磺脲类降糖药物的选择和适用人群探讨内容提要T2DM的胰岛?细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重β细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据β细胞与2型糖尿病发病机制胰岛素抵抗糖尿病发病过程中，胰岛β细胞数量呈进行性减少22型糖尿病的病理基础1胰岛β细胞数量减少β细胞功能衰竭胰岛β细胞功能异常传统观点β细胞凋亡导致细胞数量的减少及功能异常3，从而引起2型糖尿病患者体内胰岛素分泌减少1.WangZ.CellMetab.2014,6;19(5):872-8782.ClarkA,WellsCA,BuleyID,etal.DiabetesResearch,1988,9(4):151-9.3.ButlerPC,MeierJJ,BhushanBA.NatureClinicalPractice.Endocrinology&Metabolism,2007,3(3):758-68..2型糖尿病患者的β细胞量减少糖尿病患者无论是肥胖还是体型偏瘦，其β细胞复制能力均较低，且ND与TTDM之间无显著差异与非糖尿病患者相比，糖尿病患者胰岛β细胞凋亡显著增加（肥胖人群：3倍，偏瘦人群：10倍）肥胖消瘦p=0.05p<0.01p<0.053p<0.052β细胞凋亡增加是其数目减少的主要原因β细胞的量(%)102型糖尿病糖耐量受损健康对照2型糖尿病健康对照Butleretal.Diabetes2003;52:102–10；细胞凋亡理论未能完全解释相关现象TUNEL染色：细胞凋亡情况三组无显著差异Cleaved-caspase3法：细胞凋亡情况对照组和胰岛素治疗组无显著差异TUNEL染色法检测细胞凋亡：Cleaved-caspase3（活化的凋亡蛋白质酶-3）测定细胞凋亡：KATP-GOF：他莫西芬诱导的胰岛素分泌缺陷小鼠模型Control：对照组，非糖尿病小鼠Untreated：未接受胰岛素疗的糖尿病小鼠Treated：接受胰岛素治疗的糖尿病小鼠糖尿病小鼠治疗：采取的是植入延时释放胰岛素微丸ZhiyuWang,etal,CellMetab.2014May6;19(5):872–882β细胞去分化学说胰岛β细胞去分化(dedifferentiation)——是导致β细胞总量减少和功能下降的一个重要机制美国哥伦比亚大学医学院糖尿病研究中心主任Accili教授在《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇名为“PancreaticβCellDedifferentiationasaMechanismofDiabeticβCellFailure”的文章，提出并阐明：β细胞并没有死亡，而是去分化成一个更原始、未分化的细胞类型。Accili教授也因为在这方面做出的突出贡献，于2014年获得了第46届EASDClaudeBernard大奖。TalchaiC,XuanS,AcciliD,etal.Cell,2012,150(6):1223-34.Poster:Beta-CellDedifferentiationPlaysaCentralRoleinBeta-CellFailureinaModelofWolframSyndrome,IsletBiology-Apoptosis,June13,201612:00PMβ细胞去分化的诱导多产次1β细胞去分化：是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础诱老龄化1导高血糖1，2：高糖可诱导胰岛β细胞去分化，其机制可能是通过FoxO1介导条缺氧3：缺氧条件使成熟的β细胞去分化，失去生产胰岛素的能力件1.TalchaiC,XuanS,LinHV,etal.Cell,2012,150(6):1223-34.2.刘婵,郑晓雅,等.中国生物化学与分子生物学报,2016,32(1):74-79.3.PuriS,AkiyamaH,HebrokM.Genes&Development,2013,27(23):2563-75.2型糖尿病患者β细胞去分化增加对15例糖尿病和15例非糖尿病器官捐献者的胰岛进行分析，显示与非糖尿病胰岛相比，糖尿病胰岛的β细胞去分化更显著（31.9vs.8.7%；P<0.001）对照组糖尿病组Syn，突触素(一种神经内分泌标志物)；Gcg，胰高血糖素(胰岛α细胞分泌)；Ssn，生长抑素(胰岛δ细胞分泌)；Pp，胰多肽(胰岛PP细胞分泌)；islet，胰岛；dediffβ，去分化胰岛β细胞：P<0.001细胞数量CintiF,BouchiR,Kim-MullerJY,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015.Syn+/islet%Ins+/Syn+%(α,δ,PP)+/Syn+%4h-/Syn+%dediffββ细胞去分化情况下胰岛素分泌减少2型糖尿病患者的胰岛素分泌与去分化分数显著相关（r=0.55，P<0.05）2型糖尿病患者的胰岛中，不含胰岛素分泌颗粒的β细胞增加4倍空细胞P<0.01胰岛素分泌糖尿病对照组去分化分数（%）去分化分数：Syn+/hormone-细胞（Synaptophysin-positive/hormone-negativecells）与Syn+（Synaptophysin-positive）细胞的比值CintiF,BouchiR,Kim-MullerJY,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism,2015.降低血糖，去分化细胞可再生为成熟的β细胞KATP-GOF小鼠接受胰岛素治疗后，去分化的β细胞可再生为分泌胰岛素的成熟β细胞ZhiyuWang,etal,CellMetab.2014May6;19(5):872–882ADA2017班廷科学成就奖（Banting奖）ADA2017Banting奖获得者DomenicoAccili教授表彰他在2型糖尿病的病因及发病机制研究的卓越成果“ADA班廷科学成就奖（BantingMedalforScientificAchievementAward）”是ADA最高科学奖项，以胰岛素发现者之一，诺贝尔奖得主FrederickBanting之名命名。该奖颁发给在糖尿病的机制、治疗或预防等领域具有重要、长期贡献的优秀科学工作者β细胞去分化和转化机制贯穿糖尿病发病进程Banting奖糖尿病进展过程中的不同阶段，β细胞可能出现去分化现象β细胞去分化的同时，具有α细胞特征的细胞增加，即β细胞向α细胞转化临床2型糖尿病患者：β细胞去分化是重要发病机制Banting奖Syn阳性，激素阴性细胞比例对临床患者的研究表明：β细胞去分化和转化为其他内分泌细胞是2型糖尿病的重要特征图3?细胞示踪结果证实糖尿病的发生是由β细胞去分化所致，而非丢失（上）和人T2DM患者胰岛β细胞去分化的证据（下）。小结在T2DM病理生理基础中，β细胞凋亡和β细胞去分化共同导致β细胞的功能衰竭；β细胞去分化是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础；糖尿病中的高血糖是导致β细胞去分化的重要因素，解除高糖毒性可逆转β细胞的去分化；内容提要T2DM的胰岛?细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物加重β细胞功能衰竭？磺脲类药物不同病程应用的临床证据胰岛功能与2型糖尿病进展?-cell功能与2型糖尿病病程（BelfastStudy）5-7yr2-4yr8-10yr>10yr>10yrDiabetMed1998;15(4):290--2968-10yr5-7yr2-4yr23456012345601UKPDS研究——磺脲类药物/二甲双胍UKPDS研究6年随访结果表明，磺脲类药物未加速患者β细胞功能衰竭使用磺脲类、二甲双胍或单纯饮食治疗，β细胞功能都会随病程进展呈进行性衰竭但使用磺脲类药物治疗的患者保留的β细胞功能显著更多饮食磺脲二甲双胍100100肥胖病人7575n=159n=511??细胞功能(%?)?细胞功能(%?)5050?n=110（年）?n=376?2525UKPDS研究6年随访时不同治疗组患者的β细胞功能?P<0.0001UKPDSStudy16.Diabetes.1995;44:1249-1258.00（年）ADOPT研究：磺脲类药物/二甲双胍/TZD类药物ADOPT研究结果显示，与TZD和二甲双胍相比，磺脲类药物未加速β细胞功能的衰竭。治疗差异（95%CI）罗格列酮vs二甲双胍5.8（1.9to9.8）,P=0.003罗格列酮vs格列本脲-0.8（-4.7to3.1）,P=0.671009080Β细胞功能（%）70罗格列酮二甲双胍格列本脲（n=1441）（n=1454）（n=1456）600随访时间（年）012345KahnSEetal.NEnglJMed.2006;355:2427-43.患者数：365232272796235319187762型糖尿病患者早期的胰岛素分泌反应缺失健康对照（n=9）2型糖尿病患者（n=9）血浆胰岛素（μU/ml）时间（分）20g葡萄糖推注M.A.Pfeiferetal.AmJMed70:579-588,19812型糖尿病患者的β细胞功能仍可被充分利用100100808060604040病程1-5年，相比正常受试者，平均β细胞量的百分比为76%2020病程6-15年，相比正常受试者，平均β细胞量的百分比为65%病程>15年，相比正常受试者，平均β细胞量的百分比为46%相比正常受试者，平均β细胞量的百分比(%)β细胞功能>50%00β细胞功能(%)β细胞功能尚存20%-50%β细胞功能尚存20%-6-4-2024681012131415RahierJ,etal.DiabetesObesMetab.2008Nov;10Suppl4:32-42.U.K.ProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes.1995Nov;44(11)1249-58.诊断后的年数——表示根据UKPDS的HOMA资料0-6年向前和向后的外推趋势相比正常受试者，平均β细胞量的百分比小结随着2型糖尿病病程的延长，胰岛β细胞数量逐渐减少，胰岛β细胞功能也随着血糖的控制变差逐渐减退大型临床研究证实：磺脲类药物并未加速患者β细胞功能衰竭T2DM患者的β细胞量的减少速度低于功能的减退，因此在不同病程的糖尿病患者，β细胞的功能仍然是可以被充分利用的内容提要T2DM的胰岛?细胞损害及其与血糖的关系磺脲类药物不同病程应用的临床证据磺脲类药物加重β细胞功能衰竭？根据患者血糖水平及病程及早优化格列齐特缓释片剂量，高效达标基线HbA1c60-120mg达标率为83.5%翁建平研究19.5%50%患者服用90-120mgHbA1c终点7.2%GUIDE28.4%5年0年8年70%患者服用120mg达标率为81%ADVANCE3格列齐特普通片1601.WengJP,etal.Lancet2008;371:1753–60.2.SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-423.TheADVANCECollaborativeGroup.NEnglJMed2008;358:2560-72.7.5%平均病程早期强化，延缓疾病进展早期强化治疗后Homa-β值显著改善治疗前后比较各组P均小于0.05翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60早期强化治疗有效改善AIR翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60新诊断患者优化剂量，格列齐特降糖疗效与胰岛素相当HbA1c变化：三组均较基线显著降低(P<0.05)，组间无差异(P≥0.05)基线治疗后格列齐特普通片160-320mg/日相当于缓释片60~120mg/日HbA1c(%)CSIIMDIOHA组单用格列齐特160-320mg/d，或单用二甲双胍1000-2000mg/d，或两者联合治疗翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60三种干预方式对血糖的控制一致FPGPPG：与治疗前比较P<0.05翁建平,李延兵.等.Lancet.2008;371(9626):1753-60新诊断2型糖尿病患者格列齐特缓释片联合基础胰岛素强化治疗同胰岛素泵降糖疗效相似甘精胰岛素+口服降糖药CSII之前之后HbA1c变化(%)HbA1c(%)-0.80±0.35-0.94±0.50CSII甘精胰岛素+口服降糖药入组68例新诊断糖尿病患者，随机分为甘精胰岛素联合OADs和CSII组甘精胰岛素联合口服降糖药（格列齐特+二甲双胍）与CSII对2型糖尿病患者的HbA1c的控制无显著差异曾龙驿，2016ADAposter新诊断2型糖尿病患者格列齐特缓释片联合基础胰岛素强化治疗同胰岛素泵血糖波动无差异CSII甘精胰岛素+口服降糖药MAGE（mmol/L）SDBG（mmol/L）24h-MBG（mmol/L）3.40±1.403.16±1.381.41±0.531.21±0.537.49±0.967.02±1.03甘精胰岛素联合口服降糖药（格列齐特+二甲双胍）与CSII治疗相比，患者的血糖波动性指标无显著差异曾龙驿，2016ADAposter单药或联合其他口服降糖药EASYDia研究平均病程2-5年，治疗6个月后均显著降低HbA1cFirst组:平均病程2.3年;ADD组和SWICH组：平均病程5.4年90%的患者使用格列齐特缓释片60-120mg(1-2片)8.8%8.9%8.8%8.8%基线HbA1c(n=2023)(n=3136)(n=1834)HbA1c自基线的降幅(%)与基线相比，p<0.01LeiterLA,etal.DiabetesResClinPract.2016Feb;112:50-6.Xrise研究平均病程4年，81.9%患者血糖达标77.5%的患者使用60-120mgVMohan,etal.JournalofTheAssociationofPhysiciansofIndia.2015;63:26-9.Guide研究平均病程5年，格列齐特缓释片显著降低HbA1c和FPG与基线相比第9周时两组均显著降低HbA1c和FPG(P＜0.0001)，组间无差别与基线相比治疗27周后两组均显著降低HbA1c和FPG(P＜0.0001)，组间无差别FPG(mmol/L)HbA1c(%)格列齐特缓释片(n=403)格列美脲(n=439)8.510.010.58.09.59.07.58.5`7.08.09周18周27周基线基线9周18周27周SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.Guide研究平均病程5年，约50%使用格列齐特缓释片90-120mg格列齐特缓释片格列美脲治疗27周，格列齐特缓释片平均剂量76.2mg与格列美脲平均剂量2.9mg的疗效相当格列齐特缓释片60mg与格列美脲2.3mg疗效相当SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.Guide研究平均病程5年，格列齐特缓释片低血糖发生率低于格列美脲的一半低血糖发生率低血糖发生率(%)P=0.003格列美脲(n=439)格列齐特缓释片(n=403)低血糖定义为血糖水平<3mmol/LSchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.优化剂量，或与基础胰岛素联用长病程患者应特别注意平稳降糖病程越长低血糖与大血管风险的叠加效应越明显病程长，并发症多多器官功能减退低血糖暴露下的额外风险增加低血糖风险高，耐受差大血管并发症发生率Snell-BergeonJK,etal.DiabetesTechnolTher.2012;14Suppl1:S51-8.0510糖尿病病程(年)β细胞功能的可恢复性，使长病程患者有更多机会充分利用内源性胰岛素122WeyerC,etal.JClinInvest.1999Sep;104(6):787-94.WeirGC,etal.AnnNYAcadSci.2013Apr;1281:92-105.ADVANCE研究中以格列齐特缓释片为基础治疗长期控制HbA1c达标6.5%ADVANCENEnglJMed.2008;358:2560-2572.ADVANCE研究平均病程8年，优化剂量，实现81%患者达标1101009080706050超过70%的患者服用最大剂量120mg平均日剂量(mg)研究结束时平均剂量102mg81%实现控糖达标ZoungasS,etal.DiabetResClinPract2010;126-1330.512346912151821242730333639424548T169T2随访时间(月)一针一片研究：平均病程8-9年，格列齐特联合基础胰岛素治疗比预混组更有效降低HbA1c和FPG基线P=0.003第12周FPG(mmol/L)格列齐特缓释片+基础胰岛素预混胰岛素P<0.001vs基线DiabetesMetabResRev2015Oct;31(7):725-33.doi:10.1002/dmrr.2661.Epub2015Jun16.A1c降幅(%)-1.02%P＜0.001-1.23%P＜0.001-0.21%P=0.0308一针一片研究：平均病程8-9年，格列齐特联合基础胰岛素治疗比预混组低血糖发生相对少（CGMS）预混胰岛素组联合治疗组P均>0.05平均事件数CGMS检测低血糖诊断标准：轻微低血糖：血糖监测值≤3.9mmol/L严重低血糖：血糖监测值≤2.8mmol/LDiabetesMetabResRev2015Oct;31(7):725-33.doi:10.1002/dmrr.2661.Epub2015Jun16.格列齐特缓释片60-120mg剂量优化，助力高效达标70%的患者使用120mg190.7%的患者使用60-120mg268%的患者使用60-120mg377.5%的患者使用60-120mg4Xrise1.ZoungasS，etal.DiabetesResClinPract.2010Aug;89(2)126-33.2.LeiterLA,etal.DiabetesResClinPract.2016Feb;112:50-6.3.SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.4.VMohan,etal.JournalofTheAssociationofPhysiciansofIndia.2015;63:26-9.格列齐特缓释片60mg-120mg低血糖发生率低临床循证50%的患者使用格列齐特缓释片90-120mg(1.5-2片)90%的患者使用格列齐特缓释片60-120mg(1-2片)70%的患者使用格列齐特缓释片120mg(2片)ADVANCE中格列齐特缓释片低血糖发生率2.7%GUIDE中格列齐特缓释片低血糖发生率3.7%EASYDiaEASYDia中格列齐特缓释片低血糖发生率0.06%，仅4例1.ZoungasS,etal.DiabetesResClinPract.2010Aug;89(2)126-33.2.SchemthanerG,etal.EurJClinInvest.2004;34(8):535-42.3.LeiterLA,etal.DiabetesResClinPract.2016Feb;112:50-6糖尿病达标策略小结格列齐特缓释片相关临床研究证实：新诊断2型糖尿病，以格列齐特缓释片为基础的口服降糖药强化治疗可有效控制血糖，维持β细胞功能；短病程的2型糖尿病，单用格列齐特缓释片或与其他口服降糖药联合可有效降低血糖，低血糖发生率低；长病程的患者，优化格列齐特缓释片剂量或与基础胰岛素联用可充分利用内源性胰岛素，实现血糖平稳达标，延缓并发症的发生发展。总结在不同病程的2型糖尿病患者，β细胞的功能仍然是可以被充分利用的。不同病程的2型糖尿病患者，包括新诊断，短病程及长病程的患者，均可以选择以格列齐特为基础的治疗方案，优化格列齐特剂量，充分利用内源性胰岛素，实现血糖平稳达标。Lifethroughdiscovery感谢您的时间！我们都知道2型糖尿病的病理基础是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭，而后者又分为β细胞数量减少和功能异常，对于糖尿病患者，随着病程的延长，胰岛β细胞数量呈进行性减少，基于既往大量的研究，对于胰岛β细胞功能衰竭就诞生了这样一个传统的观点，即大家认为β细胞凋亡是导致β细胞数量减少和功能异常的主要原因。对于这一传统观念，Butler教授在2003年就进行了深入的研究和阐述，收集人胰腺组织进行研究；即收集MayoClinic尸体解剖数据库中患者死亡12小时以内的胰腺组织，根据入排标准选择合适的标本（共124个）；将年龄、性别及体重匹配后，希望能看到T2DM与ND人群的β细胞数量的改变情况，明确T2DM患者β细胞数量减少的机制。TUNEL染色检测β细胞的凋亡；Ki67免疫染色检测β细胞自我复制能力；ND：nondiabetic,非糖尿病患者；TTDM：糖尿病患者左图：细胞复制能力，所有组的β细胞自我复制能力均非常低，且各组之间无差别；右图：细胞凋亡，与ND组相比，T2DM中，偏瘦者β细胞凋亡较ND高10倍，肥胖者较ND高3倍。因此研究推断出T2DM胰岛β细胞数量的减少主要是由于β细胞凋亡增加所导致的。Inhumans,?-cellmassincreaseswithobesityanddecreaseswithtype2diabetesInthisstudy,pancreatictissuefrom124autopsieswasexaminedtoassesswhetherobesity(BMI<27kg/m2)andtype2diabetesarerelatedto?-cellmass(asassessedbyrelative?-cellvolume).Frequencyof?-cellapoptosisandreplication,andnewisletformationwerealsoexaminedtoprovidepossibleexplanationsforalterationsin?-cellmass.Relative?-cellvolumewastheratioof?-cellarea/exocrineareafromarepresentativeareaofpancreassection.Inpeoplewithoutdiabetes,increased?-cellvolumewasobservedinobesepeople(n=31)relativetoleanpeople(n=17;by34%,p=0.05).Thisincreaseissuggestedtobeinresponsetoobesity-relatedinsulinresistanceandappearedtoresultprimarilyfromanincreaseinnewisletformation.Incontrast,inpeoplewithtype2diabetes,?-cellmasswassignificantlydecreasedinbothlean(n=16)andobese(n=41)individuals.Specifically,inobesepeople,?-cellmasswas63%lowerinpeoplewithdiabetesthaninthosewithout(p<0.01).Similarly,inleanpeople,?-cellmasswas41%lowerinpeoplewithdiabetesthaninthosewithouttype2diabetes(p<0.05).Furtherinvestigationsshowedthatthereduced?-cellmassinpatientswithtype2diabetesmaybeduetoincreased?-cellapoptosis,whichwassignificantlygreaterinpatientswithtype2diabetesthaninthosewithout(whenfrequencyofapoptoticeventswascalculatedasfrequencyofapoptosisdividedbyrelative?-cellvolume).Inparticular,inobesepatientswithtype2diabetes,apoptosiswas3timesgreaterthaninobesepatientswithoutdiabetes,andinleanpatients,apoptosiswas10timesgreaterinpatientswithtype2diabetesthaninthosewithout(p<0.05forbothcomparisons).Interestingly,isletneogenesisappearedintactinthesepatients.Theobservationthatobesepatientswithimpairedfastingglucose(n=19)showedadecreasein?-cellvolumerelativetocontrolsubjectsofasimilarweight(n=31)suggeststhat?-celllossisanimportantcontributortothedevelopmentoftype2diabetes.Togethertheseresultssuggestthattreatmentstrategiestoprevent?-cellapoptosismaybehighlyeffectiveattreatingdiabetesastheymaymaintain(orevenrestore)?-cellmass.ReferencesButleretal.Diabetes2003;52:102–110Beta-celldeficitandincreasedbeta-cellapoptosisinhumanswithtype2diabetes.Type2diabetesischaracterizedbyimpairedinsulinsecretion.Somebutnotallstudiessuggestthatadecreaseinbeta-cellmasscontributestothis.Weexaminedpancreatictissuefrom124autopsies:91obesecases(BMI>27kg/m(2);41withtype2diabetes,15withimpairedfastingglucose[IFG],and35nondiabeticsubjects)and33leancases(BMI<25kg/m(2);16type2diabeticand17nondiabeticsubjects).Wemeasuredrelativebeta-cellvolume,frequencyofbeta-cellapoptosisandreplication,andnewisletformationfromexocrineducts(neogenesis).Relativebeta-cellvolumewasincreasedinobeseversusleannondiabeticcases(P=0.05)throughthemechanismofincreasedneogenesis(P<0.05).ObesehumanswithIFGandtype2diabeteshada40%(P<0.05)and63%(P<0.01)deficitandleancasesoftype2diabeteshada41%deficit(P<0.05)inrelativebeta-cellvolumecomparedwithnondiabeticobeseandleancases,respectively.Thefrequencyofbeta-cellreplicationwasverylowinallcasesandnodifferentamonggroups.Neogenesis,whileincreasedwithobesity,wascomparableinobesetype2diabetic,IFG,ornondiabeticsubjectsandinleantype2diabeticornondiabeticsubjects.However,thefrequencyofbeta-cellapoptosiswasincreased10-foldinleanand3-foldinobesecasesoftype2diabetescomparedwiththeirrespectivenondiabeticcontrolgroup(P<0.05).Weconcludethatbeta-cellmassisdecreasedintype2diabetesandthatthemechanismunderlyingthisisincreasedbeta-cellapoptosis.Sincethemajordefectleadingtoadecreaseinbeta-cellmassintype2diabetesisincreasedapoptosis,whilenewisletformationandbeta-cellreplicationarenormal,therapeuticapproachesdesignedtoarrestapoptosiscouldbeasignificantnewdevelopmentinthemanagementoftype2diabetes,becausethisapproachmightactuallyreversethediseasetoadegreeratherthanjustpalliateglycemia.但是随着研究的深入和理论的不断更新，是不是β细胞凋亡仍可以解释一切关于胰岛β细胞数量的减少和功能异常的现象呢？其实并不然,wangzhiyu的一项研究就发现了细胞凋亡理论未能完全解释一些现象。图A：左边是TUNEL染色在显微镜下的结果，右边是统计的结果，可以看到，未接受胰岛素治疗的糖尿病小鼠其细胞凋亡情况是最高的，左边的对照组最低，右边的接受胰岛素治疗的小鼠细胞凋亡居中，三者没有统计学差异，但按道理糖尿病小鼠其体内细胞凋亡的情况应该是比非糖尿病小鼠要显著增高才是，而且未治疗组也应该明显高于其他两组才是，为什么这里三者均没有差异？为了进一步确认，研究者继续使用检测细胞凋亡的另一个指标即Cleavedcaspase-3（活化的凋亡蛋白质酶-3）来检测。图B：我们可以看到，未接受胰岛素治疗的糖尿病小鼠其细胞凋亡是最高的，与其他两组相比差异有统计学意义，而对照组和接受胰岛素治疗组两者无差异，这中情况跟前面的结果一致。而我们知道，KATP-GOF小鼠其体内的胰岛素含量和胰岛素阳性的β细胞是大大减少的，之前的观点也认为其是与细胞凋亡增加有关、细胞凋亡后并不能逆转，那为什么在接受胰岛素治疗后，小鼠体内细胞凋亡的情况与对照组是无差异的呢？这些情况用细胞凋亡理论好像解释不通，后来通过检测胰岛β细胞祖细胞等特有标记物并进行谱系示踪后发现，β细胞去分化为这些祖细胞了。小鼠模型：KATP-GOF小鼠是该试验使用的小鼠模型，在注射tamoxifen后，2个月大小的Pdx1PBCreERTMKir6.2小鼠（KATP-GOF小鼠）就会表达ATP敏感的Kir6.2转基因，而我们知道胰岛β细胞ATP敏感的钾离子通道Kir6.2亚单位发生基因突变与永久性新生儿糖尿病是密切相关的，这种小鼠在他莫西芬诱导后可以在2周内进展为极严重的糖尿病，与正常小鼠相比，这种小鼠的胰岛素分泌能力非常低、胰岛素含量均也显著下降。TUNEL染色法检测细胞凋亡；Cleaved-caspase3（活化的凋亡蛋白质酶-3）：Cleaved-caspase3测定法测定细胞凋亡，仅在凋亡细胞中发现，因此，检测凋亡蛋白质酶-3的活性有助于发现早期的凋亡细胞。Control代表的是非糖尿病小鼠，Untreated代表的是没有接受胰岛素治疗，treated代表的是接受了胰岛素治疗。（implantedwithtimereleasedinsulinpellets(release0.1U/day/implantfor60days,Linbit?,LinshinCanadaInc.植入延时释放胰岛素微丸）美国哥伦比亚大学医学院糖尿病研究中心主任Accili教授于2012年在《细胞》（Cell）杂志上发表了一篇名为“PancreaticβCellDedifferentiationasaMechanismofDiabeticβCellFailure”的文章，详尽的阐明了该机制。他们发现，胰岛β细胞功能衰竭的主要原因是β细胞的去分化，而非凋亡。功能成熟的胰岛β细胞去分化后，FoxO1基因不表达，失去其特异性的细胞表型和功能及胰岛素分泌能力。同时，去分化的胰岛β细胞还转化为具有多向分化潜能的内分泌前体细胞，最终导致胰岛β细胞总量及功能的下降2。Accili教授也因为在这方面做出的突出贡献，于2014年获得了第46届EASDClaudeBernard大奖多产次、老龄化、缺氧等条件下均会出现β细胞去分化。其中多产次和老龄化是在动物模型中观察到的现象，对于缺氧，其也是采用敲出与β细胞氧感应的相关基因造成一个缺氧状态，从而看到在缺氧条件下可使成熟的β细胞去分化，并失去产生胰岛素的能力。而对于高血糖情况下发生的β细胞去分化我们已经有所了解了。下面我们就具体来看看T2DM患者体内的去分化是一个怎样的状态。多产次，老龄化：研究发现以多产次雌性小鼠或老龄雄性小鼠作为B细胞代谢性应激的模型，这两类IKO小鼠与野生型小鼠相比，β细胞量减少30％，仅细胞数量增加50％，糖耐量受损、胰岛素分泌减少，胰升糖素分泌增加。借助谱系追踪技术，研究人员发现多产次IKO小鼠虽尚残留有部分β细胞，但出现了大量不能分泌胰岛素的去分化细胞。老龄IKO小鼠和IKO／InsR√一小鼠也存在类似的改变，说明去分化是造成B细胞功能丧失的一个共同机制。高血糖1：Accili等?以B细胞特异性敲除Fox01的小鼠为模型，深入研究了2型糖尿病B细胞衰竭的机制。在建立条件性基因敲除模型前，他们首先观察了正常血糖、轻度高血糖和严重高血糖小鼠B细胞上的Fox01免疫活性表达。研究发现随着血糖从100mg／dl(5．55mmol／L)升高到150～250mg／dl，原来定位于p细胞胞浆的Fox01向核内转位，此时p细胞尚能分泌胰岛素。但当血糖进一步升高到>500mg／dl时，Fox01的荧光免疫活性消失，分泌胰岛素的B细胞也“失踪”了。高血糖2：不同浓度高糖干预β细胞后,当浓度达到35mmol/L时,β细胞祖细胞标志基因表达明显增加。且在该浓度时,检测到β细胞标志基因表达明显降低,MIN6细胞葡萄糖刺激胰岛素分泌功能减退,磷酸化FoxO1表达减少。上述结果提示,高糖可诱导胰岛β细胞去分化的发生,其机制可能是通过FoxO1介导缺氧：Usingtransgenicmousemodels,wedemonstratethatdeletionofthevonHippel-Lindau(Vhlh)gene(encodinganE3ubiquitinligaseimplicatedin,amongotherfunctions,oxygensensinginpancreaticbcells)isdeleterioustocanonicalb-cellgeneexpression.Thistriggerserroneousexpressionoffactorsnormallyactiveinprogenitorcells,includingeffectorsoftheNotch,Wnt,andHedgehogsignalingcascades.Significantly,anup-regulationofthetranscriptionfactorSox9,normallyexcludedfromfunctionalbcells,occursupondeletionofVhlh.Sox9playsimportantrolesduringpancreasdevelopmentbutdoesnothaveadescribedroleintheadultbcell.b-Cell-specificectopicexpressionofSox9resultsindiabetesmellitusfromsimilarperturbationsinb-cellidentity.Thesefindingsrevealthatassaultsonthebcellthatimpactthedifferentiationstateofthecellhaveclearimplicationstowardourunderstandingofdiabetesmellitus.Cinti教授用30位器官捐献者的胰腺组织进行了研究。15位糖尿病患者（13位是有T2DM病史，1位是药物导致的糖尿病，1位其糖尿病分型不明确），15位非糖尿病患者（其在ICU期间其血浆葡萄糖是正常的）。我们看到的上图是胰腺组织切片免疫组化的结果，其是采用胰岛素（红色）结合胰高血糖素（Gcg，α细胞分泌）、生长抑素（Ssn，δ细胞分泌）、胰多肽（Pp，PP细胞分泌，绿色）和突触囊泡蛋白（Syn，灰色）等相关抗体进行检测，下图是对上图的数据分析。研究将Syn阳性、激素阴性的细胞定义为去分化细胞（这些激素包括胰岛素、胰高血糖素、胰多肽、生长抑素和胃饥饿素ghrelin）。第一列，对照组和糖尿病组的每个胰岛中其Syn+的细胞数量是类似的，也就是说在T2DM状态下这些细胞的内分泌特征没有明显丢失。第二列，Syn+/insulin+的细胞在糖尿病组明显下降，与对照组相比，其下降幅度为26%，差异有统计学意义；第三列，在Syn+/Gcg/Ssn/Pp+的细胞数量明显增加（与对照组相比起增加了36%），第四列，在所有检测的细胞中，糖尿病组检测到的Syn+、4种激素分泌阴性的细胞比例比对照组增加了61%；第五列，当对β细胞数量进行标化后，糖尿病组去分化细胞（Syn+/insulin-的细胞）比例增加的350%。（研究者将嗜铬粒蛋白质A作为一般内分泌细胞标志物时也得到了同样的结果）。也就是说2型糖尿病患者其β细胞去分化明显增加。研究者又进一步采用电子显微镜来分析胰岛素颗粒含量的情况。左图所示，糖尿病患者其胰岛细胞中并没有包含任何分泌颗粒，这种空泡情况是对照组的4倍；右图：去分化情况的得分情况和胰岛素分泌情况的线性关系。两者之间呈反相关，即去分化得分越高，细胞的胰岛素分泌情况就越差。这是在高血糖状态下的表现，如果我们将血糖降低，是不是去分化的细胞可以再生为有胰岛素分泌功能的成熟的β细胞呢？Asshownabove,Ngn3positivecellswerenotobservedinisletsfromcontrolislets,norininsulin-treatedKATP-GOFisletsfromanimalsafterreductionofbloodglucoselevels(Figure5B).Instead,followingloweringofbloodglucoseintreatedanimals,eGFPandinsulinareagainexpressedthroughoutthecore(Figure5).Thissuggeststhatsubstantialreductionofsystemichyperglycemia,inthiscasebyinsulintherapy,actuallypermitsredifferentiationoftheNgn3positivecellstomature,insulin-containingβ-cells.eGFP是绿色荧光蛋白的缩写，其属于报告基因，是一种生物探针，可以用来标记和示踪某一细胞，eGFPasmatureβ-cells.expresseGFPasmatureβ-cellsKATP-GOF小鼠的胰岛B细胞eGFP染色呈阳性，胰岛素染色也成阳性，而对照小鼠胰岛B细胞eGFP染色呈阴性，胰岛素染色也成阳性。图A说明经过胰岛素治疗后，一部分eGFP染色阳性细胞转分化为eGFP染色阳性，胰岛素染色阳性细胞，也就是胰岛B细胞。图B说明经过胰岛素治疗后，一部分Ngn3positive转分化为eGFP染色阳细胞，也就是说去分化的β细胞再生为成熟的β细胞了。此外，为了证明分泌胰岛素的细胞的增多并不是来自于残存的β细胞的增殖，研究者采用细胞周期标记物Ki67来检测残存β细胞的增殖能力，发现与非糖尿病组相比，糖尿病组以及治疗后的糖尿病组三者之间的β细胞增殖能力没有明显区别，这与前面我们讲到的现象是一致的，即β细胞的增殖是处于低水平状态。所有这些均提示，成熟β细胞的再现不是残存β细胞增殖的结果，而是去分化的β细胞再生的结果。胰岛素治疗使得去分化的细胞转分化变成具有分泌胰岛素的胰岛B细胞eGFPasmatureβ-cells.expresseGFPasmatureβ-cellsKATP-GOF小鼠的胰岛B细胞eGFP染色呈阳性，胰岛素染色也成阳性，而对照小鼠胰岛B细胞eGFP染色呈阴性，胰岛素染色也成阳性。图A说明经过胰岛素治疗后，一部分eGFP染色阳性细胞转分化为eGFP染色阳性，胰岛素染色阳性细胞，也就是胰岛B细胞。图B说明经过胰岛素治疗后，一部分Ngn3positive转分化为eGFP染色阳细胞。美国糖尿病学会（ADA）科学年会发布的Banting科学成就奖是授予那些在糖尿病的认知、治疗和预防领域做出长期贡献的杰出学者，是科学成就最高奖项之一。2017年Banting科学成就奖授予哥伦比亚大学内科外科医师学院糖尿病研究中心主任DomenicoAccili教授，表彰他多年来在对糖尿病发病机制的认知方面所做出的杰出贡献。Acilli教授发表230篇论文，他进一步阐明肝糖产生机制，对胰岛素B细胞的去分化进行了大量深入的研究，无论动物实验，还是人器官供体的研究，他和他的研究团队证实了胰岛β细胞去分化而不是或不完全是β细胞凋亡或死亡。他们的研究证实，胰岛β细胞去分化不仅会翻转到祖细胞状态，还可以转化为其他的内分泌细胞如分泌高血糖素的α细胞。每个颜色曲线右边代表相关分子的表达水平随FoxO1表达的变化Neurog3、Arx、MafA等分子分别代表祖细胞、α和β细胞特征糖尿病的病因——胰岛β细胞是衰竭了吗众所周知，胰岛素抵抗和胰岛β细胞衰竭是2型糖尿病的主要病因，特别是β细胞衰竭是糖尿病发生发展的主要原因。但是在临床上经过强化生活方式或者强化药物治疗，糖尿病病情逆转或者临床缓解的病例。真正的胰岛β细胞功能衰竭了吗？Accili教授对此进行了大量深入的研究。首先他强调2型糖尿病的胰岛3项关键的异常：1）胰岛素对于刺激的反应受损；2）胰岛β细胞质量（mass）受损；3）不适当的胰高血糖素反应。随着对FoxO1研究的深入，Accili等发现在糖尿病进展过程中，β细胞中FoxO活性增加，胰岛素显著减少，对其中的内在联系尚不明确，对于FoxO核转位是否与糖尿病发生有关，胰岛素的变化和FoxO的变化是同时发生还是其中一种变化导致另一种的变化，还没有明确的结论。Accili研究了糖尿病进展过程中不同阶段的β细胞基因网络活性（genenetworkactivity）发现在代谢失灵阶段（inflexibility），FoxO1显著增加，而随着糖尿病的进展，在β细胞丢失、逐渐减少的过程中，原始细胞特征的细胞显著增加，即β细胞的去分化现象（dediffeneration）。他们还发现β细胞去分化的同时，具有α细胞特征的细胞增加，β细胞向α细胞转化。这一重要发现是近年糖尿病β细胞研究的重大进展。所谓去分化就是在细胞形成过程中，并没有按照程序分化为具有激素分泌的功能β细胞，而是处于其原始细胞状态（progenitorcell），此类细胞并不具备分泌胰岛素的能力。Accili教授认为，对去分化这一概念的认识并不是深奥生物学的发现，而是来自临床患者治疗的实践（部分病人强化治疗后的临床缓解或者逆转）。Accili等通过遗传标记和免疫化学的方法进行细胞示踪试验，结果发现，糖尿病发生源自β-细胞去分化为原始细胞（progenitorcells）或转化为其他分泌激素的内分泌细胞如类ɑ-细胞。说明β-细胞并没有衰竭或者死亡（上图）。Accili等对人的2型糖尿病（器官提供者）胰岛β细胞的研究也明确证实了β细胞去分化和转化为其他内分泌细胞是2型糖尿病的重要特征。糖尿病供体胰岛素-阳性细胞下降32%（从77%到53%）（P＜1X10-6），Gcg-阳性细胞增加68%（从22%到37%）（P=0.009），使得α-toβ-细胞比值从33%增加到63%。（P=0.0002）。（蓝色字体这一段引自Accili2016年发表的文章）。胰岛β细胞去分化和转化这一重要发现为糖尿病早期强化治疗后的临床缓解或者逆转找到了实验室证据，为糖尿病的合理治疗奠定了基础。总结及与第二部分的过渡：在T2DM病理基础中，β细胞凋亡和β细胞去分化共同导致β细胞功能的衰竭；β细胞去分化是细胞对环境损伤因素自发的保护性反应，以保存自身恢复正常功能的物质基础；高血糖是糖尿病患者β细胞去分化的重要因素，解除高糖毒性可逆转β细胞去分化。通过前面的介绍我们了解到，无论是β细胞凋亡还是β细胞去分化，他们都会影响β细胞数量和β细胞功能，而了解这两者的检测技术对我们的临床工作和科研都是非常有帮助的，下面我们就来进一步了解β细胞数量和功能的检测技术。thedeclineingofB-cellfunctionisalsocontinuedindiabetes,asyoucanseefromtheBelfaststudy,thisstudyfollowagroupofnewlydiagnosesedtype2diabetesfor10year,atthebeginning,allpatientsweretreatedbydiet,inthefollowingup,thosefailuredofdietcontrolweresubsequentlytreatedbyoralagentandinsulin.Attheendofthestudy,patientscanbedividedintofourgroupsaccordingtothelengthoftheirdietonlytreatment.Asshownintheup-leftconnerofthisslide,atthestartofthisstudy,allpatientshavesimilarleveloffastingglucose,buttheb-cellfunctionoffourgroupsdiffergreatly.Asyoucanseefromthebottom–leftoftheslide,thosewiththepoorestb-cellfunctionhadshortestperiodofsuccessfuldietcontrol,whilethosewithhighsetb-cellfunctioneventhoughtheirb-cellfunctiononlyequalto50%ofthenormal,canmaintainasuccessfulformorethan10years.Again,indiabetes,poorb-cellfunctionpredictprogressionofdiabetesandfurtherdecliningofB-cellfunction.Italsocouldbeobservedfromthisstudy,asyoucanseefromthebottom-rightpartofthisslide,thattheinsulinresistancelevelareallthesameinfourgroups,anditdidnotchangedwiththecourseofdiabetes.Takealltwosidetogether,itcanbeconcluedthatfromthisstudy,thedrivingforcefortheprogressionofdiabetesisthedeclineingofB-cellfunction.N:41for2-4yrsgroup,67for5-7yrsgroup,51for8-10yrsgroup,173for>10yrsgroup.Insulinsecretionindiabetesmellitus.Abriefreviewofthenormalphysiologyofinsulinsecretionisgiven.Thedualroleofglucosetodirectlystimulateinsulinreleaseandtopotentiateinsulinsecretiontootherisletregulatorsisemphasized.TheBcellofthepancreaticisletisdiscussedasametabolicintegratorfornutrients,modulatedbyneuralandhormonalinput.Afeedbackmodelforthenormalregulationofglucoseconcentrationsisalsodescribed.Thismodelisbasedonaclosedloopbetweentheislet,theliverandperipheraltissuesfortheproductionandutilizationofglucose.DiabetesmellituswithoverthyperglycemiaischaracterizedbyimpairedpancreaticB-cellfunction;however,innoninsulin-dependentdiabeticsubjects,manyaspectsofinsulinsecretionaremaintainedbyacompensatoryincreaseinplasmaglucoseconcentration.Themodelshowswhythisincreaseinplasmaglucoseoccursandtheimportanceofthishyperglycemiatotherestorationofinsulinresponsestononglucosesecretagogues,second-phaseinsulinsecretiontoglucoseandbasalinsulin.Themodelcanaccountfortheusualstabilityofplasmaglucoseinnoninsulin-dependentdiabetesmellitusandtheveryhighglucoselevelsandlackofglucosestabilityininsulin-dependentdiabetesmellitus.Sulfonylureadrugsincreaseinsulinsecretion,butthisincreaseisdependentontheglucoselevel.Thus,theaugmentedB-cellfunctioncanbemaskedbyadecreaseinplasmaglucoseconcentrations.Duringlong-termtherapy,theinsulinlevelandresponsesareunchangeddespitelowerconcentrationsofglucose.Therefore,itishypothesizedthatsulfonylureasstillactbyenhancementofB-cellfunction.研究显示，T2DM患者的β细胞量的减少速度低于功能的减退根据UKPDS研究HOMA模型以及一项欧洲地区尸检结果显示，新诊断T2DM患者的β细胞功能仍>50%，病程1-5年的患者β细胞功能尚存20%-50%，而病程1-5年的患者β细胞量为正常受试者的76%，病程8年以上的患者β细胞功能尚存20%，而β细胞量在病程>15年的患者中仍有46%。由此可见，T2DM患者的β细胞量的减少速度低于功能的减退由此可见，虽然T2DM患者的β细胞量的减少速度低于功能的减退，但在很长一段时间仍可被充分利用，T2DM患者的治疗应早期充分利用β细胞功能通过对比翁建平研究、GUIDE研究和ADVANCE研究，您可以看到根据患者血糖水平和病程长短，优化格列齐特缓释片的剂量，都能高效降糖达标。针对病程短但血糖高的患者，他们的B细胞功能尚好，应充分发挥内源性胰岛素更高效更安全的作用，您可以通过起始格列齐特缓释片60mg逐渐加量至患者血糖达标；对于有一定病程但相对血糖不是很高的患者，他们仍尚存部分B细胞功能，更应优化格列齐特缓释片的剂量，在尽可能发挥内源性胰岛素作用的基础上，适度联合胰岛素补充治疗，平稳控糖高效达标。Keypoint:根据患者血糖水平，充分优化格列齐特缓释片剂量，发挥内源性胰岛素的高效达标作用这是在此项研究中，HbA1c降低情况，格列齐特为基础治疗显著降低HbA1c，疗效亦与胰岛素相当。这项研究充分证实，以格列齐特为基础治疗可以有效控制空腹及餐后血糖，降低HbA1c，达标率高。ThetimecourseofthechangesinmeanHbA1candFPGineachtreatmentgroupweresimilarwithanearlydecreaseat9weeks。ImprovementofbloodglucosecontrolwasobservedasearlyasW9withHbA1cof7.5(1.1%)and7.4(1.0%)atW9and7.3(1.1%)and7.2(1.1%)atW18inthegliclazideMRandglimepiridegroups,respectively,andameanFPGof8.6(2.3)mmol/L?1atW9and8.7(2.3)mmol/L?1atW18inbothgroups.groups:dose1(32%/32.8%);dose2(18%/19.2%);dose3(14.2%/16.9%);dose4(15.5%/14.3%),anddose5(20.3%/16.8%).Mean(±SD)finaldailydosageswere76.2(38.1)mgforgliclazideMRand2.9(1.8)mgforglimepiride.格列美脲4mg滴定至6mg疗效增加不明显Inpatientsinwhomtheglimepiridedosewasincreasedfrom4to6mgatW18,themeanHbA1c(±SD)remainedstableat8.5(1.4)%atW18and8.4(1.2)%atW27.HbA1cvalueswere8.4(1.2)%and8.2(1.2)%,respectively,overthesameperiodinpatientsreceivingdose5ofgliclazideMR(samedosageasdose4,i.e.120mg).研究显示，随着病程延长，低血糖与大血管风险的叠加效应会更加明显，且长病程患者并发症多，存在多器官功能减退，低血糖的风险高，耐受性更差，这类患者在治疗时应特别注意平稳降糖，减少治疗风险实际上有研究显示，β细胞功能的衰竭需要经历很长的时间，而β细胞功能的下降相比数量减少更为严重，高糖毒性是造成β细胞功能减退的主要原因，解除高糖毒性后β细胞功能可有效恢复。所以长病程患者的β细胞功能是尚存的，β细胞功能的可恢复性，使长病程患者有更多机会充分利用内源性胰岛素。而格列齐特缓释片则是唯一拥有循证证据证实HbA1c能够长期安全达标6.5%的磺脲类药物。在全球最大规模的ADVANCE研究中证实，采用以格列齐特缓释片为基础的治疗方案可以长达5年平稳控制血糖达标6.5%，其中格列齐特缓释片平均日治疗剂量为3.2片。据统计，在GUIDE研究中，有35.8%的患者使用格列齐特缓释片120mg，14.2%的患者使用格列齐特缓释片90mg，18.0%的患者使用格列齐特缓释片60mg，32%的患者使用格列齐特缓释片30mg，50%的患者使用格列齐特缓释片90-120mg。EASYDia研究中，使用格列齐特缓释片30mg、60mg、90mg、120mg的患者比例分别为9.4%、43.9%、22.3%和24.5%，46.8%的患者使用90-120mgADVANCE研究结束时，70%的患者使用格列齐特缓释片120mg这些大型研究证实，格列齐特缓释片剂量优化，助力高效达标1. PieberTR,Eugène-JolchineI,DerobertE,andtheEuropeanStudyGroupofHOE901inType1Diabetes.EfficacyandsafetyofHOE901versusNPHinsulininpatientswithtype1diabetes.DiabetesCare.2000;23:157-162.2. OwensDR,ZinmanB,BolliGB.Insulinstodayandbeyond.Lancet.2001;358:739-746.3. BolliGB,OwensDR,Insulinglargine.Lancet.2000;356:443-445.1. PieberTR,Eugène-JolchineI,DerobertE,andtheEuropeanStudyGroupofHOE901inType1Diabetes.EfficacyandsafetyofHOE901versusNPHinsulininpatientswithtype1diabetes.DiabetesCare.2000;23:157-162.2. OwensDR,ZinmanB,BolliGB.Insulinstodayandbeyond.Lancet.2001;358:739-746.3. BolliGB,OwensDR,Insulinglargine.Lancet.2000;356:443-445.徐积兄简介主任医师、教授，医学博士，博士研究生导师南昌大学第一附属医院内分泌科副主任江西省百千万人才工程人选江西省卫生系统学术和技术带头人培养对象中华医学会内分泌分会青年委员和垂体学组委员中国中西医结合内分泌专业委员会委员中国整合医学分会内分泌糖尿病专业委员会委员江西省中西医结合内分泌专业委员会常务委员江西省研究型医院学会内分泌分会副主任委员江西省研究型医院学会糖尿病分会副主任委员先后承担国家自然科学基金3项、国家卫计委重大科技专项1项和省科技重点项目1项等15项科研课题；曾获省科技进步三等奖1项（第一完成人）。发表论文30余篇(第一或通信作者)，其中SCI收录10篇，包括DiabetesCare2篇。担任《中国全科医学》《南昌大学学报医学版》《DiabetesCare》《JournalofDiabetesResearch》《AnnalsofHumanGenetics》等杂志的审稿人。Sheet1
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