发育成熟度。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂
志，2015，54（8）：739-744诊断3．辅助检查：(1)一般检查：肝肾功能、血尿常规等化验，以除外慢性系统性疾病或
营养不良所导致的青春发育延迟。(2)性激素：FSH、LH、睾酮、E2，孕酮；重视基础状态LH水平：LH在0-0.7IU/L，
提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春发育延迟或部分性IHH。(3)其他相关激素：生长激素(GH)／胰岛素样生长因子-1(
IGF-1)、催乳素(PRL)、促l肾上腺皮质激素(ACTH)皮质醇(8:00)／24h尿游离皮质醇、游离T4(FT4)／促甲状腺
激素(TSH)。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744诊断(4
)影像学检查：鞍区MRI，以除外各种垂体和下丘脑病变；骨密度、双肾超声检查和骨龄测定。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别
判断有重要价值。(5)戈那瑞林兴奋试验：静脉注射戈那瑞林100μg，0min和60min时测定LH水平，男性60min
LH<8IU／L和女性60minLH<6IU/L，可诊断IHH。肌内注射曲普瑞林100μg，0min和60min时测
定LH水平，男性60minLH<4IU／L和女性60minLH<6IU/L，可诊断IHH。特发性低促性腺激素性性腺功
能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744诊断(6)绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验(可选)
：用来评价睾丸间质细胞(Leydig细胞)功能。睾酮>3．47nmol／L(100rig／d1)提示存在睾丸间质细胞，睾酮≥1
0．41nmol／L(300n∥d1)提示间质细胞功能良好。(7)嗅觉测试：若不能鉴别酒精、白醋、水和香波等的气味，可拟诊
卡尔曼综合征。嗅觉诱发电位和嗅球嗅束薄层MRI(可选)可客观评价嗅觉损伤程度和嗅球嗅束的发育状态。特发性低促性腺激素性性腺功能减
退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744鉴别诊断多种垂体前叶激素分泌障碍体质性青春发育延迟营
养状态对青春发育的影响慢性系统性疾病对青春发育影响合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征部分性IHH儿童期IHH高
促性腺激素性性腺功能减退症特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744
????????多种垂体前叶激素缺乏肥胖/消瘦（神经性厌食）系统性疾病对性腺轴影响睾酮替代HCG/HMG
生精治疗脉冲式GnRH生精治疗评估监测FSH、LH、睾酮睾丸体积精液常规前列腺BUS/PSA骨密度心理评估
及治疗?HCG兴奋试验（可选）拟诊IHH?嗅觉缺失：卡尔曼综合征嗅觉正常：nIHHIGF-1、TSH、FT4、ACT
H、F、PRL正常MRI未见占位正常体重肝肾功能（-）血尿便常规（-）??男性，≥18岁无第二性征发育?FSH
和LH降低睾酮<3.47nmol/L骨龄落后?高促性腺激素性腺功能减退症?体质性青春发育延迟部分性IHH戈那瑞林
60minLH<8IU/L或曲普瑞林试验60minLH<4IU/L除外除外除外分类筛查及治疗方案选择流程图（男
性）????????多种垂体前叶激素缺乏肥胖/消瘦（神经性厌食）系统性疾病对性腺轴影响雌孕激素替代治疗H
CG/HMG脉冲式GnRH促排卵治疗评估监测子宫和卵巢体积卵泡数量骨密度等?HCG兴奋试验（可选）拟诊IHH?
嗅觉缺失：卡尔曼综合征嗅觉正常：nIHHIGF-1、TSH、FT4、ACTH、F、PRL正常MRI未见占位正常体重肝肾功
能（-）血尿便常规（-）??女性，>14岁无乳房发育，无月经来潮?FSH和LH降低或正常雌二醇降低骨龄落后?
高促性腺激素性腺功能减退症?体质性青春发育延迟部分性IHH戈那瑞林或曲普瑞林试验60minLH<6IU/L除外除
外除外分类筛查及治疗方案选择流程图（女性）治疗早期诊断是治疗Kallmann综合征的关键。治疗的目的：首先是促使
男性化或女性化发育其次是恢复渴望生育患者的性腺功能和生育能力特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识.中华内科杂志，2015，54（8）：739-744嗅觉神经细胞与合成GnRH的神经细胞共同起源于胚胎时期的嗅基板上皮，两者存在共同的迁移途径。正常情况下，在胚胎早期即有KAL基因表达，并翻译出一种与细胞粘附有关的KAL蛋白，其在嗅球和嗅束形成以及GnRH神经细胞迁移过程中起重要作用，KS时由于KAL基因突变，不能译出KAL蛋白，影响上述神经细胞迁移及嗅球、嗅束形成，故而患者出现性腺功能低下和嗅觉障碍。初始口服十一酸睾酮胶丸40mg1次／d～40mg3次／d，或十一酸睾酮注射剂125mg肌内注射每月1次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg2次／d～80mg3次／d或十一酸睾酮注射剂250mg肌内注射每月1次；此方案逐渐增加睾酮剂量，模拟正常青春发育过程，让患者逐渐出现男性化表现，避免睾酮升高过快导致痛性勃起。 |
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