从高选择性到临床获益精准出击，直击靶点SACN.DPP.18.01.0013本材料有效期至2019年04月该信息仅作医学和科研参考，赛诺菲
不建议以任何所批准的处方信息不符的方式使用本品。本材料仅供医疗卫生专业人士使用。12型糖尿病亦需精准治疗2独特结构带来“精准”定位
目录3阿格列汀高选择性带来的临床获益中国糖尿病防治形势极其严峻根据最新版IDF糖尿病世界地图，全球糖尿病患者超过4.5亿，中国
成为糖尿病第一大国中国糖尿病发病率高达10.9%共有1.14亿糖尿病患者IDFDIABETESATLAS.8thEditi
on.2017研究者首次通过化学方法证实糖尿病患者尿液中有糖存在FDA批准的第一个重组DNA人胰岛素类似物研究者首次基因合成人胰岛
素FDA批准新型降糖药物SGLT2抑制剂首个血糖检测仪被发明口服降糖药出现。。。1800’s1922195519591970197
619771990s19962005-20062013美国FDA批准新型降糖药物GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂后续的降糖
新药正在研发过程中，将陆续造福患者糖尿病被分为1型（胰岛素依赖）和2型（非胰岛素依赖）2种研究者发现动物胰岛素（猪/牛胰岛素）胰岛
素类似物出现，并不断更新HbA1c检测出现随着科学进步，糖尿病的管理手段不断完善糖尿病相关医疗支出越发庞大1100亿美金两倍支出
中国糖尿病患者的医疗支出高达1100亿美金一个糖尿病患者的平均医疗支出是无糖尿病人群的两倍。IDFDIABETESATLAS.
8thEdition.201716.4%15.1%14.9%14.4%10.1%1.5%糖尿病肾病外周血管疾病心血管疾病视网膜
病变脑血管疾病神经病变但是中国糖尿病的管理现状依旧堪忧2017年发表的最新的中国糖尿病流行病学调查显示，中国糖尿病患者接受治疗的比
例低，达标率不到50%。中国3B研究显示，很多糖尿病患者受到慢性并发症的困扰。49.2%36.5%32.2%患者比例(%)患者比例
(%)治疗达标率已知患病比例接受治疗比例已知患病比例为：已知患糖尿病人数/总糖尿病患者数；接受治疗比例为：已经接受降糖药物治疗人数
/总糖尿病患者数；治疗达标率为：已经接受降糖药物治疗的患者中，HbA1c<7%的比例；WangL,etal.JAMA.201
7Jun27;317(24):2515-2523.JiL,etal.AmJMed.2013Oct;126(10):
925.e11-22.肿瘤的预防与治疗？精准医疗的重点不在“医疗”，而在“精准”；目前主要运用于肿瘤的预防与治疗中。2型糖尿病治疗
？对于2型糖尿病这样的慢性疾病，“精准”医疗又能带来什么样的启示呢？“精准”医疗也许能助力突破“重围”引领医学新时代精准医疗（Pr
ecisionMedicine）是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。??2015年1月20日
，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代12型糖尿病亦需精准治疗2独特结构带来“精准”
定位目录3阿格列汀高选择性带来的临床获益多重因素导致T2DM患者血糖升高2008年，Defronzo教授在“三重奏”基础上提出
高血糖“八重奏”肠促胰素作用减弱胰岛素分泌减少脂解作用增加胰高糖素生成增加高血糖肝糖输出增加肾脏葡萄糖重吸收增加中枢对葡萄糖摄取
的抑制反应降低葡萄糖摄取减少DefronzoRA.Diabetes.2009Apr;58(4):773-95.1981年胰岛
素笔20151920DPP-4i是基于肠促胰素作用减弱而研发的新型降糖药物1922年人类第一次使用牛胰岛素治疗2000年门冬胰岛素
和甘精胰岛素1979年重组人胰岛素1946年NPH胰岛素2005年地特胰岛素1936年鱼精蛋白和鱼精蛋白锌胰岛素2004年谷赖胰岛
素1921年发现胰岛素2006年吸入胰岛素（撤销）1996年赖脯胰岛素1952年长效(锌)胰岛素1978年胰岛素泵2013年SGL
T2抑制剂2000年那格列奈2006年GLP-1类似物1990年α-糖苷酶抑制剂1957年相继问世一代、二代磺脲类及双胍类200
7年DPP-4抑制剂2012年每周一次GLP-1类似物1997年瑞格列奈、噻唑烷二酮类朱禧星.现代糖尿病学.上海:复旦大学出版社.
2011.1-2GrunbergerG.DiabetesObesMetab.?2013Mar;15Suppl1:1-
5.GLP-1GLP-1和GIP受体GIPDPP-4DPP-4抑制剂DPP-4i通过抑制DPP-4酶，增加GLP-1水平，从而显著
降低血糖肌肉脂肪葡萄糖葡萄糖吸收提高GLP-1和GIP水平DPP-4抑制剂β细胞胰腺胰岛素α细胞胰高血糖素血糖升高肝DPP-4分解
GLP-1和GIPKiefterTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20(6):876-913.D
ruckerDJ.TheDiabetesEducator.2006;32(suppl.2):65S-71S.目前国内已
经有5个DPP-4抑制剂上市，但结构不同虽然同为DPP-4抑制剂，但是较晚上市的利格列汀和阿格列汀在结构上比较特殊，属于非拟肽类D
PP-4抑制剂，针对性较强。西格列汀沙格列汀维格列汀利格列汀阿格列汀2010201120122013….拟肽类非拟肽类拟肽类拟肽类
指模拟DPP-4酶的底物分子结构而设计，与其他DPP-4酶底物形成竞争性结合，从而抑制DPP-4酶活性。非拟肽类非拟肽类指通过特
异性的和DPP-4酶上的活性位点结合，从而灭活DPP-4酶。DeaconCF.etal.DiabetesObesMet
ab.?2011Jan;13(1):7-18..非拟肽类DPP-4抑制剂阿格列汀：采用SBDD技术，精准定位DPP-4活性位点
设计DPP-4活性位点表面及结构根据DPP-4结构设计的以喹唑酮为骨架的先导化合物SBDDStructureBasedDrug
Design基于结构的药物设计SBDD:StructureBasedDrugDesign,基于结构的药物设计JMed
Chem,50,2297,2007-2300.与DPP-4活性位点进行4模精准结合，形成更强结合力4模结合π叠加作用(酪氨酸547
)1氢键结合作用(酪氨酸631、精氨酸125)2疏水作用(S1口袋)33静电作用(谷氨酸205，谷氨酸206)42421SBDD
:StructureBasedDrugDesign,基于结构的药物设计.JMedChem,50,2297,2007-23
00.沙格列汀与DPP-4酶结合的X射线晶体衍射图维格列汀和沙格列汀易与Ser630发生共价结合维格列汀与DPP-4结合的X射线晶
体衍射图维格列汀能够提供共价键的部位沙格列汀与Ser630发生共价结合“包含Ser630在内的S1口袋在DPP-4，DPP-8以及
DPP-9中高度同源，与Ser630发生共价结合可能会导致药物对DPP-4的选择性差“GhateM,etal.MiniRe
vMedChem.2013May1;13(6):888-914.NabenoM,etal.BiochemBiop
hysResCommun.2013May3;434(2):191-6.从而导致沙格列汀和维格列汀对DPP-4酶的选择性
低西格列汀维格列汀沙格列汀阿格列汀利格列汀选择性抑制DPP4超过DPP8/9的倍数＞2600＜100＜100>14000＞1000
0选择性抑制DPP4超过FAP的倍数＞5550＞300＞4000＞14000<100针对DPP-4活性位点的SBDD设计使阿格列汀
的DPP-4选择性高于同类上市产品BaettaR,etal.Drugs2011;71(11):1441-1467
.IndianJEndocrinolMetab.?2011Oct-Dec;?15(4):298–308.非共价结合共价
结合不同DPP-4抑制剂的结合模式也不尽相同与DPP-4的活性部位的基团形成非共价键结合例如：阿格列汀，西格列汀和利格列汀与DPP
-4的活性部位形成可逆性共价键结合例如：维格列汀和沙格列汀1.BaettaR,etal.Drugs2011;71(
11):1441-1467.2.FengJ.JMedChem.?2007May17;50(10):2297-300
.与DPP-4共价结合可能增强脱靶效应带来更强毒副作用共价结合非共价结合维格列汀和沙格列汀通过可逆共价键与DPP-4结合共价结合增
强了与靶标的亲和性如果脱靶，共价抑制剂这种亲和性增强作用也会同样发生在脱靶靶点上，从而也带来增强的毒副作用西格列汀、利格列汀
和阿格列汀通过非共价方式与DPP-4结合可以避免共价抑制剂过度的亲和作用所导致的毒副作用陈莉明.中华糖尿病杂志.2016.8(8
):508-510.阿格列汀药代动力学特点参数阿格列汀绝对生物利用度（%）100达最大血药浓度时间(h)1-2终末期分布容积(L)
417血浆蛋白结合率(%)20CYP代谢很少t1/2(h)21肾清除率(L/hr)9.6肾脏排泄(%)76粪便排泄(%)13阿格列
汀说明书12型糖尿病亦需精准治疗2独特结构带来“精准”定位目录3阿格列汀高选择性带来的临床获益精精确定位DPP-4酶，选择性最
高阿格列汀精准治疗带来潜在临床获益准临床获益CYP影响极少1.免疫毒性低，皮肤病变较少；2.持久抑制DPP-4酶，显著提高GLP-
1水平；1.和其他药物不发生相互作用；sDPP-4细胞膜DPP-4DPP-L1(DPP-6)DPP-8FAPDPP-4主要定位于细
胞外DPP-8/9主要定位于细胞基质中DPP-L2(DPP-10)DPP-9细胞核在非选择性DPP-4抑制剂的药物毒理学研究中，副
反应的发生与抑制DPP-8和DPP-9的活性相关。精：精确定位DPP-4酶，选择性最高DPP家族在细胞内广泛分布DPP家族成员在细
胞内的分布细胞核sDPP-4:溶解形式的DPP-4KirbyM,etal.ClinSci(Lond).2009;1
18(1):31-41.GhateM,etal.MiniRevMedChem.2013May1;13(6):
888-914.KangNS,etal.BioorgMedChemLett.2007Jul1;17(13):3
716-21.精：精确定位DPP-4酶，选择性最高动物试验中抑制DPP-8、DPP-9与免疫毒性相关为了明确DPP-4抑制剂选择性
的高低对糖尿病治疗的重要性，分别检测选择性DPP-4抑制剂，选择性DPP-8/9抑制剂在大鼠(10,30,100mg/kg/
d治疗2周)和狗(单一剂量10mg/kg)模型中的毒性反应:动物毒性反应选择性DPP-4抑制剂（mg/kg）选择性DPP-8/9抑
制剂量(mg/kg)发生率（发生例数／总例数）大鼠脱毛无1005/10血小板减少无303/10贫血无无—网织红细胞减少无302/1
0脾大无104/10死亡率无1002/10狗腹泻无103/3LankasGR,etal.Diabetes.2005Oc
t;54(10):2988-94.精：精确定位DPP-4酶，选择性最高维格列汀和沙格列汀在临床前期研究中观察到猴子出现溃疡和坏死性
皮肤损伤沙格列汀(10mg/kg/day)维格列汀(40/20/30/20mg/kg/day)MFMF样本量3333尾部掉落011
1尾部结痂3100鼻溃疡/糜烂1110鼻出血1100生殖部位溃疡/糜烂/结痂/水肿2221手足溃疡/结痂2311胸水/腹水1000
Reviwer:FredAlavi,Ph.D.NDANo.22-350精：精确定位DPP-4酶，选择性最高阿格列汀治疗13周
未观察到猴子发生皮肤不良反应猕猴安慰剂N=6 阿格列汀1、10或30mg/kg/d，N=6/组给药13周鼻部皮肤损伤胸部皮肤损伤
上下肢皮肤损伤生殖器皮肤损伤尾部皮肤损伤未出现皮肤不良反应一项动物研究：24只猕猴随机分为4组，每组6只，分别接受安慰剂、阿格列汀
1、10或30mg/kg/d治疗13周，评估阿格列汀对皮肤的影响。ADA.68thScientificSessions.Ab
stract.2101-PO精：精确定位DPP-4酶，选择性最高沙格列汀和维格列汀增加血管性水肿发生风险Meta分析中维格列汀的
血管性水肿发生风险SAVOR研究中沙格列汀的血管性水肿发生情况OR(95%CI)所有患者维格列汀50mg/d0.38（0.03-
4.27）维格列汀50mgbid2.19（0.84-5.70）维格列汀100mg/d2.62（1.14-6.01）血管性水肿发生
风险同时接受ACEI类的患者维格列汀50mg/d1.07（0.02-48.84）维格列汀50mgbid7.51（1.84-30.
66）维格列汀100mg/d6.22（2.02-19.13）风险增加风险减少0.010.1101001一项多中心、随机，双盲，安慰
剂对照研究：16492例T2DM患者在已有糖尿病和心血管疾病标准治疗的基础上随机接受沙格列汀（n=8280）或安慰剂（n=8212
）治疗，中位随访时间2.1年，探讨沙格列汀在已有心血管病史或心血管高危的T2DM患者中的心血管安全性一项meta分析：纳入18项涉
及维格列汀的RCT研究（17项双盲，1项开放），其中2754例患者使用维格列汀，1819例使用对照药物治疗，评估维格列汀的血管性水
肿发生风险SciricaBM,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.
BrownNJ,etal.Hypertension.2009Sep;54(3):516-23.精：精确定位D
PP-4酶，选择性最高EXAMINE：阿格列汀不增加血管性水肿风险EXAMINE研究中的血管性水肿发生情况一项随机，双盲，安慰剂对
照研究，5380例T2DM患者在已有糖尿病和心血管疾病标准治疗的基础上随机接受阿格列汀（n=2701）或安慰剂（n=2679）治疗
，中位随访时间18个月，探讨阿格列汀在近期发生急性冠脉综合征的T2DM患者中的心血管安全性WhiteWB,etal.NE
nglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.精：精确定位DPP-4酶，选择性最高阿格列汀可持久抑
制DPP-4酶100安慰剂8025mg血浆DPP-4的抑制(%)100mg60400mg40200-200816243240485
66472给药后时间(h)一项随机、双盲、平行、安慰剂对照、多剂量研究：纳入54例T2DM患者，随机接受安慰剂(n=11)或阿格
列汀25mg(n=15),100mg(n=14),400mg(n=14)QD,治疗14天后,评价阿格列汀的药代动力学、药
效学和耐受性。RADeFronzo,etal.ClinTher.2008;30:499-512.141
2108GLP-1(pmol/L)6420-1012345678精：精确定位DPP-4酶，选择性最高阿格列汀可
以显著提高体内GLP-1浓度时间（h）p<0.05p<0.01p<0.001与安慰剂比较阿格列汀25mgn=2
5安慰剂n=24KapoorS,etal.Diabetalogia2012;55(4);915-925.精：精确定位D
PP-4酶，选择性最高相比其他DPP-4i，阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著对阿格列汀、利格列汀、维格列汀等不同DPP-4抑
制剂的临床药代动力学及药效学探讨显示，不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数存在差异，阿格列汀治疗可使血浆GLP-1水平升
高3-4倍3-4倍2-3倍2-3倍2倍1.5-2倍不同DPP-4抑制剂对GLP-1水平的升高倍数拟肽类DPP-4抑制剂ChenX
W,etal.ClinExpPharmacolPhysiol2015,42(10):999-1024非拟肽类DPP-
4抑制剂准：直击病因，CYP影响很少另外，在选择药物时需要注意药物间相互作用2013版老年糖尿病诊疗措施专家共识指出需要关注联合用
药时的药物相互作用中国的糖尿病患者，多合并心血管疾病等慢性并发症，因此在选择降糖药物时更需要关注药物间存在的相互作用。而影响药物相
互作用最主要的是肝脏中与药物代谢密切相关的CYP。准：直击病因，CYP影响很少什么是CYP？药物在体内代谢，不论是哪一种方式，都
有酶的参与。与药物代谢关系最大的是细胞色素P450酶系，它主要存在于人体肝脏的微粒体中；该酶有许多同工酶，故称细胞色素P450
酶系，简称为CYP450S。徐月萍.中国药物与临床.2003;4(2):141-3.准：直击病因，CYP影响很少与药物代谢密切相
关的CYP酶CYP亚型药物作用CYP3A4是成人肝CYP450S中最重要的成分，约占CYP450S总量的30%～40%，该
酶在许多内外源化合物的代谢中起着重要作用，参与红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢素、奥美拉唑、可的松，雌二醇，HMG-CoA拮抗剂
等38个类别共150多种药物在体内的代谢。CYP2CCYP2E1CYP1A2CYP2D6CYP2A6徐月萍.中国药物与临床.
2003;4(2):141-3.准：直击病因，CYP影响很少阿格列汀是唯一几乎不经CYP450代谢又非P糖蛋白底物的DPP-4抑制
剂，药物联合更安全药物是否经过CYP450途径代谢是否是P糖蛋白底物与其他药物的相互作用与其他药物相互作用的途径需要特殊注意的药物
使用建议阿格列汀非P糖蛋白底物，几乎不经过CYP450酶代谢目前尚未发现阿格列汀具有临床意义的CYP相关的药物相互作用沙格列汀是
是酮康唑（沙格列汀AUC↑145%，Cmax↑62%；酮康唑AUC↓13%，Cmax↓16%），地尔硫卓缓释剂（沙格列汀AU
C↑109%，Cmax↑63%；地尔硫卓Cmax↑15%）利福平（沙格列汀AUC↓76%c，Cmax↓53%）辛伐他汀（沙格
列汀AUC↑12%，Cmax↑21%）法莫替丁（沙格列汀Cmax↑14%）CYP450酶途径与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮
康唑、克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素#)合用时，应将沙格列汀的剂量限制为2.5mg/天西格列汀是是地高辛（地高辛AUC↑11%
,Cmax↑18%）环孢素（西格列汀AUC↑29%，Cmax↑68%）P糖蛋白途径与地高辛联合使用需紧密监测?利格列汀是是利福
平（利格列汀AUC↓40%，Cmax↓44%）CYP诱导剂?P糖蛋白途径CYP450途径与利福平合用时强烈建议使用其他替代药物代
替利格列汀维格列汀少量是缬沙坦（缬沙坦AUC↑24%，Cmax↑14%）P糖蛋白途径#其他CYP3A4/5抑制剂包括阿扎那韦、茚地
那韦、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦常见CYP诱导剂包括利福平、卡马西平、巴比妥类、乙醇等AUC（药时曲线下面积）或C
max（药物峰浓度）的改变是否对临床用药产生影响仍有待更多证据支持，但目前的发现亦应引起临床医生的注意各产品说明书Scheen
AJ.ClinPharmacokinet.2010Sep;49(9):573-88.陈莉明.中华糖尿病杂志.2016;8(8
):67-69PatelCGetal.ClinPharmacol.2011;3:13-25魏春燕，吴逢波，徐珽
等.CYP450与药物相互作用.中国药业,2014,23(6):17-20准：直击病因，CYP影响很少阿格列汀不会
与临床常见的心血管药物发生相互作用分类药物代谢途径抗血小板药氯吡格雷阿斯匹林3A4底物（经肝酶转化为活性代谢物）调脂药阿托伐他汀
、辛伐他汀、洛伐他汀3A4底物非诺贝特、吉非罗齐3A4底物ARB氯沙坦、伊贝沙坦2C9Β受体阻断剂美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛2D
6底物普奈洛尔1A2，2D6，3A4抑制剂CCB硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓3A4抑制剂抗凝药华法令2C9、3A4、2C19、1A
2底物抗心衰地高辛不经CYP450代谢，但经跨膜转运体P-糖蛋白代谢A.2型糖尿病治疗难题中国2型糖尿病的患病率高，相应医疗支
出巨大，但是患者的血糖控制依旧不佳，且并发症比例很高，形势异常严峻。C.阿格列汀-选择性最高阿格列汀是一种新型的DPP-4抑制
剂，直接针对DPP-4酶的活性位点精准研发，选择性最高。D.诸多临床获益独特的分子结构和最高的DPP-4选择性带来诸多临床获益
：免疫毒性低，皮肤病变较少；持久抑制DPP-4酶，提高GLP-1水平最为显著；不与CYP作用，也不是P糖蛋白底物，不会和其他药物
发生反应；总结阿格列汀精准出击直击靶点是选择性最高的DPP-4抑制剂临床应用更安心B.DPP-4抑制剂作用DPP-4抑制剂
直接针对2型糖尿病的病因，增加患者GLP-1水平，达到降低血糖的作用。THANKS谢谢聆听分为三个部分，首先让我们来看一看糖尿病的
精准治疗根据IDF糖尿病地图，2017年全球糖尿病患者超过4.5亿，并且中国的糖尿病患者已经是全球第一，达到了1.14亿，成为糖尿
病第一大国。随着科学的进步，糖尿病的管理手段也不断的完善，从以往使用动物胰岛素，到出现口服降糖药，然后到合成人胰岛素，胰岛素类似物
，近年来新型GLP-1RA，DPP-4I以及SGLT-2i的上市，为糖尿病的治疗带来了更多的选择。但是这些新的治疗手段的出现，也极
大的增加了糖尿病的医疗支出。目前中国糖尿病患者的医疗支出高达1100亿美金，一个糖尿病患者的平均医疗支出是无糖尿病人群的2倍。虽
然医疗支出庞大，但是中国的糖尿病管理依旧堪忧。2017年中国的最新糖尿病流调发现，中国糖尿病患者仅有36.5%已知患病，而这些已知
患者中，仅32%接受了降糖治疗，其中不到50%的患者血糖达标。而血糖不达标带来的后果就是糖尿病慢性并发症比例较高，约15%的患者患
有心血管并发症，10%存在脑血管疾病。而这些疾病会严重的影响患者的生活质量。而最近非常火的精准医疗，也许可以助力糖尿病患者突破重围
。精准医疗（PrecisionMedicine）是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法。??20
15年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，希望精准医学可以引领一个医学新时代。精准医疗的重点不在“医疗”，
而在“精准”；目前主要运用与肿瘤的预防与治疗中。对于2型糖尿病这样的慢性疾病，“精准”医疗又能带来什么样的启示呢？下面，我们来看一
看，精准治疗在2型糖尿病管理中的应用。2008年ADA上，著名的内分泌学家Defronzon教授发表了高血糖的八重奏，强调多个器官
的共同作用，导致血糖水平的明显升高，其中就包括了肠促胰素作用的减弱。其实针对这条通路，人们在2007年就研发出了相应的药物，即DP
P-4i的上市。DPP-4i通过抑制DPP-4酶的活性，从而减少生理性的GLP-1和GIP的降解，提高体内GLP-1的水平，然后作
用于胰腺b细胞和a细胞，从而促进胰岛素的分泌，抑制胰高糖素，并且还可以作用与脂肪，肌肉组织以及肝脏，提高胰岛素的敏感性，从而达到降
低血糖的作用。目前在中国已经有5个DPP-4抑制剂上市，西格列汀，沙格列汀和维格列汀是最先上市的3种DPP-4抑制剂，属于拟肽类D
PP-4i，模拟DPP-4酶的底物而设计，竞争性的抑制DPP-4酶；而晚上市的利格列汀和阿格列汀属于非拟肽类DPP-4i，他们直接
和DPP-4酶的活性位点结合，从而灭活DPP-4酶。阿格列汀是基于结构而进行的药物设计，针对DPP-4酶的活性位点从而以喹唑酮为骨
架的先导化合物，可以和DPP-4酶的活性位点紧密结合。这种活性位点的结合是4模结合，包括π叠加作用，氢键结合作用，疏水作用及静电
作用。从而可以和DPP-4酶形成强有力的结合。而沙格列汀和维格列汀的分子结构上存在一个可以和S1口袋内的Ser630相结合的位点，
而Ser630不仅在DPP-4，还在DPP-8/9种高度同源，因此造成了沙格列汀和维格列汀也会作用与DPP-8/9，导致对DP
P-4的选择性差。相比较之下，阿格列汀由于其独特的分子结构，因此相比其他几种DPP-4i来说，对DPP-8/9及FAP的影响很小，
对DPP-4酶有最高的选择性。另外，不同的DPP-4i和DPP-4酶的结合模式也不完全一样，维格列汀和沙格列汀是通过可逆性共价键来
结合DPP-4酶；而阿格列汀和DPP-4酶的结合则是通过非共价键结合。维格列汀和沙格列汀通过可逆共价键与DPP-4结合，共价结合增
强了与靶标的亲和性。如果脱靶，共价抑制剂这种亲和性增强作用也会同样发生在脱靶靶点上，从而也带来增强的毒副作用。而如果是通过非共
价键结合的，则可以避免过度的亲和作用而导致的毒副作用，比如说阿格列汀。除此以外，阿格列汀的药代动力学也有其特点，它很少通过CYP代
谢，主要通过肾脏排泄。最后，让我们看一下这种高选择性能带来什么临床获益呢？首先，精准定位DPP-4酶，选择性最高：1.免疫毒性
低，皮肤病变少；2.持久抑制DPP-4酶，显著提高GLP-1水平。准，对CYP的影响很少；与其他药物基本不发生相互作用。首先，DP
P家族不止DPP-4酶一种，DPP家族在细胞内分布很广范，DPP-4主要定位在细胞外，而DPP-8/9主要存在于细胞基质中，可能是
更多地参与T细胞的激活，如果是选择性比较低的DPP-4抑制剂的话，很有可能会在抑制DPP-4的同时，影响到DPP-8/9，则可能会
导致一定的副反应的发生。由于DPP-8/9与免疫毒性相关，因此如果DPP-4i的选择性不高，与DPP-8/9发生作用，会导致一些毒
性反应，比如说在动物研究中出现的脱毛，血小板减少，网织红细胞减少等等。在维格列汀和沙格列汀的临床前期研究中，还发现灵长类动物出现
溃疡和坏死性皮肤损伤的时间，进一步凸显DPP-4选择性的重要性。但是DPP-4选择性最高的DPP-4i阿格列汀，在其动物研究的各个
治疗剂量组均未出现一例皮肤不良反应，进一步确证了其安全性。在大型的临床研究中，我们也看到了沙格列汀和维格列汀会增加患者血管性水肿的
发生风险，尤其是在联合ACEI类药物的患者，维格列汀组的血管性水肿发生风险明显增高。而阿格列汀的EXAMINE研究是在5380例
糖尿病伴ACS的患者中进行的长期随访研究，其间阿格列汀治疗组和安慰剂治疗组血管性水肿的发生风险相当，无统计学意义。另外，由于分子
结构独特，阿格列汀一日一次可以显著持久的抑制DPP-4酶，25mg剂量组队DPP-4酶的抑制高达80%通过人体研究，可以发现，阿格
列汀可以显著的提高体内GLP-1的水平，8小时内均明显要高于安慰剂对照组。另外，在一篇综述中，我们也看到5种DPP-4i对GLP-1水平的升高作用不同，阿格列汀可以使GLP-1水平升高3-4倍，高于其他DPP-4i。中国的糖尿病患者，多合并心血管疾病等慢性并发症，尤其是老年糖尿病患者，因此2013版老年糖尿病共识明确指出在选择降糖药物时更需要关注药物间存在的相互作用。而影响药物相互作用最主要的是肝脏中与药物代谢密切相关的CYP。那什么是CYP呢？其实是肝脏内的细胞色素P450酶系，广泛的参与了药物在体内的代谢。细胞色素P450的亚型很多，而与DPP-4i最相关的事CYP3A4亚型，在很多药物代谢中起到作用，如红霉素，利多卡因等150多种药物。目前，阿格列汀是唯一一个几乎不经过CYP450代谢，并且又非P糖蛋白底物的DPP-4抑制剂；而其他几个DPP-4i则可能会通过CYP450或P糖蛋白途径与其他多种药物发生作用，因此在选择药物使用的时候要尤其的注意，以免发生较严重的药物不良反应。临床常见的很多心血管药物也都是要通过CYP来进行代谢，但是由于阿格列汀不经CYP代谢，因此不会发生药物间相互作用，可以安心的使用。对以上内容做一个总结：1.中国2型糖尿病的患病率高，相应医疗支出巨大，但是患者的血糖控制依旧不佳，且并发症比例很高，形势异常严峻。2.DPP-4抑制剂直接针对2型糖尿病的病因，增加患者GLP-1水平，达到降低血糖的作用3.阿格列汀是一种新型的DPP-4抑制剂，直接针对DPP-4酶的活性位点精准研发，选择性最高。4.独特的分子结构和最高的DPP-4选择性带来诸多临床获益：免疫毒性低，皮肤病变较少；持久抑制DPP-4酶，提高GLP-1水平最为显著；不与CYP作用，也不是P糖蛋白底物，不会和其他药物发生反应；5.阿格列汀：精准出击，直击靶点，是选择性最高的DPP-4抑制剂，临床应用更安心！ |
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