病例点评病例分析患者男性，48岁糖尿病病程短，未合并大血管及微血管并发症HbA1C7.5%，以餐后血糖升高更明显目前应用二甲双胍
剂量已达到每日1.5g饮食不规律，要求降糖方案方便、灵活伴有慢性浅表性胃炎病史HbA1C控制目标应严格控制在6.5%以下1
同时教育患者规律饮食，饮食宜清淡，合理运动，控制体重结合患者的意愿和既往病史，需进一步优化降糖治疗方案中华医学会内分泌学分会
.中华内分泌代谢,2011;27(5):371-4.病例点评根据患者自身特点，降糖治疗方案考虑如下：二甲双胍加量：目前应用
二甲双胍每日1.5g，已接近每日最大推荐剂量，但疗效欠佳血糖控制状况以餐后血糖升高更明显，并伴有慢性浅表性胃炎病史随着二甲双胍
剂量的增加，疗效未必能增加，且有可能增加胃肠反应B.二甲双胍联合第二种口服降糖药：根据2013CDS指南推荐：单用二甲双胍血
糖未达标，可加用其他种类的降糖药用药选择磺脲类：起效慢，达峰慢，易发生低血糖。患者用餐时间不规律，加大低血糖风险格列奈类：起
效快，作用时间短，以降低餐后血糖为主，低血糖发生风险较磺脲类轻。其中瑞格列奈安全性、耐受性良好，服药时间灵活方便?-糖苷酶抑制剂
：以降低餐后血糖为主，常见不良反应为胃肠道反应。患者有浅表性胃炎病史，联合用药需考虑其耐受状况DPP-4抑制剂：对餐后血糖的降低
改善不明显TZDs：适合伴明显的胰岛素抵抗患者病例点评1.经与患者协商，调整降糖治疗方案如下：建议调整饮食习惯，定时进餐
，控制总热量鼓励患者进行合理运动每周监测2-4次空腹血糖或餐后血糖，怀疑低血糖时及时监测血糖降糖药物治疗方案：二甲双胍缓释
片0.5gTid瑞格列奈0.5mgTid，随餐服药2.高甘油三酯血症：患者甘油三酯增高，建议饮食控制，定期随访，必要时进
行降脂治疗3.高尿酸血症：患者尚无痛风等症状，建议通过调整生活方式控制，定期随访，必要时进行降尿酸治疗瑞格列奈的临床应用
根据血糖调整剂量，最大到4mg/餐前起始剂量0.5mg/餐前HbA1C＜8%1新病人HbA1C＜8%2以往用过口
服降糖药HbA1C≥8%3,4未用过或已用过口服降糖药起始剂量0.5-1mg/餐前起始剂量1-2mg/餐前调节范围广
，推荐从小剂量0.5mg/餐前开始，最大到4mg/餐前可根据血糖情况调整剂量，三餐前剂量可不均一1.SchmitzO,et
al.Diabetescar.2002:25(2):342-6.2.VanGaalLF,etal.Diabet
ResClinPract.2001:53(3):141-8.3.RosenstockJ,etal.Diabete
sCare.2004:27(6):1265-70.4.JovanovicL,etal.JClinPharm.
2000;40(1):49-57.临床经验，国人中通常不会应用到最大剂量。剂量越大，低血糖风险越大。诊治经过：口服降糖药剂量调
整和血糖检测3月后复查空腹血糖5.4mmol/L，餐后血糖6.8-7.9mmol/L，HbA1C6.3%，无低血糖反应二
甲双胍+瑞格列奈：机制互补，双重获益增加胰岛素敏感性↓空腹血糖为主↓HbA1c↓微血管病变↓大血管病变↓餐
后血糖为主重塑早相分泌RaskinP.DiabetesObesMetab.2008Dec;10(12):11
67-77.问题不同的口服药联合治疗的方案有哪些？各种方案的疗效及副作用如何？可能的OHA联合方案磺脲类格列奈类双胍
类TZD糖苷酶抑制剂磺脲类ⅹⅹⅹⅹ？？体重增加√√格列奈类？ⅹⅹⅹⅹ√√？增加低血糖双胍类√√
ⅹⅹⅹⅹ√？增加胃肠道不良反应TZD？体重增加√√ⅹⅹⅹⅹ糖苷酶抑制剂√？增加低血糖？增加胃肠道不良反应ⅹ
ⅹⅹⅹⅹⅹⅹⅹ：同类药不建议联合；√：已用研究证明联用方案优于单用或安慰剂；？：需要进一步研究不同的OHA联合方案控制PPG
、FPG的差异PPGFPG不良反应长效SU+双胍+++胃肠道不良反应诺和龙+双胍++++胃肠道不良反应长效
SU+TZD+++体重↑↑诺和龙+TZD++++体重?双胍+TZD++长效SU+AGI++低血糖？诺和
龙+AGI+++低血糖？双胍+AGI++胃肠道不良反应↑
+：可降低；++：显著降低OHA联合比单药增加的疗效比较联合药物单用前者基础上增加的疗效Hb
A1c降低幅度(%)FBG降低幅度(mmol/L)二甲双胍+瑞格列奈1.0-1.52.2-4.4磺脲类+二甲双胍1.
5-2.02.0-4.4瑞格列奈+噻唑烷二酮1.4-1.8磺脲类+噻唑烷二酮0.5-1.51.7-2.8那格列奈+二
甲双胍0.6-0.7磺脲类+α-糖苷酶抑制剂1.0-1.51.1-2.2二甲双胍+噻唑烷二酮0.6-0.81.1-2
.2二甲双胍+α-糖苷酶抑制剂0.50.8-1.1精品班-糖尿病治疗的新进展3口服降糖药的选择和延展本讲内容
口服降糖药的种类和作用机制口服降糖药的临床应用糖尿病发病机制：“八重奏”致高血糖胰岛素分泌受损胰高血糖素分泌增多肝糖生成
增多神经递质功能障碍肌肉组织葡萄糖摄取减少葡萄糖重吸收增加脂解作用增强肠促胰素反应减低高血糖DeFronzoRA
Diabettes200958;773-795药物选择格列萘类瑞格列萘那格列萘GLP-1类似物模拟
肠促胰素艾塞那肽利拉鲁肽DPP-4抑制剂SitagliptinVildagliptinSaxagliptin
双胍类二甲双胍α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖格列酮类吡格列酮罗格列酮磺脲
类格列本脲格列美脲格列齐特胰岛素胰腺胰腺胃肠道脑胰腺肝脏消化道肝脏肌肉脂肪组织促胰岛素分泌非促胰岛
素分泌口服降糖药的分类(按作用效果)和作用特点胰岛分泌功能缺陷胰岛素分泌不足(β细胞
功能缺陷)对胰高糖素抑制的不足(?细胞功能缺陷)磺脲类DPP-4抑制剂格列奈类DPP-4抑制剂以促进胰岛素分泌为主要
作用通过其他机制降低血糖噻唑烷二酮类双胍类胰岛素抵抗(胰岛素应答受损)肠?-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收
AdaptedfromDeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis.2003;3(suppl1
):S24-S40中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461磺脲类的药理作用
主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖K+Ca2+KATP通道关闭磺脲类去极化Ca2+内流
?胰岛素释放Ashcroft,Gribble,Diabetologia(1999)42:903-919中国2型糖尿
病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461格列奈类的药理作用主要通过刺激胰岛素的早时相分泌
而降低餐后血糖去极化Ca2+K+140KdCa2+65Kd格列奈类Kir6.2SUR1磺脲类SUR
1Kir6.2胰岛素电压依赖钙通道ATP结合位点ATP依赖钾通道潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民
卫生出版社.2007年5月第一版,P715中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-4
61双胍类的药理作用主要通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖双胍类AMPK激活激素敏感性脂肪酶↓磷酸
烯醇丙酮酸↓葡萄糖-6-磷酸酶↓固醇调节元件结合蛋白1↓-脂肪酸合酶-乙酰辅酶A羧化酶1葡萄糖转运体1↑葡萄糖转运
体4↑胰岛素受体底物1↑脂肪酸↓甘油三酯↓葡萄糖↓ZhouGet,al.JClinInvest2001;1
08(8):1167-1174中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461噻唑
烷二酮类的作用机制主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖PPARγ-RXR胰岛素敏感基因的转录葡萄糖摄取和利
用↑脂蛋白酯酶↑脂肪生成和脂质堆积↑TZDs葡萄糖脂肪酸DiabetesMetabResRev2002;18
:S10–S15中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461?-糖苷酶抑制剂的
药理作用通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖糖苷酶抑制剂寡糖肠粘膜刷状缘存在α糖苷酶(淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖
酶和异麦芽糖酶)将寡聚糖裂解为单糖α糖苷酶抑制剂竞争性抑制寡聚糖的结合位点，抑制碳水化合物的消化与吸收对乳糖酶抑制作用小，不影
响乳糖的消化吸收潘长玉主译.Joslin糖尿病学(第14版).人民卫生出版社.2007年5月,727中国2型糖尿病防治指南(2
013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461传统降糖方案未能满足治疗需求许多治疗方案会导致患者体重增加1,
2胰岛素和胰岛素促泌剂存在显著的低血糖风险1,2部分降糖治疗有胃肠道副作用且可导致水肿2大部分治疗不能有效控制餐后高血糖1
许多治疗方案血糖水平波动大1多数治疗方案不能维持长期的血糖控制1许多方案对慢性肾脏病和充血性心衰患者有禁忌1.Bionde
L.AmJManegCare.2007;13(suppl2):S36-S402.BiondeL.etal
.JManegCarePharm:200:12(7supplA):S2-S12GLP-1生物学效应超越糖代谢调控
ModifiedfromDruckerDJ.CellMetab2006;3:153-65胰腺：胰岛素生物合成及分泌
β-细胞增生β-细胞凋亡胰高糖素分泌胃排空神经保护食欲微循环？内皮功能心脏保护心输出胰岛素敏感性葡萄糖合成
不同作用效果口服降糖药的作用机制小结类别药物种类基本作用机理胰岛素促泌剂磺脲类促进胰岛素分泌格列奈类促进胰
岛素早时相分泌DPP-4抑制剂内源性GLP-1↑→胰岛素分泌↑通过其他机制降低血糖双胍类减少肝糖输出；改善外
周胰岛素抵抗?-糖苷酶抑制剂抑制碳水化合物在小肠上部的吸收噻唑烷二酮类增加靶细胞对胰岛素的敏感性中国2型糖尿病防治指
南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461本讲内容口服降糖药的种类和作用机制口服降糖药的临床应用
磺脲类降糖效力1优点1缺点1,2可使HbA1C降低1.0~1.5%是控制T2DM患者高血糖的主要用药
不良反应：低血糖，一般与剂量过大、饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强磺脲类降糖作用的药物有关；体重增加；恶心、呕吐、消化不
良、皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等禁忌症：1型糖尿病；2型糖尿病并严重感染、酮症酸中毒、高血糖高渗综合征等，围手术期应暂停SU，改
为胰岛素治疗；合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时；妊娠期和哺乳期糖尿病1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病
杂志.2014;6(7):456-4612.药物说明书磺脲类药物的用法用量常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间格
列本脲2.5~15mg1~3次餐前30分钟格列吡嗪2.5~30mg1~3次餐前半小时格
列吡嗪控释片5~20mg1次早餐时格列美脲1~8mg1次早餐前或餐时服消渴丸(含格列本
脲)1.25-7.5mg1~3次餐前格列齐特80~320mg1~3次餐前格列齐特缓释片
30~120mg1次早餐时格列喹酮30~180mg1~3次餐前半小时中国2型糖尿病防治指南
(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):486药物说明书说明：剂量应当根据患者的病程、基础血糖控制、用药情况灵活
选择，在中国糖尿病患者中通常用不到说明书的最大量。格列奈类降糖效力1优点1缺点1可使HbA1C水平降低0
.5-1.5%可单独使用或与其他降糖药联合应用(磺脲类除外)；可在肾功能不全的患者中使用低血糖和体重增加的发生风险和程度较
磺脲类轻用法用量2常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间瑞格列奈1~16mg3次进餐服药，不进餐不服药，不
影响服药效果那格列奈120～360mg3次主餐前服药1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014
;6(7):456-4612.药物说明书说明：剂量应当根据患者的病程、基础血糖控制、用药情况灵活选择，在中国糖尿病患者中通常用
不到说明书的最大量。DPP-4抑制剂优点1,2缺点1,3国内注册临床试验结果：单药或在二甲双胍基础上加用
降低HbA1C0.4~0.9%单药不增加低血糖风险；耐受良好不良反应：鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染；少见超敏反应、血管神经性
水肿、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞数目减少禁忌症：肾功能不全患者中使用时需按说明书调整剂量用法用量3常用品种剂量范围/日
服用次数/日用药时间西格列汀100mg1次可与或不与食物同服沙格列汀5mg1次服药时间不受进餐影响维格列
汀50~100mg1~2次可以餐时服用，也可非餐时服用利格列汀5mg1次可与食物或无食物服用阿格列汀25m
g1次服药时间不受进餐影响1.基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识.中华糖尿病杂志.2014,(6)1:14-182
.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):4603.药物说明书降糖效力1胰岛素促泌剂的临
床使用特点小结比较项目磺脲类格列奈类DPP4抑制剂降低HbA1C(%)1~1.50.5~1.50.4~0.9临
床获益空腹血糖√√√餐后血糖√√√√√使用禁忌肾功能不全——肾功能不全不良反应(单独用药)低血糖、体重增
加低血糖、体重增加，但较磺脲类轻对体重的影响为中性或增加降糖力度大低血糖风险高尤其是肾功能不全患者继发性失效较常见降
糖力度大低血糖风险中在慢性肾脏病患者中瑞格列奈可全程安全使用降糖力度较低低血糖风险低肾功能不全者需调整剂量使用特点小
结中国2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:459-461二甲双胍优点1,2缺
点1,3可使HbA1C降低1~1.5%可与其他任何降糖药联用，胰岛素治疗时，加双胍有助于减轻体重增加，减少胰岛素用量；
单药无体重增加，无低血糖；可减少新诊断T2DM及发生心血管疾病的T2DM患者的心血管事件发生风险不良反应：腹泻、腹痛等胃肠道反
应；乳酸酸中毒(罕见)；维生素B12缺乏等禁忌症：严重感染和外伤、外科大手术、低血压、缺氧、酸中毒、酗酒等用法用量1,3常用
品种剂量范围/日服用次数/日用药时间二甲双胍及缓释片500~2550mg2~3次（缓释片1~2次）随餐服用（
缓释片每日1次时推荐随晚餐服用）1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):456-461
2.二甲双胍临床应用专家共识.中国糖尿病杂志.2014:(22)8:673-6783.药物说明书降糖效力1噻唑烷二酮类优
点1,2缺点1,3可使HbA1C降低1.0~1.5%适合于伴有明显胰岛素抵抗的患者；单用不导致低血糖不良
反应：常见体重增加和水肿，可有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻、贫血、心衰、女性四肢远端骨折禁忌症：1型糖尿病、心衰(NYHAII
级以上)、活动性肝病或转氨酶升高超正常上限2.5倍，严重骨质疏松和骨折病史患者用法用量3品种剂量范围/日服用次数/日用药
时间罗格列酮4~8mg1~2次进食对总吸收量无明显影响，但达峰时间延迟吡格列酮15~45mg1次与进食无关1
.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014;6(7):4602.王秀兰主译.临床药物治疗学-内分泌疾病(
第8版).人民卫生出版社.2007年8月第1版,第50章,50-553.药物说明书降糖效力1?-糖苷酶抑制剂优点
1,2缺点1,3可使HbA1C降低0.5%适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者；单药使用无低血糖，并
能使体重下降不良反应：常见腹胀、排气、腹泻等胃肠道反应禁忌症：消化不良、肠道感染及小肠梗阻、严重肾功能不全合用此药时出现低
血糖，需用葡萄糖或蜂蜜纠正，食用蔗糖或淀粉类食物纠正效果差用法用量2常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间阿卡波糖
100~300mg3次随第一口饭嚼服，小剂量开始，逐渐加量伏格列波糖0.2~0.9mg3次餐前口服，服药后即刻进餐
米格列醇100~300mg3次在每顿正餐开始时服用1.中国2型糖尿病防治指南(2013年版).中华糖尿病杂志.2014
;6(7):4602.药物说明书降糖效力1通过其他机制降糖的口服药临床使用特点小结比较项目双胍类噻唑烷二酮类?-糖苷
酶抑制剂降低HbA1C(%)1~1.51~1.50.5临床获益空腹血糖√
√√餐后血糖√√√√使用禁忌肝肾功能不全；感染/缺氧/大手术肝功能受损消化道功能障碍严重肾功能障碍不良反应
(单独用药)胃肠道反应体重增加，水肿；增加骨折和心衰风险胃肠道反应降糖力度较大单独使用不导致低血糖
有体重和心血管额外获益降糖力度中等单独使用不导致低血糖降糖力度低单独使用不发生低血糖老年患者可安全使用特点小结中国
2型糖尿病防治指南(2013版).中华糖尿病杂志.2014;(6)7:459-461口服降糖药联合治疗的原则和优势同一类药的
不同药物之间避免同时应用不同类型的药物两种联用，如需要也可三种联用绝大多数患者最终需要联合用药治疗基本原则：不同机制药物之间
的联合才能获得最大的受益联合治疗原则1,2早期联合口服降糖药治疗的优势3迅速控制血糖达标单药剂量低不同机制口服降糖药物
联合，机制互补1.InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364
-792.中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(基层版),243.BaileyCJetal.IntJC
linPract.2005;59(11):1309–1316瑞格列奈联合二甲双胍疗效优于二甲双胍单药治疗荟萃分析瑞格列奈联
合二甲双胍与二甲双胍单药治疗T2DM比较疗效的研究，联合治疗降低HbA1C的效果优于单药治疗YinJDiabetesRes
ClinPract2014;105(3):e10-5.联合治疗单药治疗平均差,95%CI研究分组MeanSD
TotalMeanSDTotal权重年平均差,95%CILiugh20056.42207.1120
4.5%-0.70[-1.68,0.28]2005Davies20078.11.5259.21.4265.1
%-1.10[-1.90,-0.30]2007Chenqs20076.61.1408.11.6385.8%-
1.50[-2.11,-0.89]2007Liml20086.640.72186.960.91186.1%-0
.32[-0.86,0.22]2008Clivera20087.20.7128.81125.5%-1.60[-
2.99,-0.91]2008Chenyp20106.561.57327.411.78305.0%-0.85[
-1.69,-0.01]2010Jinsl20116.321.98528.891.23525.8%-2.57[
-3.20,-1.94]2011Wels20116.51.2257.11.4255.4%-0.60[-1.32
,0.12]2011Chaby20116.42207.21204.5%-0.80[-1.78,0.18]20
11Donghp20126.71.1476.81.2476.3%-0.10[-0.57,0.37]2012B
aim20126.42307.21305.1%-0.80[-1.60,0.00]2012Jiny20127.
111.95328.821.63334.8%-1.71[-2.59,-0.83]2012Zhuaq20124.
11.37307.672.56304.3%-3.57[-4.61,-2.53]2012Zhaohy20127.
31.6458.91.5455.7%-1.60[-2.24,-0.96]2012Xuls20137.21.4
2807.71.92806.9%-0.50[-0.78,-0.22]2013Hem20137.540.837
48.361.13746.8%-0.82[-1.14,-0.50]2013Licy20136.20.7627
.71.4626.6%-1.50[-1.89,-1.11]2013Linxy20136.31.5327.31
.1325.7%-1.00[-1.64,-0.36]2013Total(95%CI)876874100.0%-1
.16[-1.50,-0.83]-10-50510Heterogeneity.Tau2=0.40;Chi2=101.
00.df=17(p<0.00001);I2=83%TestforoveralleffectZ=6.79(P<0.000
01)联合治疗获益单纯治疗获益小结口服降糖药按作用机制分为：－以促进胰岛素分泌为主：磺脲类、格列奈类和DPP-4抑制剂
－通过其他机制降糖：双胍类、噻唑烷二酮类、?-糖苷酶抑制剂在选择降糖药物时需综合考虑药物的有效性和安全性：－根据患者血糖特点
（空腹升高/餐后升高）选择合适的降糖药物－在注重有效性的同时还应关注降糖药物的安全性当单药治疗血糖不达标时，可联合使用作用机制不同的降糖药物病例讨论基本信息患者男，48岁1年前因多饮、多尿，体重下降4kg，至当地医院查空腹血糖9.8mmol/L，餐后2h血糖15.6mmol/L，诊断为2型糖尿病。予二甲双胍口服治疗，血糖控制欠佳就诊目前降糖方案：二甲双胍0.5gTid，自测血糖FPG:6.8-7.5mmol/L，PPG9.5-14.5mmol/L饮食不规律浅表性胃炎病史5年，未规律治疗；无糖尿病、高血压、冠心病家族史BP：120/80mmHg身高171cm，体重75kg，BMI25.6kg/m2体检病例讨论诊断实验室检查FPG7.1mmol/L，2h-PPG12.2mmol/L，HbA1C7.5%TG3.67mmol/L，TC5.58mmol/L，HDL-C1.1mmol/L，LDL-C2.4mmol/LALT15IU/L，AST11IU/LBUN5.6mmol/L，Cr52μmol/L，UA481.6μmol/L空腹C肽3.5ng/mL尿糖++，尿蛋白—，尿酮体—胰岛素自身免疫抗体测定：均为阴性2型糖尿病高甘油三酯血症高尿酸血症如何为该患者调整下一步的降糖方案？A.二甲双胍加量？B.联合第二种口服降糖药？二甲双胍+磺脲类?二甲双胍+格列奈类?二甲双胍+?-糖苷酶抑制剂?二甲双胍+TZDs?二甲双胍+DPP-4抑制剂?讨论精品班-糖尿病治疗的新进展 |
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